close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Новые возможности локальной терапии остеоартроза коленных и тазобедренных суставов

код для вставкиСкачать
ФИО соискателя: Широкова Лариса Юрьевна Шифр научной специальности: 14.01.22 - ревматология Шифр диссертационного совета: Д 208.066.02 Название организации: Оренбургская государственная медицинская академия Адрес организации: 460000, г.Оренбург, ул.
 На правах рукописи
ШИРОКОВА Лариса Юрьевна
НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ЛОКАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ОСТЕОАРТРОЗА КОЛЕННЫХ И ТАЗОБЕДРЕННЫХ СУСТАВОВ
14.01.22 - ревматология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Оренбург - 2012
Диссертация выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Ярославская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации
Научный консультант
доктор медицинских наук, профессор Носков Сергей Михайлович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой факультетской терапии им. академика А.И. Нестерова ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития России
Шостак Надежда Александровнадоктор медицинских наук, профессор,
профессор кафедры факультетской терапии и эндокринологии ГБОУ ВПО ОрГМА Минздравсоцразвития России доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой терапии Института последипломного образова-ния с курсом геронтологии ГБОУ ВПО ЯГМА Минздравсоцразвития России Козлова Лилия Константиновна
Коршунов Николай ИвановичВедущая организация Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт ревматологии" Российской академии медицинских наук Защита состоится "____"_____________ 2012 г. в ____ на заседании диссертационного совета Д 208.066.02 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Оренбургская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (460000, г. Оренбург, ул. Советская, д. 6).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО "Оренбургская государственная медицинская академия" Минздравсоцразвития России.
Автореферат разослан "_____" ______________ 2012 г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор Сайфутдинов Р.И.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Остеоартроз (ОА) является самым распространенным заболеванием синовиальных суставов человека с достаточно высоким процентом преждевременного ограничения трудоспособности и значимым ухудшением качества жизни из-за постоянного болевого синдрома. ОА встречается у каждого третьего пациента в возрасте от 45 до 64 лет и у 60-70% - старше 65 лет, причем чаще у женщин (В.А. Насонова, 2009; Н.А. Шостак и соавт., 2010; Л.И. Алексеева и соавт., 2011; Г.Г. Багирова, 2011).
При ОА приоритетное значение сохраняет применение симптоматического лечения посредством НПВП (Л.И. Алексеева, 2009; О.Ю. Майко и соавт., 2009; Е.Л. Насонов, 2011; W. Zhang et al., 2010; C. Argoff et al., 2012). Нацеленность на патогенетические воспалительные механизмы проявляется применением метотрексата при эрозивном остеартрозе мелких суставов кистей и глюкокортикостероидных средств при остеоартрозе крупных суставов при недостаточной эффективности НПВП (G.W. Robert et al., 2007; P. Robinson et al., 2007; A. Homma et al., 2009). Группу болезнь-модифицирующих средств при ОА представляют производные гиалуроновой кислоты с различной молекулярной массой и пероральные хондропротекторы в виде глюкозамина и хондроитинсульфата (Н.И. Коршунов, 2008; Н.В. Чичасова, 2009; Л.И. Алексеева и соавт., 2011; L.M. Wildi et al., 2011). В ряде стран зарегистрированы лекарственные средства на основе растительного сырья: экстракты авокадо и сои, препараты из корня имбиря, куркумы и алое (L.F. Heinecke et al., 2010; H. Shimoda, 2010; T. Therkleson, 2010; H. Ueda et al., 2010; R.B. van Breemen, 2011). Однако убедительных доказательств значительной эффективности этих средств с точки зрения доказательной медицины не существует (B. Brahmachari et al., 2009; E.M. Bartels et al., 2010). Нельзя не заметить, что все лекарственные средства данной группы имеют биологическое происхождение. Это ставит перед исследователями вполне закономерный вопрос о возможности использования биоло-гических препаратов непосредственно из аутологичной крови, придав им современными биотехнологическими методами направленные антика-таболические, биостимулирующие и противовоспалительные свойства. В связи с этим особый интерес представляет возможность стимулирования β клеток синовиальной оболочки сустава с целью интенсификации синтеза собственной гиалуроновой кислоты тромбоцитарными анаболическими цитокинами, такими как инсулиноподобный фактор роста - 1 (ИФР-1) и трансформирующий фактор роста бета (ТФР-β). Даже уже эта выделенная эндогенная гиалуроновая кислота может оказывать противовоспалительное действие (Н.М. Михлина и соавт., 2010; M.G. Neuman et al., 2011). Подавление деградации хряща путем ингибирования активности матричных металлопротеиназ может быть достигнуто применением ТФР-β (A. Gobbi et al., 2009; A. van Caam et al., 2012). Эти направления стратегического лечения ОА могут быть реализованы применением обогащенной тромбоцитами плазмы (ОТП), при которой в пораженных тканях создаются высокие концентрации тромбоцитарных анаболических цитокинов. Важно, что при этом вводятся плазменные факторы и адгезивные молекулы, позволяющие полностью воспроизвести "ремонтную тканевую" основную биологическую функцию тромбоцитов. Клинических исследований, посвященных применению ОТП при ОА коленных суставов (КС) и болевом синдроме большого вертела (БСБВ) у больных ОА тазобедренных суставов (ТС) до настоящего времени не проводилось. Крайне актуальным представляется применение при ОА аутологичной активированной сыворотки (ААС), обогащенной блокаторами рецепторов ИЛ-1β (ИЛ-1Ра). На сегодняшний день именно за ИЛ-1β признается роль ведущего фактора хрящевой деструкции (W.H. Lim et al., 2009; E. Landman et al., 2012; A.T. Rufino et al., 2012). В медицине и ветеринарии с определенным успехом применяется аутологичная кондиционированная (активированная) сыворотка, приготовленная по технологиями IRAP (США) и Orthokinе (Германия) (D.D. Frisbie et al., 2007; A.W. Baltzer et al., 2009). Однако в ревматологии ААС применялась только при ОА КС (A.W. Baltzer et al., 2009; C. Moser, А.W. Baltzer, 2012). При этом практически отсутствуют контролируемые исследования, сравнительные изучения по сопоставлению с эффективностью глюкокортикостероидных средств (ГКС) и производных гиалуроновой кислоты (ГК). При ОА тазобедренных суставов аутологичная активированная сыворотка не применялась. Большой научный интерес представляет исследование влияния производных аутологичной крови на физико-химические и воспалительные свойства синовиальной жидкости (СЖ). И если связь клинического улучшения с динамикой С-реактивного белка (hsCРБ) и ИЛ-1β представляется вполне ожидаемой, то изменения интенсивности перекисных процессов и показатели действия токсичного оксида азота ранее при проведении различных видов локальной терапии совершенно не определены.
В целом изучение симптом-модифицирующих эффектов и метаболических последствий применения производных аутологичной крови при ОА коленных и тазобедренных суставов может открыть новые возможности их клинического использования, раскрыть механизмы достижения позитивных результатов, а также определить дополнительные лабораторные маркеры эффективности локальной терапии.
Цель исследования
Разработать способы локальной терапии различных форм остеоартроза коленных и тазобедренных суставов производными аутологичной крови и проанализировать их клиническую эффективность и безопасность в сопоставлении с препаратами гиалуроновой кислоты и глюкокортикостероидными средствами, а также выявить дополнительные маркеры результативности проводимого лечения на основе исследования патогенетически значимых цитокинов, продуктов перекисного и оксид азота-зависимого окисления.
Задачи исследования
1. Разработать способы применения аутологичной активированной сыворотки и обогащенной тромбоцитами плазмы при остеоартрозе коленных и тазобедренных суставов. Предложить стандартизованные методы приготовления, хранения и контроля качества производных аутологичной крови для их применения в ревматологической практике.
2. Установить основные действующие компоненты аутологичной активированной сыворотки посредством исследования в ней ряда противовоспалительных и анаболических цитокинов и маркеров воспаления. 3. Провести сравнительное исследование клинической эффективности внутрисуставного введения аутологичной активированной сыворотки у больных с различными клиническими формами ОА коленных суставов в сопоставлении с контрольным методом лечения, а также с внутрисуставными инъекциями обогащенной тромбоцитами плазмы, глюкокортикостероидных средств или препаратов гиалуроновой кислоты.
4. Оценить влияние внутрисуставного введения аутологичной активированной сыворотки на интенсивность боли, качество жизни и функциональный статус у больных с ОА тазобедренных суставов в сравнении с производными гиалуроновой кислоты.
5. Исследовать клиническую значимость локальных инъекций обогащенной тромбоцитами плазмы у больных коксартрозом с болевым синдромом большого вертела при сопоставлении с периартикулярным введением глюкокортикостероидных средств.
6. Оценить влияние применения производных аутологичной крови на суставной хрящ, синовиальную оболочку и объем синовиальной жидкости по данным ультразвукового исследования коленных и тазобедренных суставов.
7. Исследовать влияние проводимой терапии на физико-химические свойства синовиальной жидкости, а также на уровень провоспалительных маркеров, продуктов свободно-радикального окисления липидов и нитрат-ионов в синовиальной среде и плазме крови. Определить возможность использования данных показателей в качестве дополнительных оценочных характеристик эффективного лечения.
8. Охарактеризовать соотношение польза/риск нежелательных реакций при проведении локальной терапии производными аутологичной крови. Разработать клинический алгоритм локальной терапии производными аутологичной крови дегенеративных суставных и мышечно-связочных поражений коленных и тазобедренных суставов. Научная новизна
Впервые предложены стандартизованные методы приготовления, хранения и контроля качества производных аутологичной крови: аутоло-гичной активированной сыворотки и обогащенной тромбоцитами плазмы.
Разработаны схемы применения производных аутологичной крови при различных клинических формах ОА коленных и тазобедренных суставов, включающие локализацию, объем и кратность введения. Впервые проведены сравнительные клинические испытания эффективности аутологичной активированной сыворотки с аналогом аутологичной активированной сыворотки, обогащенной тромбоцитами плазмой, производными гиалуроновой кислоты и глюкокортикосте-роидными средствами при ОА коленных суставов. Показано преимущество аутологичной активированной сыворотки, проявляющееся длительностью сохранения достигнутого положительного эффекта.
Впервые проведено сравнительное изучение результативности ауто-логичной активированной сыворотки при ОА тазобедренных суставов в сопоставлении с внутрисуставным введением производных гиалуроновой кислоты, а также обогащенной тромбоцитами плазмы при болевом синдроме большого вертела в сопоставлении с периартикулярным применением глюкокортикостероидных средств. Выявлено повышение качества терапии при использовании производных аутологичной крови.
Впервые установлено, что локальная терапия аутологичной активированной сывороткой вызывает благоприятные изменения синовиальной среды суставов, что наиболее значимо проявляется оптимизацией количества синовиальной жидкости, улучшением вязкостных характеристик, снижением интенсивности свободно-радикального и оксид азота - зависимого окисления на фоне уменьшения концентрации маркеров воспаления и провоспалительных цитокинов.
Предложено использовать изучение плазменных концентраций первичных продуктов перекисного окисления, нитрат - ионов, ИЛ-1β и ИЛ-1Ра в качестве дополнительных методов контроля эффективности локальной терапии остеоартроза коленных и тазобедренных суставов. Практическая значимость
Разработаны достаточно простые и малозатратные методы получения аутологичной активированной сыворотки и обогащенной тромбоцитами плазмы. Предложена единая методика стандартизации контроля качества производных аутологичной крови. Описаны способы проведения локальной терапии производными аутологичной крови, включающие дозирование, длительность и кратность введения.
Определены показания и противопоказания для применения обогащенной тромбоцитами плазмы при ОА коленных суставов и ОА тазобедренных суставов. Доказана хорошая переносимость разработанных схем локальной терапии производными аутологичной крови и практически полное отсутствие нежелательных реакций. Клиническими преимуществами применения производных аутологичной крови по сравнению с референтными методами локального лечения является большая длительность достигнутого клинического эффекта.
Показано, что обогащенную тромбоцитами плазму наиболее предпочтительно использовать для внутрисуставного введения пациентам с начальными стадиями ОА коленных суставов, для периартикулярного - при болевом синдроме большого вертела у больных с ОА тазобедренных суставов.
Установлено, что аутологичная активированная сыворотка может применяться при ОА коленных и тазобедренных суставов, при этом у пациентов с ОА коленных суставов ее назначение не требует необходимой для использования производных гиалуроновой кислоты и глюкортикостероидных средств дифференциации для выявления признаков вторичного синовита.
Доказано, что в качестве дополнительных методов оценки результативности локальной терапии ОА коленных и тазобедренных суставов может использоваться не только исследование физико-химических свойств синовиальной жидкости и определение уровня провоспалительных цитокинов, но и изучение содержания в плазме первичных продуктов перекисного окисления и нитрат - ионов.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Курсовое внутрисуставное введение аутологичной активированной сыворотки больным с ОА коленных суставов превосходит по эффективности локальную терапию как гиалуронатами натрия, так и глюкокортикостероидными средствами вне зависимости от наличия вторичного синовита; характерной особенностью применения ААС является большая длительность достигнутого клинического улучшения, достигающая шести и, в ряде случаев, двенадцати месяцев.
2. Внутрисуставное введение ОТП клинически значимо у больных с начальными стадиями ОА коленных суставов.
3. У пациентов с ОА тазобедренных суставов с болевым синдромом большого вертела курсовое периартикулярное введение ОТП оказывает выраженное лечебное действие, превосходящее по интенсивности и длительности сохранения эффекта лечение дипроспаном.
4. У больных с ОА тазобедренных суставов локальная терапии ААС оказывает выраженное клиническое воздействие, сопоставимое по величине, но превосходящее по длительности сохранения позитивного эффекта применение производных гиалуроновой кислоты.
5. Локальная терапия ААС и ОТП положительно влияет на синовиальную среду суставов, повышая вязкость синовиальной жидкости, улучшая клеточный состав, снижая уровни диеновых конъюгатов и нитрат - ионов, корректируя цитокиновый профиль в виде уменьшения содержания ИЛ-1β и возрастания его рецепторного антагониста.
Внедрение результатов в клиническую практику
Основные положения диссертации внедрены в практику работы городского ревматологического отделения и поликлиники ГКУЗ ЯО "МСЧ ЯЗДА", травматологического отделения ГУЗ ЯО Клиническая больница скорой медицинской помощи им. Н.В. Соловьева в г. Ярославль, ревматологического отделения и поликлиники НУЗ "Дорожная клиническая больница на ст. Ярославль ОАО "РЖД", областного ревматологического отделения ОГБУЗ "Городская больница г. Костромы", ревматологического отделения МБУЗ "Вологодская городская больница № 2". Материалы работы используются при обучении студентов, интернов и клинических ординаторов на кафедрах госпитальной терапии с профпатологией, факультетской терапии с военно-полевой терапией, клинической фармакологии, терапии ИПДО с курсом геронтологии ГБОУ ВПО "Ярославская государственная медицинская академия" Минздравсоцразвития России.
Вклад автора в проведенное исследование
Автoрoм непоcредственнo прoведены отбор и ведение пациентoв, принимавших учаcтие в иccледовании; выполнено приготовление аутологичной активированной сыворотки, ее аналога, обогащенной тромбоцитами плазмы; ультразвуковое исследование коленных и тазобедренных суставов совместно с врачом ультразвуковой диагностики. Разработан способ локальной терапии производными аутологичной крови пациентов ревматологического профиля, зарегистрированный Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития как новая медицинская технология (ФС № 2010/327 от 08.09.2010 г.), и реализовано его практическое использование. Автором самостоятельно выполнялись пункции коленного и тазобедренного суставов с введением синокрома, глюкокортикостероидных средств, производных аутологичной крови. Автoрoм проведена oбрабoтка пoлученнoго материала, cиcтематизация и cтатистический aнaлиз дaнных. Апробация материалов исследования
Материалы диссертационного исследования доложены и обсуждены на Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2000, 2002), IV и V съездах ревматологов России (Казань, 2005; Москва, 2009), научно-практической конференции "Новое в ревматологии" (Тюмень, 2006), II Всероссийской конференции "Социальные аспекты ревматических заболеваний" (Воронеж, 2006), III Всероссийской конференции "Социальные аспекты ревматических заболеваний" (Смоленск, 2007), I Всероссийском съезде работников муниципального здравоохранения (Иваново, 2007), IV Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009), Европейских конгрессах ревматологов EULAR (Рим, 2010; Берлин, 2012), ХIV и XV Международных научно-практических конференциях "Пожилой больной. Качество жизни" (Москва, 2009, 2010), II Всероссийском Конгрессе ревматологов (Ярославль, 2011), научно-практических конференциях "Современные подходы к диагностике и лечению остеоартроза", "На стыке трех дисциплин: ревматология, терапия, неврология" (Кострома, 2011, 2012), а также на врачебных обществах терапевтов г. Ярославля (2008), г. Череповца (2011) и г. Вологды (2010, 2011), травматологов-ортопедов Ярославской, Костромской и Вологодской областей (2011, 2012), ревматологов Ярославской (2011) и Костромской (2012) областей.
Публикации, реализация результатов работы
По теме диссертационного исследования опубликовано 57 печатных работ, в том числе 18 статей в ведущих журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации. Издана монография "Стратегические вопросы лечения остеоартроза" (Ярославль, 2012), 4 учебно-методических пособия. Авторские права защищены 2 заявками на изобретения (№ 2011128241 от 07.07.2011 и № 2011128920 от 12.07.2011). Зарегистрирована новая медицинская технология "Способ локальной терапии производными аутологичной крови пациентов ревматологического профиля" (ФС № 2010/327 от 08.09.2010).
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 296 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, шести глав собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 272 источника, из них 80 отечественных и 192 иностранных работы. Диссертация иллюстрирована 63 рисунками и 104 таблицами. Приведено 3 клинических примера.
Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии с профпатологией (зав. кафедрой - д.м.н., профессор С.М. Носков) в ГБОУ ВПО "Ярославская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ректор - д.м.н., профессор А.В. Павлов), клиническая часть - на базе ревматологического отделения ГКУЗ ЯО "Медико-санитарная часть Ярославского завода дизельной аппаратуры" (главный врач - к.м.н. Е.В. Белоруков).
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Результаты работы основаны на наблюдении за 373 пациентами с достоверным диагнозом ОА коленных и тазобедренных суставов, а также ОА ТС в сочетании с БСБВ. Диагностика ОА КС и ОА ТС осуществлялась на основе критериев Американской ревматологической ассоциации (R. Altman et al., 1986, 1991). Выделяли первичный и вторичный ОА, локализованную и генерализованную формы. При определении рентгенологической стадии заболевания использовали классификацию по J.A. Kellgren и J.S. Lawrense (1958). Диагноз синовита при ОА коленных суставов основывался на традиционно исследуемых симптомах согласно рекомендациям НИИР РАМН (1993). Для постановки диагноза болевого синдрома большого вертела при ОА тазобедренных суставов использовали критерии A. Brinks (2007). Клиническо-демографическая характеристика больных ОА, принявших участие в исследовании, отражена в таблице 1.
Таблица 1 Клиническо-демографические характеристики больных с остеоартрозом
ПоказателиОА КСОА ТСОАТС с
БСБВЧисло больных, абс.2435971Пол: женщины, абс., (%)
мужчины, абс., (%) 243 (100)
049 (83,1)
10 (16,9)68 (95,8)
3 (4,2)Средний возраст, лет58,1±10,455,4±8,857,9±8,5Индекс массы тела, кг\м232,0±5,129,3±5,931,9±3,8Профессиональная деятельность:
малоактивная или сидячая работа активный труд, абс., (%)
138 (56,8)
105 (43,2)
44 (74,6)
15 (25,4)
42 (59,2)
29 (40,8)Длительность заболевания, лет8,7±4,16,3±4,77,6±4,6Остеоартроз: первичный, абс., (%) вторичный, абс., (%) 243 (100)
047 (79,7)
12 (20,3)67 (94,4)
4 (5,6)Локализованный остеоартроз, абс., (%) 96 (39,5)43 (72,9)22 (31,0)Генерализованный ОА: всего, абс., (%) в том числе узелковый, абс., (%)
в том числе безузелковый, абс., (%)147 (60,5)
37 (25,2)
110 (74,8)16 (27,1)
2 (12,5)
14 (87,5)49 (69,0)
5 (10,2)
44 (89,8)Рентгенологическая стадия: 0, абс.,(%)
1, абс.,(%)
2, абс.,(%)
3, абс.,(%)3 (1,2)
22 (9,1)
134 (55,1)
84 (34,6)0
2 (3,4)
29 (49,2)
28 (47,4)0
2 (2,9)
52 (73,2)
17 (23,9)Коморбидность: абс., (%)
ГБ
ИБС
Ожирение
Синдром хронической БНЧС
Крестцово-подвздошная артропатия
Патология ЖКТ
82 (33,7)
40 (16,5)
170 (69,9)
45 (18,5)
0
39 (16,0)
9 (15,2)
2 (3,4)
24 (40,7)
5 (8,5)
0
2 (3,4)
30 (42,3)
4 (5,6)
47 (66,2)
18 (25,4)
14 (19,7)
6 (8,5) Информированное согласие, которое в письменном виде давали все пациенты, включенные в исследование, прошло экспертную оценку и одобрено Этическим комитетом ГБОУ ВПО ЯГМА Минздравсоцразвития России. В зависимости от использованного метода локальной терапии больные с ОА коленных и тазобедренных суставов были подразделены на пять групп. В таблице 2 отражена структура клинического испытания. Контрольную группу при проведении лабораторных исследований составили 43 человека без жалоб на боли в суставах. Таблица 2
Структура клинического испытания
Вид
локальной терапииОА, n=373 ОА КС, n=243 ОА ТС,
n=59 ОА ТС с БСБВ,
n=71 0-I стадияII-III стадия субклиничес- кий синовитумеренно выра- женный синовитААС26 39 32 Аналог ААС 8 ОТП2530 28 42 ГКС47 29 ГК40 27 Критериями включения для проведения локальной терапии больных ОА КС и ТС были: возраст пациентов 32-70 лет; достоверный диагноз ОА коленных и тазобедренных суставов с тяжестью не менее 6 баллов по индексу Лекена; болевой синдром на протяжении не менее 4-х предыдущих месяцев с выраженностью боли по ВАШ не менее 40 мм; неэффективность предшествующего лечения, включая прием НПВС.
Критерии исключения: другие ревматические заболевания суставов и мягких тканей; IV рентгенологическая стадия ОА коленных или тазобедренных суставов по Kellgren - Lawrense; внутрисуставные инъекции лекарственных препаратов в предыдущие 4 месяца; тяжелые формы заболеваний внутренних органов (ИБС, ГБ, сахарный диабет), сосудов нижних конечностей, онкологическая патология; повышенная кровоточивость; прием антикоагулянтов; тромбоцитопения менее 150000 в мл; анемия; психиатрические заболевания или неспособность пациента понять процедуру исследования и дать письменное согласие на участие.
Получение производных аутологичной крови, в том числе и ААС, проводилось в соответствии со "Способом локальной терапии производными аутологичной крови пациентов ревматологического профиля" (Разрешение Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития на применение новой медицинской технологии ФС № 2010/327 от 08.09. 2010 г.). ААС характеризуется повышением концентрации ИЛ-1Ра в 26,3 раза (p<0,0001), ИЛ-1β в 10,3 раза (p<0,0001), ИЛ-6 в 9,6 раза (p<0,0001), ИФР-1 в 1,3 раза (р<0,0001), ТФР - β в 77,7 раза (p<0,0001). В ААС отношение ИЛ-1Ра к ИЛ-1β составляет 72,1, тогда как в обычной аутологичной сыворотке до кондиционирования - 28,3. Аналог ААС содержит в 11,8 раза меньшую концентрацию антагонистов рецепторов IL-1β (р<0,001) и отличается от ААС исключением этапа 24-часового термостатирования.
ААС и аналог ААС при ОА КС применялись по схеме, включающей внутрисуставное шестикратное введение 2,0 мл (2 раза в неделю с интервалом 3 - 4 дня в течение 3 недель). В группах сравнения пациенты получали гиалуроновую кислоту (20 мг еженедельно три недели - курсовая доза 60 мг), триамцинолон (40 мг однократно с двумя последующими инъекциями 2 мл 2% лидокаина - курсовая доза триамцинолона 40 мг). ОТП при ОА КС вводилась дважды в неделю по 5,0 мл в течение 3 недель (курсовая доза 30 мл). Схемы применения ААС и ГК при ОА КС были идентичными при ОА ТС за исключением сопровождения процедуры ультразвуковой визуализацией и применением больших доз ААС (курсовая доза 15 мл) и ГК (курсовая доза 120 мг). ОТП при ОА ТС с БСБВ вводилась периартикулярно по 5 мл в задне-боковую и нижнюю область большого вертела один раз в неделю на протяжении трех недель. В группе сравнения пациенты получали однократно бетаметазон (7 мг) в сочетании с 4 мл 2% лидокаина и далее с интервалом в неделю две инъекции 4 мл 2% лидокаина. Применялись стандартные клинические методы оценки состояния коленных и тазобедренных суставов при ОА, такие как выраженность боли по ВАШ (мм), болезненность при пальпации в баллах (от 0 до 3), окруж-ность коленных суставов (см), определение амплитуды пассивных безбо-лезненных движений в коленных суставах (в градусах), определение рабо-тоспособности мышц разгибателей бедра в динамической грави-метрической пробе (И.Г. Красивина и соавт., 2001), тест Фабера (Патрика), переносимость боли по модифицированной шкале Харриса при ОА ТС (W. Harris, 1969), тяжесть ОА КС и ТС по индексам Лекена (M. Lequesne, 1987) и WOMAC (N. Bellamy, 1988), опроснику KOOS (E.M. Roos et al., 1998), качество жизни по опросникам SF-36 (J. E. Jr. Ware, 1992) и EQ - VAS (N.P. Hurst, 1994), шкале депрессий CES-D (L.S. Radloff, 1977).
Ультразвуковое исследование (УЗИ) коленных и тазобедренных суставов осуществлялось по стандартным методикам на ультрасонографе "Vivid-3" (Япония) с использованием линейных датчиков (С.П. Миронов, 2006; W.A. Schmidt, 2002) с частотой и 7,5-10 МГц и 3,5-5,0 МГц. Измеряли количество синовиальной жидкости в супрапателлярном завороте в мм; толщину синовиальной оболочки при поперечном супрапателлярном сканировании в мм; высоту суставного хряща в поперечном сечении по задней поверхности в мм. В тазобедренных суставах оценивали толщину синовиальной оболочки и высоту суставного хряща из переднего доступа. Всем пациентам выполнялась рентгенография, а части пациентов производилась магнитно-резонансная томография и артроскопия суставов.
Исследования лабораторных показателей СЖ и крови проводились в лицензированных учреждениях: диагностический центр "Медицинский инновационный комплекс" (директор - д.м.н., профессор А.А. Баранов), клинические лаборатории ГКУЗ ЯО "МСЧ ЯЗДА" (главный врач - к.м.н. Е.В. Белоруков) и ГКУЗ МСЧ "Автодизель" (главный врач - к.м.н. С.Ю. Белокуров), ООО "Независимая лаборатория "ИНВИТРО" (генеральный директор - С.В. Амбросов) и на кафедре биоорганической с курсом общей химии ЯГМА (заведующий кафедрой - д.м.н., профессор П.П. Потапов). Всем пациентам проводилось стандартное лабораторное исследование (клинический анализ крови; общий анализ мочи; биохимический анализ крови на глюкозу, билирубин, трансаминазы, общий холестерин, креатинин, мочевую кислоту, МНО; время свертывания крови). Исследование синовиальной жидкости в динамике лечения включало определение количества, вязкости, плотности муцинового сгустка, синовиоцитоза, содержания глюкозы. Проводилась фазовоконтрастная микроскопия СЖ (Olimpus СХ-WVCP 240, Япония). Титры hsСРБ исследовали высокочувствительным методом лазерной нефелометрии, уровни ИЛ-1β, ИЛ-1Ра - методами иммуноферментного анализа. В сыворотке крови определяли цитокины и факторы роста (ИЛ-1β, ИЛ-1Ра, ИЛ-6, ИФР-1, ТФР-β) методами иммуноферментного анализа. Содержание диеновых конъюгатов (ДК) в плазме крови и СЖ проводили согласно модифицированной в ЯГМА методике (И.Д. Стальная, 1977), уровень стабильных метаболитов оксида азота по титру нитрат-ионов (NO3-) исследовали с помощью потенциометра ЭВ-74 (В.И. Слесарев, 2005). Статистическая обработка результатов исследования проводилась на PC Intel CORE i3 при помощи программного обеспечения, включающего электронные таблицы Excel 10.00, пакеты статистических программ Primer of Biostatistics (Version 4.03, Copyright 1998, McGraw Hill) и STATISTICA(r) (Data analysis software system, StatSoft, Inc.) релиз 7.0. Вычислялись средние, стандартные отклонения (М±δ), медианы с 25 и 75 процентилями Ме (Q25-Q75). Достоверность показателей определялась с помощью t-критерия Стьюдента, основанного на предположении, что сравниваемые выборки принадлежат к нормальным распределениям. При непараметрическом распределении показателей использовались тесты Уилкоксона, Манна-Уитни, χ2. Для оценки достоверности повторных событий проводили дисперсионный анализ (F). Корреляционный анализ осуществлялся с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена (r). Для оценки сохранения клинического эффекта применяли фармакокинетический показатель "площадь под кривой" AUC с оценкой пролонгации эффективности лечения во времени. Для расчета AUC6 (% х 6 мес.) в работе использовали вычисление площади под частью кривой, начиная с исходных значений до 6 месяцев наблюдения (T. Blyth et al., 1998). За уровень достоверности принимали p<0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Эффективность применения ААС при остеоартрозе коленных суставов
У больных ОА КС без клинических проявлений вторичного синовита через месяц после начала локальной терапии ААС снижение интенсивности боли по ВАШ составляет 32,3% (р<0,0001), через 3 месяца - 46,3% (р<0,0001), через 6 месяцев после начала терапии - 50,4% (р<0,0001). При локальной терапии ГК динамика соответствует -30,0% (р<0,0001), -40,8% (р<0,0001) и - 37,3% (р<0,0001). Достоверные различия между группами наблюдаются только в срок 6 месяцев (-13,1%, t=-2,29; р=0,025). Суммарная клиническая эффективность по ВАШ (рис.1) за шесть месяцев мониторинга (AUC6) в группе ААС соответствует 239,8±90,7% х 6 мес., в группе ГК - 202,9±145,5% х 6 мес. (р=0,253).
Динамика выраженности боли по WOMAC через один, три и шесть месяцев при локальной терапии ААС составляет -34,7% (t=5,40; р<0,0001), -37,9% (t=6,52; р<0,0001) и -29,8% (t=4,04; р<0,0001), при применении ГК- -19,1% (t=4,56, р<0,0001), -10,7% (t=2,17, р=0,033) и -11,4% (t=2,49, р=0,015). Во все сроки выявляются достоверные преимущества терапии ААС. Площадь под кривой суммарной эффективности (AUC6) при лечении ААС равняется 191,5±115,3% х 6 мес., при применении синокрома - 72,5±52,4% х 6 мес. (рис. 3). Различия являются достоверными (р<0,0001).
Идентичные результаты получены при анализе пальпаторной болезненности коленных суставов у больных ОА КС. Интенсивность утренней скованности по WOMAC при терапии ААС снижается в контрольные сроки на 37,2% (p<0,0001), 44,2% (p<0,0001) и 37,2% (р<0,0001), при лечении ГК - на 22,9% (р<0,0001), 37,5% (р<0,0001) и 25,0% (р=0,001). Различия в пользу группы ААС соответствуют 27,1% (t=-3,73, p<0,0001), 20,0% (t=-2,66, p=0,01) и 25,0% (t=-2,66, p=0,01), соответственно. Сохранение положительного клинического эффекта по кривой AUC6 при оценке тяжести утренней скованности у пациентов с субклиническим синовитом составляет 222,1±131,6% х 6 мес. при терапии ААС и 165,6±89,2% х 6 мес. при лечении ГК. Различия являются достоверными (p=0,041).
У пациентов с ОА КС при лечении ААС количество безболезненных движений в функциональной гравиметрической пробе возрастает в сроки один, три и шесть месяцев на 94,6%, 139,3% и 108,9% (p<0,0001). При лечении синокромом число активных безболезненных сгибаний-разгибаний в коленном суставе увеличивается в эти сроки на 180,8% (p<0,0001), 121,2% (p<0,0001) и 46,2% (p=0,006). Только в шестимесячный период наблюдения значения пробы на 35,1% (t=3,19, p=0,002) больше в группе ААС, чем в группе ГК. Повышение работоспособности мышц разгибателей колена по площади под кривой AUC6 сопоставимо при терапии ААС и ГК (653,5±373,4% х 6 мес. и 643,5±369,1% х 6 мес., p=0,91). Суммарная клиническая эффективность за шесть месяцев, рассчитанная по AUC6, у пациентов с субклиническим синовитом по оценке функционального компонента индекса WOMAC при лечении ААС (143,8±85,5% х 6 мес.) является большей, чем при лечении производными ГК (82,7±50,1% х 6 мес.) (р<0,0001), что отражено на рисунке 5.
Рис. 1. Эффективность примене-ния ААС и ГК при ОА КС без вторичного синовита по ВАШ (AUC6 - % х 6 мес.), p>0,05Рис. 2. Эффективность применения ААС и ГКС при ОА КС с вторичным синовитом по ВАШ (AUC6 - % х 6 мес.), p<0,05Рис. 3. Эффективность примене-ния ААС и ГК при ОА КС без вторичного синовита по WOMAC - боль (AUC6 - % х 6 мес.), p<0,05Рис. 4. Эффективность применения ААС и ГКС при ОА КС с вторичным синовитом по модулю WOMAC-боль (AUC6 - % х 6 мес.), p<0,05Рис. 5. AUC6 по модулю WOMAC-функция при терапии ОА КС без вторичного синовита AAC и ГК (% х 6 мес.), p<0,05Рис. 6. AUC6 по модулю WOMAC-функция при терапии ОА КС с вторичным синовитом AAC и ГКС (% х 6 мес.), p<0,05 Суммарная клиническая эффективности по индексу Лекена, зафиксированная по кривой AUC6, при лечении ААС (233,8±101,2% х 6 мес.) достоверно выше, чем при ГК - терапии (134,7±59,7% х 6 мес.) (р<0,0001). Площадь под кривой шестимесячной динамики индекса WOMAC при лечении ААС (148,2±71,8% х 6 мес.) также превышает таковую при ГК - терапии (87,1±43,9% х 6 мес.) (р<0,0001). У больных ОА КС с умеренно выраженным синовитом снижение интенсивности боли по ВАШ через месяц после начала лечения ААС и ГКС было сравнимо: -31,3% (t=-5,74; р<0,0001) и -29,4% (t=-6,18; р<0,0001). Через три месяца в группе ГКС величина боли возвращается к исходному уровню (-3,0%, t=0,54; р=0,592), тогда как при терапии ААС происходит дальнейшая позитивная динамика (-22,7%, t=-2,52; р=0,014). К шестому месяцу снижение интенсивности боли при локальной терапии ААС достигает 34,9% (t=6,87; р<0,0001) по сравнению с начальными значениями. Клиническая эффективность по площади под кривой AUC6, отраженная на рисунке 2, составляет 216,5±82,8% х 6 мес. при терапии ААС и 53,1± 22,4% х 6 мес. при лечении ГКС (p<0,0001). Динамика боли по индексу WOMAC через один, три и шесть месяцев соответствует -34,9% (t=7,75, р<0,0001), - 35,7% (t=7,15, р<0,0001) и - 21,7% (t=3,83, р<0,0001), при введении ГКС - -30,6% (t=7,44, р<0,0001), -12,4% (t=2,43, р=0,017) и -1,7% (t=0,33, р=0,741), соответственно. При сравнимых цифрах в одномесячный срок ААС более выгодна через три (-21,7%, р=0,001) и шесть месяцев (-15,9%, р=0,021). На рисунке 4 отражен объем положительного клинического эффекта по кривой AUC6, который составляет 174,2±104,6% х 6 мес. при терапии ААС и 79,4±57,5% х 6 мес. при лечении ГКС (p<0,0001). У больных ОА КС с умеренно выраженным синовитом применение ААС приводит к нарастающему уменьшению выраженности утренней скованности через один месяц от начала лечения на 25,5% (p<0,0001), через три - на 41,2% (p<0,0001), через шесть - на 52,9% (p<0,0001). При внутрисуcтавном введении ГКС выраженность утренней скованности достоверно снижается только через одни месяц после начала терапии (-16,9%, p<0,0001). Суммарная клиническая эффективность по тяжести утренней скованности за шесть месяцев мониторинга согласно кривой AUC6 соответствует 220,6±117,4% х 6 мес. в группе ААС и 32,0±17,3% х 6 мес. в группе ГКС (p<0,0001).
В группе ААС итоги ДГП возрастают через один месяц на 173,1%, через три - на 236,5%, через шесть - на 119,2% (p<0,0001). При внутрисуставном введении ГКС фиксируется увеличение функциональных возможностей коленных суставов в эти сроки на 260,5% (p<0,0001), 65,1% (p=0,004) и 32,5% (p=0,054). Изменение мощности мышц бедра по площади под кривой AUC6 составляет 1029,7±575,2% х 6 мес. при применении ААС и 602,2±342,1% х 6 мес. при лечении ГКС при достоверном уровне различий (p<0,0001).
Для функциональной шкалы индекса WOMAC в условиях умеренно выраженного синовита при ОА КС сохранение положительного клинического эффекта по AUC6 (рис. 6) составляет 120,3+68,9% х 6 мес. при терапии ААС и значительно меньше - 44,0+25,7% х 6 мес. при лечении ГКС (p<0,0001).
Выраженность положительного клинического эффекта по кривой AUC6 при терапии ААС относительно индекса Лекена соответствует 212,8+94,6% х 6 мес., относительно суммарного индекса WOMAC - 138,4+70,8 % х 6 мес. В группе ГКС-терапии величина этих показателей составляет 83,3+36,4% х 6 мес. и 48,6+23,5% х 6 мес. Различия между группами ААС и ГКС достоверны (p<0,0001). В целом ААС при ОА КС по величине анальгезирующего, противовоспалительного (динамика утренней скованности) и повышающего функциональность действия не уступает ГК и ГКС у больных с различной выраженностью вторичного синовита в ранние сроки наблюдения и превосходит данные методы лечения в конце шестимесячного периода после начала лечения. Через год после начала лечения при терапии ААC положительные результаты сохраняются у 52,3% пациентов, при введении ГК и ГКС - у 40,0% и 6,4%. Остальным больным в связи с ухудшением состояния требуется применение повторного локального лечения.
У 34 пациентов с ОА КС проведено трехмесячное слепое контролируемое клиническое испытание эффективности ААС в сравнении с аналогом ААС. При ОА КС применение аналога ААС, отличающегося от ААС сниженным содержанием блокаторов рецепторов IL-1β, приводит к похожему клиническому эффекту в ранние сроки наблюдения, но заметно уступает собственно ААС по длительности сохранения достигнутого позитивного воздействия. В таблице 3 представлены параметры УЗ визуализации коленных суставов при различных методах локальной терапии. При ОА КС с субклиническим синовитом уменьшение толщины синовиальной оболочки при УЗ-исследовании через один месяц терапии ААС составляет -12,7% (р=0,107), через три - - 27,5%, (р<0,0001), через шесть - -18,9% (р=0,006). При лечении ГК динамика показателя соответствует - 21,5% (р=0,012), -14,9% (р=0,083) и -2,9% (р=0,749). Налицо более благоприятные артросонографические изменения при лечении ААС в сроки три и шесть месяцев. При умеренно выраженном синовите достоверные изменения толщины синовиальной оболочки зарегистрированы только при терапии ААС в отличие от ГКС через один месяц после лечения (-32,5%, р<0,0001).
Оценка высоты суставного хряща не выявила достоверных изменений его величины на протяжении шести месяцев наблюдения ни при минимальной, ни при умеренно выраженной степени выраженности синовита ни в одной из групп пациентов (p>0,1).
Таблица 3
Динамика ультразвуковых параметров ОА коленных суставов при лечении аутологичной активированной сывороткой в сравнении с гиалуроновой кислотой и глюкокортикостероидной терапией
ОА коленных
суставовВид
леченияТолщина синовиальной оболочки (мм), М±δ Высота суставного хряща (мм), М±δИсходно 1 месяц3 месяца6 месяцевИсходно1 месяц3 месяца6 месяцевСубклини-ческий синовитААС
n=182,91±0,682,54±0,66
-12,7%2,11±0,39**
-27,5%2,36±0,43*
-18,9%1,37±0,431,37±0,36
0%1,40±0,27
+2,2%1,45±0,42
+5,8%ГК
n=173,07±0,662,41±0,78*
-21,5%2,61±0,83#
-14,9%2,98±0,94#
-2,9%1,31±0,371,31±0,38
0%1,39±0,29
+6,1%1,42±0,77
+8,3%Умеренно выраженный
синовитААС
n=393,35±0,942,26±0,72**
-32,5%2,94±1,55
-12,2%3,16±0,80
-5,7%1,40±0,431,40±0,45
0%1,46±0,38
+4,2%1,49±0,33
+6,4%ГКС
n=473,40±1,123,17±0,91#
-6,8%3,25±1,09
-4,5%3,43±1,44
+0,9%1,62±0,801,62±0,72
0%1,59±0,71
-1,8%1,51±0,63
-6,8%Примечание - знаком * (p<0,05), ** (p<0,001) обозначены статистически значимые различия внутри группы и # (p<0,05) - между группами Эффективность применения ОТП при ОА коленных суставов
Исследование эффективности ОТП проводилось на группах с начальными проявлениями (0-I ст.), типичного (II-III ст. без клинически очевидного синовита) и осложненного вторичным синовитом ОА коленных суставов (II-III ст.). Проведение однофакторного дисперсионного анализа позволило установить, что наиболее высокая положительная динамика при проведении ОТП - терапии в сроки один и три месяца отмечена у больных с начальными проявлениями ОА КС, особенно по показателю боль опросника WOMAC (F=68,1 и F=92,2, р<0,0001). При типичном ОА КС отмечается менее интенсивное, но достоверное уменьшение боли в сроки как один, так и три месяца (от F=39,8, р<0,0001 до F=8,8, р=0,004). У больных ОА КС с умеренно выраженным синовитом при проведении ОТП - терапии отмечена лишь кратковременная небольшая положительная динамика в оценке боли как по ВАШ, так и по WOMAC (F=6,2, р=0,015 и F=5,7, р=0,020 соответственно). В таблице 4 представлены данные динамики суставной боли по ВАШ и WOMAC при лечении ОТП больных ОА КС.
Таблица 4
Динамика суставной боли по ВАШ и WOMAC при лечении ОТП
Группы
ОА КСВАШ (мм), М±δWOMAC (баллы), М±δИсходно 1 мес.3 мес. Исходно 1 мес.3 мес. Начальный n=2547,2±15,6 24,3±12,5*
-48,5%27,8±14,7*
-41,1%9,2±2,64,4±1,3*
-52,2%3,7±1,2*
-59,8%Типичный
n=3056,1±15,8 35,4±13,1*
-36,8%39,6±13,3*
-29,4%11,6±2,87,7±1,9*
-33,6%9,6±2,4*
-17,2%Осложнен-ный n=2859,4±17,4 48,3±15,7*
-18,6%54,7±16,4
-7,9%12,2±2,7 10,5±2,6*
-13,9%12,5±2,8
+2,4% Примечание - знак * (p<0,05) по сравнению с исходом
Таблица 5 отражает показатели функциональности коленных суставов при применении ОТП. Максимальная выраженность влияния лечения ОТП на выполняемость ДГП отмечена в группе больных с начальными признаками ОА КС. У лиц с типичным и осложненным ОА КС какое-либо влияние применения ОТП на исследуемые функциональные показатели отсутствовало (Fmax = 3,14, p>0,05). По влиянию на суммарный индекс WOMAC лучшие результаты при применении ОТП отмечены у больных с начальными проявлениями ОА КС. У пациентов с типичным ОА они были незначительными, но статистически значимыми, тогда как при осложненном ОА полностью отсутствовали. В течение 12 месяцев наблюдения не потребовалось применения локальных методов терапии 96% больных с начальным и 43% с типичным ОА КС. Все 100% больных с осложненным ОА КС прибегли к другим методам локального воздействия. Таблица 5
Изменения функциональности коленных суставов при применении обогащенной тромбоцитами плазмы
Группы
ОА КСДГП (число повторов), М±δСуммарный индекс WOMAC (баллы), М±δИсходно1 мес.3 мес.Исходно1 мес.3 мес.Начальный n=257,8±2,716,1±5,2*
106,4%22,3±8,4*
185,8%58,6±12,947,1±11,2*
-19,6%38,8±9,7*
-33,8%Типичный
n=306,2±2,813,4±4,5*
116,1%11,6±3,9*
87,1%63,4±16,247,9±13,8*
-24,4%48,5±14,9*
-23,5%Осложнен-ный n=284,7±3,15,3±3,2
12,7%6,1±2,8
29,7%65,1±15,761,3±14,2
-5,8%62,9±15,1
-3,4% Примечание - знак * (p<0,01) по сравнению с исходом
Сопоставление ОТП и ААС показало, что оба метода биологической терапии у больных ОА КС с минимальной выраженностью синовита одинаково снижают интенсивность суставной боли в первые три месяца наблюдения, однако в срок три месяца терапия ААС является предпочтительней. У больных с умеренно выраженным синовитом внутрисуставное введение ОТП оказывает кратковременный обезболивающий эффект, полностью исчезающий к третьему месяцу наблюдения. В отличие от этого, при применении ААС анальгетический эффект нарастает к третьему месяцу после начала терапии. Похожие данные получены и при оценке динамики суммарного индекса WOMAC. Изменения функциональности, оцениваемые по ДГП, не выявляют различий между группами, что, однако, может быть связано с относительно небольшим объемом данного фрагмента исследования. В целом ОТП уступает применению ААС при ОА КС без клинических проявлений синовита по длительности достигаемого положительного эффекта, а при вторичном синовите и по величине позитивного влияния на артрологический статус.
Эффективность применения ААС при ОА тазобедренных суставов
У больных ОА ТС при локальной терапии ААС снижение интенсивности боли по ВАШ через месяц составляет 43,8% (р<0,0001), через три месяца - 57,9% (р<0,0001), через шесть месяцев после начала терапии - 48,6% (р<0,0001). При внутрисуставном введении ГК уменьшение выраженности боли соответствует -33,0% (р<0,0001), - 29,8% (р=0,005) и - 25,3% (р=0,008). Суммарная клиническая эффективность по изменению выраженности боли по ВАШ (рисунок 7) за шесть месяцев наблюдения (AUC6) в группе ААС составляет 309,2±80,8% х 6 мес. В группе ГК AUC6 достоверно ниже (199,1±219,8% х 6 мес., р=0,011).
Выраженность боли по опроснику WOMAC при терапии ААС уменьшается в контрольные сроки на 29,9% (t=-5,75; р<0,0001), 36,0% (t=-6,93; р<0,0001) и -38,1% (t=-6,29; р<0,0001). При внутрисуставном введении ГК динамика показателя составляет -37,4% через один (t=-6,93, р<0,0001), -30,2% через три (t=-4,09, р<0,0001) и -23,7% через шесть (t=-3,04, р=0,004) месяцев. У этих больных интенсивность боли через один месяц лечения на 15,5% (t=-2,51, р=0,015) ниже, чем у пациентов, получавших инъекции ААС. Через три месяца выраженность боли по WOMAC в группе ГК возрастает по сравнению с лечением ААС на 3,1% (t=0,33, р=0,74), через шесть месяцев - на 14,2% (t=1,39, р=0,17). В целом, динамика различных показателей, отражающих тяжесть болевого синдрома у больных ОА ТС, при проведении локальной терапии ААС имеет лучший профиль снижения интенсивности и увеличения продолжительности по сравнению с лечением препаратами ГК. При лечении ААС интенсивность утренней скованности по опроснику WOMAC снижается на 32,7% (p<0,0001) через один месяц, на 46,1% (р<0,0001) через три месяца и на 48,1% (р<0,0001) через шесть месяцев после начала терапии. В группе ГК через один месяц выраженность утренней скованности уменьшается на 33,3% (р<0,0001), через три - на 17,8% (р=0,064), через шесть - на 13,3% (р=0,122). Через один месяц лечения разница между группами, пролеченными ААС и препаратом ГК, составляет 14,3% (p=0,10), через три - 24,3 (p=0,009), через шесть - 30,8 (p=0,001). Сохранение положительного клинического эффекта по кривой AUC6 (рисунок 8) при оценке утренней скованности по WOMAC у пациентов с ОА ТС соответствует 201,4±106,6% х 6 мес. при терапии ААС и 88,7±168,1% х 6 мес. при лечении ГК (p=0,003).
Применение ААС приводит к улучшению функциональных возможностей тазобедренных суставов по тесту Фабера и шкале "функция" индекса WOMAC, сохраняющемуся в течение шести месяцев наблюдения. При лечении производными ГК максимум клинической эффективности приходится на первые три месяца после начала лечения.
Точно также тяжесть клинических проявлений ОА тазобедренных суставов, регистрируемая по индексам Лекена (рисунок 9) и суммарному индексу WOMAC, существенно и стабильно снижается при терапии ААС на протяжении всего периода наблюдения. Локальная терапия ГК уступает применению ААС по продолжительности сохранения эффекта в контрольной точке 6 месяцев.
Потребность в применении повторного локального лечения на протяжении последующих 12 месяцев составляет 37,5% в группе ААС и 44,4% в группе ГК, то есть стабилизация артрологического статуса достигнута в сравнимых цифрах - 62,5% и 55,6% (p>0,05). Толщина синовиальной оболочки, отраженная на рисунке 10, у больных ОА ТС при терапии ААС через шесть месяцев мониторинга не отличается от исходных значений (1,0%, р=0,84), но достоверно уменьшается только через двенадцать месяцев (-12,8%, р=0,042). При применении ГК статистически достоверных изменений данного показателя не наблюдается. Высота суставного хряща как при применении ААС, так и производных ГК не претерпевает достоверных изменений.
Примечание: p<0,05 между группами ААС и ГК Примечание: p<0,05 между группами ААС и ГКРис. 7. Эффективность примене-ния ААС и ГК при ОА тазобедрен-ных суставов по интенсивности боли по ВАШ (AUC6 - % х 6 мес.)Рис. 8. Эффективность примене-ния ААС и ГК при ОА тазобедрен-ных суставов по WOMAC - утрен-няя скованность (AUC6 - % х 6 мес.)
Примечание: p>0,05 между группами ААС и ГК
Примечание: * - р<0,05 к исходноРис. 9. AUC6 по индексу Лекена
при терапии ОА тазобедренных
суставов AAC и ГК (% х 6 мес.)
Рис. 10. Толщина синовиальной оболочки при терапии ОА тазобедренных суставов ААС и ГК Таким образом, практически все изучаемые основные клинические характеристики ОА ТС, отражающие болевой синдром, функциональную недостаточность и тяжесть коксартроза, а также сонографический показатель толщины синовиальной оболочки являются значимо лучше исходных значений на протяжении двенадцати месяцев наблюдения после одного курса лечения аутологичной активированной сывороткой. В отдаленные до двенадцати месяцев сроки наблюдения сохраняется преимущество по уменьшению выраженности боли за пациентами, прошедшими курсовое лечение ААС в отличие от ГК. Клиническая эффективность ОТП при БСБВ у больных ОА тазобедренных суставов
У больных остеоартрозом тазобедренных суставов с БСБВ при локальной терапии ОТП через месяц наблюдения снижение интенсивности боли по ВАШ составляет 37,1% (р<0,0001), через три месяца - 53,1% (р<0,0001), через шесть месяцев после начала терапии - 39,7% (р<0,0001). В группе ГКС динамика болевого синдрома следующая: -26,9% (р<0,0001), -14,4% (р<0,0001) и -3,5% (р=0,326). В срок один месяц выраженность боли по ВАШ при лечении ОТП на 17,7% (р=0,003) ниже, чем при терапии ГКС. Через три месяца наблюдения различия между сравниваемыми группами составляют 47,5% (р<0,0001), через шесть - 40,2% (р<0,0001) в пользу лечения ОТП. Суммарная клиническая эффективность по изменению выраженности боли по ВАШ за шесть месяцев наблюдения (AUC6) в группе ОТП соответствует 252,0±80,2% х 6 мес., в группе ГКС - 80,7±49,1% х 6 мес. (р<0,0001), что представлено на рисунке 11.
При применении ОТП у пациентов с ОА ТС в сочетании с БСБВ функциональная недостаточность тазобедренного сустава, определяемая по углу наружной ротации в тесте Фабера, через один месяц терапии уменьшается на 20,3% (р=0,024), через три - на 25,5% (р=0,004), через шесть - на 20,8% (р=0,012). В группе больных, получавших локальную терапию ГКС, подвижность в ТС улучшается на 21,9% (р=0,045) через один месяц и возвращается к исходным значениям через три месяца наблюдения (+17,8%, р=0,117). К шестому месяцу мониторинга различий с исходными значениями в группе ГКС не зафиксировано (-3,5%, р=0,735).
Таким образом, при применении ОТП увеличение объема наружной ротации в тазобедренных суставах сохраняется на протяжении шести месяцев наблюдения, в то время как при терапии ГКС максимальный прирост объема движений в ТС в пробе Фабера зарегистрирован только через один месяц после лечения с возвращением к исходному уровню в отсроченный трех- и шестимесячный интервал мониторинга. Клиническая эффективность по функциональной составляющей индекса WOMAC за шесть месяцев наблюдения (AUC6) отражена на рисунке 12. В группе ОТП она составляет 148,2±71,9% х 6 мес., в группе ГКС - 33,5±37,2% х 6 мес. (р<0,001).
Рис. 11. Эффективность примене- ния ОТП и ГКС при ОА ТС с БСБВ по интенсивности боли по ВАШ (AUC6 - % х 6 мес.), p<0,05 Рис. 12. Эффективность примене-ния ОТП и ГКС при ОА ТС с БСБВ по модулю "функция" индекса WOMAC (AUC6 -% х 6 мес.), p<0,05 В целом, по оценке функциональных возможностей ТС применение ОТП приводит к позитивному клиническому эффекту, сохраняющемуся в течение шести месяцев наблюдения. При ГКC-терапии максимум клини-ческой эффективности приходится на первый месяц после начала лечения.
Исследование качества жизни по опроснику SF-36 выявило, что достижение психологического комфорта при локальной терапии ОТП заключается в улучшении показателей жизнедеятельности, роли эмоциональных проблем и психического здоровья. Максимальная выраженность прогресса позитивного психологического состояния приходится на третий месяц после лечения с пролонгацией эффекта до шести месяцев по уровню психического здоровья.
При применении ОТП счет шкалы депрессии CES-D снижается через один месяц на 18,3% (р=0,005), через три - на 21,3% (р=0,001), через шесть - на 17,6% (р=0,009). На фоне локальной терапии ГКС у пациентов с БСБВ отмечается достоверное снижение уровня депрессивных настроений в первый месяц наблюдения. Однако уже к третьему месяцу эффект нивели-руется с возвращением показателя практически к уровню изначально.
После проведения курса лечения ОТП 64,3% пациентам с БСБВ в течение двенадцати месяцев наблюдения потребовались дополнительные курсы ОТП или другие схемы локальной терапии, в группе ГКС-терапии к повторному локальному лечению прибегли все 100% пациентов.
Итак, терапия ОТП позитивно влияет на интенсивность боли, функциональный статус, общую тяжесть клинических проявлений ОА ТС с БСБВ, а также состояние физического и психического здоровья. Практически все рассмотренные клинические параметры, отражающие суставной синдром и качество жизни пациентов, существенно и в большей степени улучшаются под влиянием терапии ОТП по сравнению с ГКС-терапией, особенно через три и шесть месяцев после начала лечения. Лабораторные и физико-химические свидетельства эффективности локальной терапии остеоартроза производными аутологичной крови
Уровень ИЛ-1β в синовиальной жидкости у больных ОА КС положительно коррелирует с интенсивностью боли по ВАШ (r=0,630, р=0,022), функциональной составляющей опросника WOMAC (r=0,632, р=0,022), суммарным индексом WOMAC (r=0,595, р=0,034) и индексом Лекена (r=0,588, р=0,036).
В группе ААС-терапии исходно содержание ИЛ-1β в плазме крови выше контрольных значений на 38,8% (р<0,001). Концентрация ИЛ-1Ра в плазме крови превосходит группу контроля на 124,8% (р<0,001). Через три месяца от начала лечения ААС концентрация ИЛ-1β снижается на 23,4% (р<0,001). Уровень антагониста рецептора ИЛ-1β выше исходных значений на 76,1% (р=0,001). К шестому месяцу мониторинга содержание ИЛ-1β остается ниже исходных значений (-11,2%, р=0,046). Титр ИЛ-1Ра превосходит исходные данные на 49,4% (р=0,046). Соотношение ИЛ-1Ра/ИЛ-1β в плазме крови больных ОА КС через три месяца после начала лечения соответствует 52,2, через шесть месяцев мониторинга - 38,2. Таким образом, существенные изменения изучаемых иммунологических показателей плазмы крови при проведении локальной терапии ААС у больных ОА коленных суставов касаются снижения титра ИЛ-1β в отсроченный трех- и шестимесячный интервал мониторинга. Уровни ИЛ-1Ра в плазме крови превышают исходные значения как через три, так и через шесть месяцев от начала терапии. Динамика уровня ИЛ-1β, ИЛ-1Ра и СРБ в синовиальной жидкости у больных ОА КС при лечении ААС и ОТП отражена в таблице 6. При локальной терапии ААС титр ИЛ-1β в синовиальной жидкости по отношению к исходным значениям к четвертой инъекции (12 день наблюдения) не изменяется (z=1,40, р=0,161), через один месяц достоверно снижается (z=2,38, р=0,017) и сохраняет достигнутые параметры уменьшения к третьему (z=2,52, р=0,011) и шестому месяцам после начала лечения (z=2,19, р=0,027). Снижение средних значений ИЛ-1β от исхода к шестому месяцу наблюдения составляет 46,6% ([5,58], [2,98], p<0,05). В интервалах один-шесть и три-шесть месяцев от начала терапии достоверных изменений титров цитокина ИЛ-1β не зарегистрировано (z=1,54, р=0,123; z=1,15, р=0,248 соответственно). Внутрисуставное введение ААС сопровождается существенным увеличением титра ИЛ-1Ра в суставной жидкости (z=2,52, р=0,011) в середине процесса лечения (12 день) и к окончанию первого месяца от начала терапии (z=2,52, р=0,011). Через три месяца мониторинга уровень ИЛ-1Ра в синовиальной жидкости возвращается к исходу (z=0,17, р=0,865) и сохраняет достигнутые значения к шестому месяцу наблюдения (z=0,28, р=0,779). В интервале один-три месяца происходит статистически значимое понижение концентрации антагониста ИЛ-1β (z=2,52, р=0,011). Достигнутые трехмесячные значения параметра сопоставимы с уровнем ИЛ-1Ра в шестой контрольной точке (z=0,17, р=0,865). При интраартикулярной терапии ААС регистрируется достоверное уменьшение концентрации hsСРБ в синовиальной жидкости к шестому месяцу от начала лечения (z=2,52, р=0,011). Снижение средних значений составляет 25,2% ([1,11], [0,83], p<0,05). В середине процесса терапии, к окончанию первого и третьего месяцев наблюдения статистически значимых колебаний параметра не зафиксировано (z=0,96, р=0,332; z=0,15, р=0,878; z=1,54, р=0,123 соответственно). Между первым-третьим и первым-шестым месяцами зарегистрировано статистически значимое снижение титров hsСРБ (z=2,10, р=0,035; z=2,49, р=0,012). Не обнаруживается достоверных изменений уровня hsСРБ в интервале три-шесть месяцев мониторинга (z=1,35, р=0,176).
Итак, локальное лечение ААС сопровождается существенным снижением титров провоспалительного ИЛ-1β в синовиальной жидкости как в ранний одномесячный, так и в отсроченный трех- и шестимесячный период наблюдения. Уровень противовоспалительного ИЛ-1Ра значительно возрастает в процессе интраартикулярной терапии и по окончании раннего одномесячного периода мониторинга. Концентрация воспалительного hsСРБ существенно снижается в отсроченный до шести месяцев интервал наблюдения.
При локальной терапии ОТП уровень ИЛ-1β в синовиальной жидкости по отношению к исходным значениям после второй инъекции (8 день) не уменьшается (z=1,61, р=0,107), после четвертой (15 день) - достоверно снижается (z=2,52, р=0,011). Через один месяц от начала лечения уровень цитокина ИЛ-1β возвращается к исходным цифрам (z=1,12, р=0,262). Наблюдается увеличение содержания ИЛ-1Ра в суставной жидкости на восьмой день наблюдения (z=2,10, р=0,035), на пятнадцатый день мониторинга (z=2,52, р=0,011) и к окончанию первого месяца от начала терапии (z=2,52, р=0,011) . Концентрация hsСРБ в синовиальной жидкости уменьшается в середине процесса лечения, то есть после второй инъекции (z=1,96, р=0,049). После четвертой инъекции ОТП уровень hsСРБ возвращается к исходным значениям (z=1,69, р=0,09), что прослеживается и через один месяц после начала терапии (z=0,14, р=0,888).
Сравнительный анализ между группами ААС и ГКС при ОА КС выявил, что через один месяц локальной терапии общее количество клеточных элементов синовиальной жидкости в них сопоставимо (10,4%, р=0,469). Через три месяца лечения уровень цитоза на 30,9% (р=0,047) меньше при терапии ААС по сравнению с лечением ГКС. У больных ОА КС с умеренно выраженным cиновитом при фазовоконтраcтной микроскопии практичеcки во всех образцах синовиальной жидкости выявляются различной cтепени выраженности диcтрофия cиновиоцитов, мелкие размеры ядра. В процессе локальной Таблица 6
Динамика уровней ИЛ-1β, ИЛ-1Ра и СРБ в синовиальной жидкости у больных ОА коленных суставов при лечении аутологичной активированной сывороткой и обогащенной тромбоцитами плазмой
Параметры синовиаль-
ной жидкостиОА КС с умеренно выраженным синовитом, n=11
Ме (Q25-Q75)ОА КС с умеренно выраженным синовитом, n=10
Ме (Q25-Q75)Сроки наблюдения при введении ААС (день, месяц) Сроки наблюдения при введении ОТП (дни)Исходно12 день1 месяц 3 месяца6 месяцев
Исходно8 день15 день 30 деньИЛ-1β,
пг/мл5,2
(3,4-7,9)6,5
(3,9-10,1)
Z=1,403,2*
(2,9-3,5)
Z=2,382,8*
(2,6-2,9)
Z=2,522,7*
(2,6-3,4)
Z=2,193,7
(3,2-7,1)3,3
(3,2-3,6)
Z=1,613,0*
(2,9-3,1)
Z=2,523,4
(3,3-3,6)
Z=1,12ИЛ-1Ра,
пг/мл95,9
(75,8-175,9)543,1* (394,2-2956,0)
Z=2,52840,5*
(402,5-1800,0)
Z=2,52185,2
(41,7-185,2)
Z=0,17120,5
(81,1-194,4)
Z=0,2896,0
(75,9-162,2)168,9*
(145,5-230,3)
Z=2,10921,5*
(780,1-1338,5)
Z=2,52251,5*
(137,5-425,5)
Z=2,52СРБ,
мг/л1,2
(0,8-2,2)2,1
(1,3-2,2)
Z=0,962,1
(0,7-2,2)
Z=0,150,8
(0,7-1,1)
Z=1,54 0,7*
(0,5-0,8)
Z=2,521,0
(0,8-1,1)0,7*
(0,5-0,8)
Z=1,960,8
(0,7-0,8)
Z=1,691,0
(0,7-1,2)
Z=0,14Примечание - знаком * (p<0,05) обозначены статистически значимые различия внутри группы по сравнению с исходом по Z-критерию Уилкоксона
Таблица 7
Динамика титров ДК и NO3- в плазме крови у больных ОА коленных суставов при лечении аутологичной активированной сывороткой в сравнении с гиалуроновой кислотой и глюкокортикостероидной терапией
ОА коленных
суставовВид
леченияДК (мкмоль/л), М±δ NO3- (ммоль/л), М±δИсходно 1 месяц
3 месяца
6 месяцев
Исходно1 месяц
3 месяца
6 месяцев
Субклинический синовитААС
n=2112,1±4,611,1±3,2
-8,3%11,1±2,6
-8,3%12,0±1,6
-0,8%1,74±0,761,03±0,36*
-40,8%1,29±0,65*
-25,8%0,83±0,19*
-52,3%ГК
n=1914,8±5,012,2±5,8
-17,5%12,2±3,2
-17,5%12,6±3,2
-14,8%2,15±1,751,77±1,24#
-17,7%2,29±0,54#
+6,5%1,91±0,16#
-11,2%Умеренно выраженный
синовитААС
n=2416,3±3,212,6±2,4*
-22,7%10,9±3,0*#
-33,1%12,9±2,5*#
-20,8%1,76±0,591,44±0,66
-18,2%1,36±0,76*
-22,7%0,97±0,35*
-44,8%ГКС
n=2918,9±6,413,5±5,8*
-28,5%14,8±3,9*
-21,7%16,5±5,5
-12,7%1,77±0,902,06±1,26#
+16,3%1,92±0,68#
+8,4%1,66±0,93#
-6,2%Примечание - знаком * (p<0,05) обозначены статистически значимые различия внутри группы, # (p<0,05) - между группами терапии ААC регистрируется уменьшение диcтрофических изменений cиновиоцитов вплоть до воccтановления их нормальной морфологии (форма и cтруктура клетки, размеры ядра). Положительная динамика витальных характериcтик cиновиоцитов выявляется после первого введения ААC и нараcтает, вплоть до полного воccтановления морфологии и размеров клеток, к окончанию курcа лечения. Наибольшая выраженность "антидиcтрофического" действия аутологичной активированной cыворотки на cиновиоциты отмечается через 30 дней поcле начала терапии (-95,1%, p<0,0001). Локальная терапия ААС приводит к уменьшению дистрофических изменений синовиоцитов на 93,1% (р<0,0001) через один и на 41,2% (р<0,0001) через три месяца после начала терапии. У больных, получавших лечение ГКС, достоверных изменений анализируемого параметра в сроки один и три месяца от начала лечения не выявлено (+10,5%; -9,6%, соответственно, р>0,05).
Внутрисуставное введение ААС приводит к возрастанию вискозиметрических показателей суставной жидкости (рисунок 13) уже к третьей инъекции ААС (+36,1%, t=4,96, p<0,0001). Через один месяц после начала лечения параметры вязкости увеличиваются на 40,9% (t=5,23, p<0,0001). Далее фиксируется неуклонное наращивание значений вязкости синовиальной жидкости к третьему месяцу наблюдения (+72,6%, t=7,51, p<0,0001) и сохранение достигнутого уровня вискозиметрических показателей синовиальной среды суставов через шесть месяцев после начала терапии (+71,8%, t=11,06, p<0,0001).
Примечание: * - р<0,05 к изначально
Примечание: * - р<0,05 к изначальноРис.13. Динамика вязкости синови-
альной жидкости у больных ОА КС с умеренно выраженным синови-том при лечении ААСРис.14. Динамика вязкости синови-
альной жидкости у больных ОА КС с умеренно выраженным сино-витом при лечении ОТП Увеличение вязкости регистрируется после первого вливания ОТП (+90,8%, t=6,12, p<0,0001). К окончанию курса лечения показатель вискозиметрии суставной жидкости на 57,6% (t=7,41, p<0,0001), через один месяц - на 48,2% (t=7,28, p<0,0001), через три - на 21,9% (t=2,18, p=0,037) выше первоначальных значений (рисунок 14).
Итак, возрастание вязкости синовиальнoй жидкости, отражающее концентрацию в ней ГК, вплоть до окончания шестого месяца наблюдения регистрируется при лечении ААС. При применении ГКС отмечается лишь кратковременное воздействие на параметры вискозиметрических значений суставной жидкости. Внутрисуставное лечение ОТП увеличивает вязкость синовиальной жидкости на протяжении трех месяцев. В процеccе курса лечения ААC у больных ОА КC с cубклиническим cиновитом к третьей инъекции уровень глюкозы в cиновиальной жидкости увеличивается на 87,1% (t=9,910, p<0,0001), к шестой - на 64,5% (t=5,547, p<0,0001). Через один месяц поcле начала локальной терапии cодержание глюкозы в cиновиальной cреде cуcтавов возрастает по отношению к иcходным значениям на 74,2% (t=5,792, p<0,0001). Через три месяца наблюдения доcтигнутый уровень глюкозы в cиновиальной жидкости cохраняется и является выше иcходных значений на 45,2% (t=2,317, p=0,025). При локальной терапии триамцинолоном концентрация глюкозы в синовиальной жидкости достоверно не изменяется ни через один, ни через три месяца после начала терапии (-4,7%, t=-0,47, p=0,639 и -13,9%, t=-1,62, p=0,111, соответственно). У пациентов с ОА КС с минимальными проявлениями синовита содержание ДК в синовиальной жидкости снижается через один месяц терапии ААС на 12,6% (p=0,373), через три - на 19,3% (p=0,047), через шесть - на 28,3% (p=0,003). В группе с клинически очевидным синовитом существенное уменьшение уровня ДК фиксируется уже через один месяц лечения (-35,3%, p<0,0001), с дальнейшим регрессом значений к третьему месяцу наблюдения (-53,5%, p<0,0001) и сохранением достигнутых результатов через шесть месяцев мониторинга (-31,6%, p=0,003). Наибольший регресс ДК в синовиальной жидкости наблюдается у пациентов с ОА КС с умеренно выраженным синовитом в отсроченный трехмесячный интервал после лечения. У больных ОА КС с минимальными проявлениями синовита содержание NO3- в синовиальной жидкости снижается через один месяц на 16,7% (p=0,349), через три - на 55,9% (p<0,0001), через шесть - на 57,7% (p<0,0001). При клинически очевидном синовите количество нитрат-ионов в синовиальной жидкости уменьшается на 44,8% (p<0,0001) через один месяц терапии, на 45,3% (p<0,0001) через три и на 43,5% (p<0,0001) через шесть месяцев наблюдения.
Динамика ДК и NO3- в плазме крови при разных видах локальной терапии ОА КС отражена в таблице 7. У больных ОА КС как с минимальной, так и клинически очевидной выраженностью синовита только терапия ААС снижает содержание нитрат-ионов в плазме крови с сохранением эффекта в отсроченный трех- и шестимесячный период после начала лечения. Внутрисуставное введение препарата гиалуроновой кислоты и триамцинолона не влияет на уровень нитрат-ионов в плазме крови. Терапия ААС выглядит предпочтительней терапии препаратом ГК у пациентов с ОА КС с субклиническим синовитом по динамике регресса NO3- в цельной крови как в ранний одномесячный, так и в отсроченный трех- и шестимесячный период мониторинга. У больных ОА КС с умеренно выраженным синовитом существенных колебаний уровня нитрат-ионов в цельной крови не наблюдается.
У больных ОА ТС локальная терапия как ААС, так и ГК приводит к снижению концентрации ДК в плазме крови через шесть месяцев от начала лечения (рисунок 15). Однако позитивные сдвиги в показателе ДК фиксируются и на более раннем трехмесячном этапе мониторинга в группе ААС-терапии. Через месяц при локальной терапии ААС снижение уровня NO3- в плазме крови составляет 7,9% (t=-0,60; р=0,551), через три - 24,4% (t=-2,59; р=0,012), через шесть месяцев после начала терапии - 31,5% (t=-3,34; р=0,001). То есть, максимальное снижение показателя достигается через шесть месяцев после начала терапии ААС. При локальной терапии синокромом существенных изменений количества нитрат - ионов в плазме через 1 и 3 месяца не обнаруживается. Через шесть месяцев терапии уровень NO3- в плазме крови уменьшается на 34,2% (t=-4,10; р<0,0001). Локальная терапия ААС и ГК при ОА ТС приводит к уменьшению количества нитрат - ионов в цельной крови в отсроченный шестимесячный интервал мониторинга. Преимуществом лечения ААС является более раннее и существенное снижение NO3-, отмеченное на этапе в 3 месяца от начала терапии.
Примечание: * - p<0,05 по сравнению с исходными значениями
Рис.15. Влияние терапии ААС и препаратом ГК на уровень диеновых конъюгатов в плазме крови у больных ОА тазобедренных суставов
При терапии БСБВ у больных ОА ТС через один год от начала периартикулярной терапии ОТП показатель ПОЛ в виде уровня ДК в плазме крови был значимо ниже исходных значений (-10,6%, р=0,004). Состояние стабильных метаболитов оксида азота в виде нитрат-ионов в плазме и цельной крови исходно было сопоставимо с нормой и не претерпевало существенных изменений на протяжении двенадцати-месячного мониторинга.
Полученные результаты свидетельствуют о лабораторных, физических, биохимических и иммунологических доказательствах преимуществ локальной терапии ОА КС, ОА ТС и ОА ТС с БСБВ производными аутологичной крови по сравнению с референтными способами лечения препаратами ГК и ГКС.
В таблице 8 представлена схема возможного применения локальной терапии производными аутологичной крови у больных с первичной дегенеративной ревматологической патологией.
Таблица 8
Схема возможного применения локальной терапии производными аутологичной крови при ОА КС и ОА ТС
Основной диагнозКлинические формыТрадиционное лечениеАльтернативная терапияГонартроз0-I стадияГК, алфлутопОТПII-III стадияГК, алфлутопААСсиновит, периартритГКСААСКоксартроз0-I стадияГКОТПII-III стадияГК, ГКСААСIV стадияАртропластикаАртропластика+ОТПСочетание с БСБВГКСОТП Применение препаратов аутологичной крови, учитывая их абсолютную безвредность, относительную простоту приготовления и, как показали результаты проведенного исследования, высокую клиническую эффективность должны шире применяться в практической ревматологии. ВЫВОДЫ
1.Методы локальной терапии остеоартроза коленных и тазобедренных суставов на основе использования аутологичной активированной сыворотки и обогащенной тромбоцитами плазмы являются новой медицинской технологией, составляющей альтернативу лекарственному лечению с широким спектром терапевтической активности и хорошей переносимостью. Биологическое действие ААС может быть связано с увеличенной концентрацией в ней антагонистов рецепторов интерлейкина - 1 бета (в 26,3 раза), инсулиноподобного фактора роста -1 (в 1,3 раза) и трансформирующего фактора роста бета - (в 77,7 раза).
2.У больных ОА коленных суставов без клинических проявлений вторичного синовита трехнедельный курс лечения, включающий шесть внутрисуставных введений аутологичной активированной сыворотки (общий объем 12 мл), сравним по эффективности с локальной терапией тремя еженедельными интраартикулярными инъекциями гиалуроновой кислоты (суммарная доза 60 мг) в ранние контрольные сроки наблюдения и превосходит ее при оценке через три и шесть месяцев. AUC6 снижения интенсивности суставной боли по WOMAC и суммарного индекса WOMAC при лечении больных аутологичной активированной сывороткой больше на 164,1% и 70,1%, чем при терапии гиалуроновой кислотой. 3.У больных ОА коленных суставов с вторичным синовитом применение аутологичной активированной сыворотки и глюкокортикостероидных средств в ранние сроки оказывает сравнимое действие на клинико-лабораторные проявления суставного синдрома. В отдаленном периоде наблюдения ААС превосходит действие ГКС: AUC6 больше на 307,7% по снижению величины боли по ВАШ и на 184,8% по уменьшению суммарного индекса WOMAC. Универсальность положительного эффекта аутологичной активированной сыворотки позволяет, в отличие от применения препаратов гиалуроновой кислоты и глюкокортикостероидных средств, проводить локальную терапию как в отсутствие, так и при наличии реактивного синовита. 4.По данным ультразвуковой визуализации через двенадцать месяцев после проведения курса инъекционной терапии аутологичной активированной сывороткой высота суставного хряща в задней проекции над медиальным мыщелком не уменьшается, а толщина синовиальной оболочки снижается на 62,9%. При введении ААС наблюдается оптимизация объемов синовиальной жидкости в коленных суставах с повышением ее вязкости на 71,8%, возрастанием содержания глюкозы на 25,6%, уменьшением выраженности дистрофических изменений в синовиоцитах, также отмечается снижение титров ИЛ-1β на 46,6% и hsСРБ на 25,2%. В синовиальной жидкости и в плазме крови определяется уменьшение концентрации первичных продуктов перекисного окисления липидов на 31,6% и 20,8%, снижение уровня нитрат-ионов на 43,5% и 44,8% через шесть месяцев от начала лечения. 5.Контрольная схема лечения с применением аналога аутологичной активированной сыворотки, отличающегося от аутологичной активированной сыворотки десятикратно сниженным содержанием ИЛ-1Ра, у больным ОА коленных суставов без признаков вторичного синовита характеризуется кратковременной клинической эффективностью. В этой группе через три месяца интенсивность болей по ВАШ на 184,8%, а величина суммарного индекса WOMAC на 29,8% выше, чем у больных, лечившихся ААС. 6. Применение локальной терапии обогащенной тромбоцитами плазмой в виде трехнедельного курса из шести внутрисуставных инъекций в суммарном объеме 30 мл плазмы (приблизительно 30х109 тромбоцитов) приводит к лучшим результатам у лиц с начальными проявлениями ОА коленных суставов по сравнению с больными со II - III рентгенологическими стадиями. У пациентов с ОА коленных суставов со II - III стадиями, осложненным вторичным синовитом, клинический эффект полностью отсутствует. После проведения курса лечения обогащенной тромбоцитами плазмой отмечается небольшое увеличение вязкости синовиальной жидкости на 21,9%. Согласно оценке состояния собственного здоровья после курса внутрисуставного введения аутологичной активированной сыворотки и обогащенной тромбоцитами плазмы стабильно хорошее состояние на протяжении 12 месяцев сохраняют 52,3% и 44,5% больных ОА коленных суставов. 7.У больных остеоартрозом тазобедренных суставов I - III стадий шестикратное внутрисуставное введение аутологичной активированной сыворотки в суммарной дозе 15 мл сравнимо по степени анальгетического воздействия с локальной терапией гиалуроновой кислотой (общая доза 120 мг) в сроки один и три месяца и превосходит ее к окончанию шестого месяца наблюдения. AUC6 снижения интенсивности суставной боли по ВАШ на 55,3%, а утренней скованности индекса WOMAC на 127,0% больше, чем в группе гиалуроновой кислоты. Позитивная динамика теста Фабера и индекса Лекена фиксируется на протяжении всех шести месяцев при лечении аутологичной активированной сывороткой и только в первые три месяца при введении гиалуроновой кислоты. Через 12 месяцев курса терапии ААС высота суставного хряща головки бедренной кости при ультразвуковом исследовании из переднего доступа не уменьшается, а толщина синовиальной оболочки незначительно снижается на 12,8%. 8.Периартикулярное введение обогащенной тромбоцитами плазмы больным ОА тазобедренных суставов с болевым синдромом большого вертела в виде трехкратных инъекций в суммарной дозе 30 мл плазмы (приблизительно 30х109 тромбоцитов) приводит к более выраженной положительной динамике по сравнению с больными, получающими лечение глюкокортикостероидными средствами, как в ранние, так и в отдаленные периоды наблюдения. AUC6 снижения интенсивности суставной боли по ВАШ на 212,2%, суммарного индекса WOMAC на 327,3% больше, чем в группе ГКС. У больных при лечении ОТП отмечается большее улучшение качества жизни по опроснику SF-36 и снижение уровня депрессивных нарушений по шкале CES-D. Хорошую оценку состояния здоровья через 12 месяцев после лечения дают 62,5% больных ОА тазобедренных суставов, прошедших лечение аутологичной активированной сывороткой, и 35,7% пациентов с ОА тазобедренных суставов в сочетании с болевым синдромом большого вертела, получивших лечение обогащенной тромбоцитами плазмой.
9.При ОА тазобедренных суставов через 12 месяцев после применения аутологичной активированной сыворотки отмечается существенное снижение окислительной нагрузки в виде уменьшения уровня диеновых конъюгатов в плазме крови на 35,4%, содержания нитрат-ионов в плазме и цельной крови на 38,1% и 46,4%. В группе больных, получавших лечение гиалуроновой кислотой, снижения титров продуктов перекисного окисления липидов и стабильных метаболитов оксида азота не зарегистрировано. У пациентов с ОА тазобедренных суставов в сочетании с БСБВ через 6 месяцев после лечения ОТП наблюдается снижение концентрации диеновых конъюгатов на 16,9%, нитрат-ионов в цельной крови на 25,7%. Концентрации диеновых конъюгатов и нитрат-ионов отражают положительные изменения в клиническом состоянии и могут быть применены в качестве дополнительного лабораторного контроля эффективности локальной терапии производными аутологичной крови.
10.Локальная терапия аутологичной активированной сывороткой и обогащенной тромбоцитами плазмой характеризуется хорошей переносимостью и практически не сопровождается нежелательными явлениями за исключением незначительной болезненности в месте инъекции у отдельных больных (3,75%), самостоятельно купирующейся через 2-3 часа после процедуры. Практические рекомендации
1.Правильность приготовления ОТП следует контролировать по содержанию в ней тромбоцитов, которое должно быть не менее 1 млн в 1 мкл. В качестве антикоагулянта используется гепарин в дозе 2500 МЕ на 10 мл цельной крови. Правильность приготовление ААС следует контролировать по более чем 25-кратному увеличению в ней содержания антагонистов рецепторов к интерлейкину-1β до концентрации не ниже 2910 пг/мл. ААС хранят при температуре ниже 20оС не более 10 дней. 2.При ОА начальных 0-I стадий с преимущественным поражением бедренно-надколенникового сочленения рекомендуется лечение ОТП в виде шестикратных внутрисуставных инъекций по 5 мл с интервалом 3-4 дня в суммарной дозе 30 мл. В связи с низкой эффективностью не следует проводить это лечение лицам с клиническими признаками вторичного синовита. Достижение клинических результатов контролируется по динамике суставных болей и функционального состояния коленных суставов. 3.У больных ОА тазобедренных суставов с БСБВ локальную терапию ОТП необходимо вводить трижды с интервалом в 7 дней в область задне-боковой и подвертельной бурсы в суммарной дозе 24-30 мл. Показанием для проведения лечения является неэффективность применения НПВП и/или высокий риск нежелательных реакций на введение глюкокортикостероидных средств. Для оценки результативности лечения следует использовать пальпаторную болезненность и тест Фабера. 4.ААС при ОА коленных и тазобедренных суставов необходимо вводить шестикратно с интервалом 3-4 дня в суммарной дозе 12-15 мл. Показанием к применению ААC у больных ОА коленных суставов является болевой синдром с интенсивностью более 60 мм по ВАШ при недостаточной эффективности или наличии противопоказаний к приему НПВП. Вспомогательными маркерами результативного лечения помимо клинических показателей являются толщина синовиальной оболочки при УЗ-исследовании, вязкость синовиальной жидкости, содержание продуктов перекисного окисления липидов в синовиальной жидкости или плазме крови. Низкая эффективность лечения прогнозируется у больных с выраженной атрофией синовиальной оболочки.
5.При ОА тазобедренных суставов ААС применяется для уменьшения болевого синдрома у пациентов с I - III рентгенологическими стадиями при наличии противопоказаний к приему НПВП, повышенном риске нежелательных реакций на введение гиалуроновой кислоты. Результативность лечения лучше других показателей отражают снижение тяжести болевого синдрома, увеличение скорости ходьбы и, дополнительно, уменьшение концентрации диеновых конъюгатов и нитрат-ионов в плазме и цельной крови. Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Опыт лечения ревматологических больных в условиях дневного стационара / Дыбин С.Д., Широкова Л.Ю., Маркова Н.Г., Поляков Д.П., Быкова Е.В., Громова Т.В. // Материалы 18-ой научно-практической конференции "Совершенствование преемственности как важное условие повышения качества и эффективности лечебно-диагностической работы медицинских учреждений здравоохранения г. Ярославля". - Ярославль. - 2001. - С. 89-90.
2. Дифференцированная локальная терапия с применением глюкокортикоидов при гонартритах / Долгова Л.Н., Широкова Л.Ю., Дыбин С.Д. // Материалы 18-ой научно-практической конференции "Совершенствование преемственности как важное условие повышения качества и эффективности лечебно-диагностической работы медицинских учреждений здравоохранения г. Ярославля". - Ярославль. - 2001. - С. 132 - 134.
3. Применение интервенционной артросонографии в ведении больных с патологией коленных суставов / Дыбин С.Д., Бахтиярова Т.И., Широкова Л.Ю., Носкова А.С. // Сборник научных работ "Полувековой опыт медицинской науки и практики". - Ярославль. - 2003. - С. 115-117.
4. Использование интервенционной ультрасонографии в лечении ревматологических больных / Дыбин С.Д., Широкова Л.Ю., Бахтиарова Т.И., Носкова А.С. // Сборник научных трудов X съезда медицинских и фармацевтических работников Ярославской области. Часть 2. - Ярославль. - 2003. - С. 88-91.
5. Интервенционная артросонография в практике работы ревматологического отделения / Дыбин С.Д., Широкова Л.Ю., Голикова Ю.В., Носкова А.С. // Материалы межрегиональной научно-практической конференции "Что мешает жить пожилому человеку? Болезни суставов и сердца". - Ярославль. - 2003. - С. 31-32.
6. Внутрисуставное применение хондропротекторов при гонартрозе / Дыбин С.Д., Бахтиарова Т.И., Широкова Л.Ю., Парусов И.А. // Материалы 20-й научно-практической конференции "Первичная медико-санитарная помощь: проблемы и перспективы развития". - Ярославль. - 2005. - С. 67-69.
7. Интервенционная ультрасонография как метод повышения качества и эффективности пункционных процедур в ревматологической практике / Дыбин С.Д., Бахтиарова Т.И., Широкова Л.Ю., Носкова А.С., Парусов И.А. // Научно-практическая ревматология. - 2005. -№3. -С.38.
8. Клиническая эффективность внутрисуставного введения гиалуронатов у больных с ранними стадиями остеоартроза коленных суставов / Дыбин С.Д., Маркова Н.Г., Широкова Л.Ю., Парусов И.А., Голикова Ю.В. // Научно-практическая ревматология. - 2005. -№3. -С.39.
9. Клинико-инструментальные проявления остеоартроза коленных суставов у больных ожирением / Красивина И.Г., Новикова Н.П., Широкова Л.Ю.// Научно-практическая ревматология. - 2005. -№3. -С.68.
10. Сравнительная эффективность алфлутопа, дипроспана и перфузии суставов при гонартрозе с вторичным синовитом / Парусов И.А., Савинова Е.А., Долгова Л.Н., Широкова Л.Ю. // Материалы научно-практической конференции "Новое в ревматологии". - Тюмень. - 2006. - С.54.
11. Качество жизни при гонартрозе у женщин с разными типами ожирения / Красивина И.Г., Нагибин Р.М., Снигирева А.В., Широкова Л.Ю. // Научно-практическая ревматология. - 2006. -№2. - С.93.
12. Опыт использования суплазина в лечении дегенеративно-дистрофических заболеваний суставов / Широкова Л.Ю., Горохова Т.А., Дыбин С.Д., Широкова К.Ю. // Научно-практическая ревматология. - 2007. - №2. - С.147. 13. Артроскопическая диагностика патологии супрапателлярной синовиальной мембраны коленного сустава / Дыбин С.Д., Парусов И.А., Широкова К.Ю., Широкова Л.Ю. // Вестник Ивановской медицинской академии. - 2007. - Т.12.- №3-4. - С.27.
14. Артроскопические технологии в диагностике и лечении заболеваний суставов в ревматологическом отделении / Дыбин С.Д., Парусов И.А., Широкова Л.Ю. // Материалы 21-й научно-практической конференции "Современные медицинские технологии в муниципальном здравоохранении". - Ярославль. - 2007. - С. 34-38.
15. Уровень диеновой конъюгации при применении синокрома у больных гонартрозами / Широкова Л.Ю., Кузнецов М.М., Широкова К.Ю. // Сборник научных работ межрегиональной научно-практической конференции "Современные возможности клинико-диагностических лабораторий в клинико-диагностическом процессе". - Ярославль. - 2008. - С. 100-102.
16. Обзор исследований применения препаратов гиалуроновой кислоты при остеоартрозе тазобедренных и коленных суставов / Носков С.М., Широкова Л.Ю., Майорова С.М. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2008. - №12. -С.22-26.
17. Аутологичная кондиционированная сыворотка в лечении больных первичным остеоартрозом / Носков С.М., Широкова Л.Ю., Лаврухин В.В., Жомова М.В. // Вестник Санкт-Петербургской Государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2009. - №2/1 (31). - С.145 - 148.
18. Сравнительная эффективность структурно-модифицирующих препаратов при остеоартрозе коленных суставов у больных различного возраста / Майорова С.М., Паруля О.М., Широкова Л.Ю., Снегирева А.В. // Клиническая геронтология. - 2009. - №8-9. - Т.15. - С.82-83.
19. Лечение вертельных энтезитов: кортикостероиды или тромбоцитарные цитокины? / Майорова С.М., Паруля О.М., Широкова Л.Ю., Снегирева А.В. // Вестник РУДН, серия Медицина. - 2009. - №4. - С.589-590.
20. Гиалуроновая кислота при остеоартрозе: внутрисуставное введение или стимуляция синтеза? / Майорова С.М., Широкова Л.Ю., Жомова М.В., Моряков А.С., Долгова Л.Н., Носков С.М. // Вестник РУДН, серия Медицина. - 2009. - №4. - С.719-720.
21. Практика локальной глюкокортикоидной терапии при остеоартрозе - дополнение к рекомендациям / Широкова Л.Ю., Жомова М.В., Лаврухин В.В. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2009. - №2. - С.26-29.
22. Интервенционные манипуляции на крупных суставах при остеоартрозе / Носков С.М., Широкова Л.Ю., Лаврухин В.В., Паруля О.М., Голикова Ю.В. // Медицинская визуализация. -2009. - №4. -С.72-75.
23. Опыт артроскопии коленного сустава, выполненной ревматологом / Дыбин С.Д., Парусов И.А., Широкова Л.Ю., Нагибин Р.М. // Материалы V Съезда ревматологов России. - Москва. - 2009. - С.41.
24. Аутологичная кондиционированная сыворотка в терапии остеоартрита коленных и тазобедренных суставов / Жомова М.В., Носков С.М., Широкова Л.Ю., Фуфина В.А. // Материалы V Съезда ревматологов России. - Москва. - 2009. - С.44.
25. Интенсивность липидной пероксидации при заболеваниях суставов / Широкова Л.Ю., Кузнецов М.М., Широкова К.Ю., Снигирева А.В. // Материалы V Съезда ревматологов России. - Москва. - 2009. - С.130.
26. Перекисное окисление липидов при лечении гиалуронатами больных гонартрозом / Широкова Л.Ю., Кузнецов М.М., Широкова К.Ю., Голикова Ю.В. // Сборник научных трудов с международным участием "Изыскание и создание природных лекарственных средств". - Ярославль. - 2009. - С.292-297.
27. Естественные тромбоцитарные факторы роста - новое направление лечения остеоартроза / Жомова М.В., Широкова Л.Ю. // Новости здравоохранения. - Ярославль. - 2009. - №1. - С.72-73.
28. Сравнение эффективности локальной терапии остеоартроза гиалуроновой кислотой и аутологичной кондиционированной сывороткой / Носков С.М., Широкова Л.Ю., Белоруков Е.В., Бахтиарова Т.И., Дыбин С.Д., Козлова О.Г. // Сборник научных работ "Актуальные вопросы медицинской науки". - Ярославль. - 2009. - С.172-173.
29. Динамика уровня нитратов и липидных перекисей в синовиальной жидкости при локальной терапии остеоартроза / Широкова Л.Ю., Кузнецов м.м., Смекалова М.В., Широкова К.Ю., Майорова С.М. // Сборник научных работ "Актуальные вопросы медицинской науки". - Ярославль. - 2009. - С.142-143.
30. Синовиальная жидкость как предиктор клинической эффективности локальной терапии метаболической направленности при остеоартрозе крупных суставов / Широкова Л.Ю., Носков С.М., Кузнецов М.М., Смекалова М.В., Фуфина В.А. // Материалы IV Национального конгресса терапевтов. - Москва. - 2009. - С.283.
31. Зависимость эффективности структурно-модифицирующих препаратов при остеоартрозе коленных суставов от рентгенологической стадии артроза / Майорова С.М., Широкова Л.Ю., Козлова О.Г. // Материалы IV Национального конгресса терапевтов. - Москва. - 2009. - С.162.
32. Глюкокортикостероиды в лечении остеоартрита тазобедренных и коленных суставов / Носков С.М., Широкова Л.Ю., Жомова М.В. // Клиническая геронтология. - 2010. - Т.16. - № 3-4. - С. 49-53.
33. Experience of using platelet cytokines in the treatment of trochanteric enthesopathy in patients with hip osteoarthritis (THU0405) / Shirokova L., Noskov S., Parulya O., Bаkhtiarova T., Dоbin S., Abrosimova E. //Ann. Rheum. Dis. - 2010. - 69 (Suppl. 3). - Р.279.
34. Comparative analysis of the impact of training in the static-dynamic and aerobic modes on vasomotor function of vascular endothelium in osteoarthritis (АВ0701) / Shirokova L., Gracheva A.V., Krasivina I.G., Zavodchikov A.A., Lavrukhina A.A., Noskova A.S., Shirokova K.Yu. // Ann. Rheum. Dis. - 2010.- 69 (Suppl. 3).- Р.702.
35. Влияние слабости мышечного корсета колена на эффективность локальной терапии гонартроза глюкокортикостероидами / Козлова О.Г., Широкова Л.Ю., Башкина А.С., Долгова Л.Н., Нагибин Р.М., Широкова Т.Ю., Кузнецов М. М., Смекалова М. В. // Вестник РУДН. - 2010.- №4. - С. 247-249.
36. Роль цитокинов в патогенезе остеоартроза / Широкова Л. Ю., Носков С.М., Паруля О.М., Козлова О.Г., Нагибин Р.М., Долгова Л.Н., Абросимова Е.Б. // Цитокины и воспаление. - 2010. - Т.9. -№4. - С.16-19. 37. Состояние мышц разгибателей колена при локальной терапии остеоартроза / Козлова О.Г., Носков С.М., Широкова Л.Ю., Нагибин Р.М. // Клиническая геронтология - 2010. - т.16. - № 9-10. - С. 39.
38. Обогащенная тромбоцитами плазма в терапии периартритов плечелопаточной области / Носков С.М., Широкова Л.Ю., Абросимова Е.Б., Майорова С.М. // Клиническая геронтология - 2010. - т.16. - № 9-10. - С. 57.
39. Влияние аутологичной кондиционированной сыворотки на показатели прооксидазной системы в синовиальной жидкости у больных гонартрозом / Широкова Л.Ю., Кузнецов М.М., Широкова Т.Ю., Смекалова М.В. // Клиническая геронтология- 2010. - т.16. - №9-10.-С. 90.
40. Оценка медицинских технологий, применяемых при локальной терапии коксартроза / Широкова Л.Ю., Носков С.М., Голикова Ю.В. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2010. - №9-10. - С. 36-43.
41. Применение локального введения аутологичной обогащенной тромбоцитами плазмы у больной с язвенным дефектом кожи / Носков С.М., Широкова Л.Ю., Аршинов А.В., Дыбин С.Д., Майорова С.М., Паруля О.М. // Научно-практическая ревматология. - 2011. - №1. - С. 66-68. 42. Внутрисуставное применение инфликсимаба при резистентных гонартритах у больных серонегативными спондилоартропатиями / Дыбин С.Д., Носков С.М., Бахтиарова Т.И., Широкова Л.Ю. // Сборник материалов II Всероссийского Конгресса ревматологов.- Ярославль. - 2011. - С.23.
43. Зависимость эффективности локальной терапии структурно-модифицирующими препаратами остеоартроза коленных суставов от наличия ожирения / Майорова С.М., Носков С.М., Широкова Л.Ю., Дыбин С.Д., Долгова Л.Н. // Сборник материалов II Всероссийского Конгресса ревматологов. - Ярославль. - 2011. - С.41.
44. Обогащенная тромбоцитами плазма в лечении болевого синдрома большого вертела / Паруля О.М., Жомова М.В., Широкова Л.Ю., Парусов И.А., Носков С.М. // Сборник материалов II Всероссийского Конгресса ревматологов. - Ярославль. - 2011. - С.59.
45. Влияние внутрисуставного введения аутологичной кондиционированной сыворотки на вязкостные свойства синовиальной жидкости у больных гонартрозом / Широкова Л.Ю., Носков С.М., Широкова К.Ю., Кузнецов М.М., Голикова Ю.В. // Сборник материалов II Всероссийского Конгресса ревматологов. - Ярославль. - 2011. - С.90.
46. Диеновые конъюгаты и нитрат-ионы синовиальной среды суставов в динамике лечения производными аутологичной крови больных гонартрозом / Широкова Л.Ю., Смекалова М.В., Башкина А.С., Широкова К.Ю. // Сборник материалов II Всероссийского Конгресса ревматологов. - Ярославль. - 2011. - С.90.
47. Гиалуроновая кислота или аутологичная кондиционированная сыворотка при коксартрозе? / Широкова Л.Ю., Смекалова М.В., Башкина А.С., Широкова К.Ю. // Сборник материалов II Всероссийского Конгресса ревматологов. - Ярославль. - 2011. - С.91.
48. Эффективность терапии обогащенной тромбоцитами плазмой при язвенно-некротической форме дермо-гиподермального ангиита / Носков С.М., Широкова Л.Ю., Дыбин С.Д., Майорова С.М., Паруля О.М. // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. - 2011. - №3. - С.21-23.
49. Новые подходы к терапии болевого синдрома большого вертела / Носков С.М., Широкова Л.Ю., Паруля О.М., Башкина А.С. // ЛФК и спортивная медицина.- 2011. - №4. - С. 24-30.
50. Сравнительная эффективность гиалуроновой кислоты при остеоартритах различной локализации / Носков С.М., Широкова Л.Ю., Князева Т.С., Снигирева А.В., Луцкова Л.Н. // Ремедиум. - 2011. - №4. - С.133.
51. Эффективность локальной терапии гонартроза и венозная гипертензия нижних конечностей / Носкова А.С., Широкова Л.Ю., Козлова О.Г. // Клиническая геронтология. - 2011. - №3-4. - С. 18-21.
52. Применение обогащенной тромбоцитами плазмы в купировании болевого синдрома большого вертела / Башкина А.С., Широкова Л.Ю., Князева Т.С., Паруля О.М., Абросимова Е.Б., Носков С.М. // Травматология и ортопедия России. - 2011. - №2(60). - С.57-61.
53. Применение препаратов аутологичной крови при остеоартрозе коленных суставов / Носков С.М., Широкова Л.Ю. // Научно-практическая ревматология. - 2011. -№4. - С.72-74.
54. Сравнительная оценка применения низкомолекулярной гиалуроновой кислоты и аутологичной кондиционированной сыворотки при коксартрозе / Носков С.М., Широкова Л.Ю., Бахтиарова Т.И., Широкова К.Ю., Паруля О.М. // Вестник травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова. - 2011. - №4. - 38-41.
55. Стратегические вопросы лечения остеоартроза / Лаврухина А.А., Широкова Л.Ю., Носкова Т.С., Заводчиков А.А. // Ярославль: Аверс Плюс. - 2012. - 168 с. 56. Локальная терапия гонартроза аутологичной, обогащенной тромбоцитами плазмой / Широкова Л.Ю., Носков С.М., Бахтиарова Т.И., Снигирева А.В., Носкова Т.С. // Современные технологии в медицине. - 2012. - №1. - С. 97-100.
57. Обогащенная тромбоцитами плазма в лечении болевого синдрома большого вертела / Башкина А.С., Широкова Л.Ю., Абросимова Е.Б., Бахтиарова Т.И., Носков С.М. / /Спортивная медицина: наука и практика. - 2012. - №1. - С. 7-10.
Заявки на изобретения
1. Носков С.М., Широкова Л.Ю., Майорова С.М., Князева Т.С., Лаврухина А.А., Заводчиков А.А., Гульнева М.Ю., Евгеньева А.В. Спо-соб локальной терапии болевого синдрома при коксартрозе. Заявка на изобретение № 2011128241. Зарегистрировано Федеральной службой по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам 07.07.2011. 2. Носков С.М., Князева Т.С., Майорова С.М., Широкова Л.Ю., Лаврухина А.А., Заводчиков А.А., Гульнева М.Ю., Евгеньева А.В. Спо-соб локальной терапии моно- и олигоартритических вариантов реактивного артрита, резистентных к пероральному лечению и внутрисуставному введению глюкокортикостероидов. Заявка на изобретение № 2011128920. Зарегистрировано Федеральной службой по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам 12.07.2011. Список сокращений, принятых в автореферате
ААС- аутологичная активированная сыворотка
БНЧС - боль в нижней части спины
БСБВ - болевой синдром большого вертела
ВАШ - визуально-аналоговая шкала
ГБ - гипертоническая болезнь
ГК - гиалуроновая кислота
ГКС - глюкокортикостероидные средства
ДГП - динамическая гравиметрическая проба
ДК - диеновые конъюгаты
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ИЛ - интерлейкин
ИЛ-1Ра - антагонист рецептора ИЛ-1
ИФР-1 - инсулиноподобный фактор роста- 1
КС - коленные суставы
МНО - международное нормализованное отношение
НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты
ОА - остеоартроз
ОТП - обогащенная тромбоцитами плазма
ПОЛ - перекисное окисление липидов
СЖ - синовиальная жидкость
ТС - тазобедренные суставы
ТФР - β - трансформирующий фактор роста β
УЗИ - ультразвуковое исследование
AUC - area under the curve, площадь под кривой
CES-D - Center for Epidemiologic Studies Depression Scale EQ-VAS - EuroQol - ВАШ (термометр здоровья)
hsСРБ - С-реактивный белок, определяемый высокочувствительным методом
KOOS - Knee injury and ОА Outcomes Score
NO - оксид азота
NO3- - нитрат-ион
SF- 36 - The Short Form-36
WOMAC - Western Ontario and McMaster Osteoarthritis Index 16
2
28
31
29
34
Документ
Категория
Медицинские науки
Просмотров
150
Размер файла
10 746 Кб
Теги
Докторская
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа