close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

РЕПРОДУКТИВНОЕ ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИН С МИОМОЙ МАТКИ

код для вставкиСкачать
ФИО соискателя: Аскеров Арсен Аскерович Шифр научной специальности: 14.01.01 - акушерство и гинекология Шифр диссертационного совета: Д 730.001.06 Название организации: Кыргызско-Российский Славянский университет Адрес организации: 720021, г.Бишкек,
На правах рукописи
Аскеров Арсен Аскерович
РЕПРОДУКТИВНОЕ ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИН С МИОМОЙ МАТКИ 14.01.01 - акушерство и гинекология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Бишкек 2012
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Лейомиома матки (ЛМ) является одним из самых распространенных заболеваний у женщин. Частота выявления данного заболевания в современной женской популяции существенно варьируется - от 20 до 77% (Волков Н.И. и соавт., 2002; Сидорова И.С. и соавт., 2002; Самойлова Т.Е. 2006; Rein M.S. et al., 1998; Tietze I. et al., 1998; Tsibris J.C. et al., 1999; Vander Heijden O. et al., 1999; Vikhlyaeva E.V. et al., 2005). По данным В.И. Кулакова и соавт. (1999), С.А. Галустяна и соавт. (2009), доля ЛМ среди гинекологических заболеваний в России колеблется от 20 до 44%. К основным причинам возникновения ЛМ относят, высокий паритет, контрацептивный анамнез, гинекологическую заболеваемость, избыточную массу тела, вредные привычки, возраст старше 40 лет, нарушения нейроэндокринной системы, этническую принадлежность, наследственную предрасположенность и др. (Курбанова М.Х. и соавт., 1990; Хаджаева З.С., 1995; Волков Н.И. и соавт., 2002; Сидорова И.С. и соавт., 2002; Вихляева Е.М. и соавт. 2004; Самойлова Т.Е. 2006; Тихомиров А.Л. и соавт., 2007; Marshall L.M. et al., 1998; Maluto L. et al., 1999; Rein M.S., 2000; Chen C.R. et al., 2001; Aboyeji A.P. et al., 2002; Quaede B.J. et al., 2002).
В последние годы отмечается рост случаев ЛМ и "омоложение" данного заболевания. Средний возраст выявления данного заболевания составляет 32 - 33 года (Сидорова С.И., 2002; Самойлова Т.Е., 2006; Тихомиров А.Л. и соавт., 2007).
Среди причин ЛМ одно из ведущих мест занимает наследственность. Отмечены семейные формы лейомиомы. Существует предположение о генетической предрасположенности к заболеванию (Сидорова С.И., 2002; Самойлова Т.Е., 2006; Тихомиров А.Л. и соавт., 2007).
Значительный прогресс, достигнутый в последние годы в области молекулярной генетики и молекулярной биологии, позволяет ставить вопрос об идентификации генетических факторов и первичных молекулярных дефектов, приводящих к развитию и эволюции миоматозных изменений матки.
Многочисленные исследования показывают, что репродуктивное здоровье в значительной степени зависит от экологической ситуации. Проблема безопасности окружающей среды связана, в первую очередь, с ухудшением экологической обстановки, влиянием природных и техногенных катастроф и последствий экстремальных явлений. Важнейшее значение для здоровья человека имеет безопасность воды, безопасность пищи и безопасность энергий. Зависимость развития опухолей репродуктивной системы от экологических и климатогеографических особенностей края привлекает внимание многих исследователей, поскольку в условиях радиоактивного воздействия или высокогорья заболевания приобретают определенные особенности.
Поэтому изучение роли окружающей среды в возникновении и развитии ЛМ нам представляется крайне интересной. В Кыргызстане остро стоит проблема радиационной безопасности, которая связана в основном с условиями содержания урановых хвостохранилищ. Воздействие радиации может считаться дополнительным фактором, определяющим особенности патогенеза развития ЛМ. Несмотря на значительное расширение научных представлений о механизмах развития ЛМ и методах её лечения, в настоящее время сохраняется высокий уровень пролиферативных и множественных форм ЛМ, наблюдается недостаточное снижение уровня радикальных операций. Это свидетельствует о неадекватном наблюдении пациенток с ЛМ и закрытии специализированных программ ранней диагностики и профилактики на этапе первичной медико-санитарном помощи. На основании вышеизложенного очевидна необходимость выявления связи формирования ЛМ с наследственностью и экологией края, а также определение значимых клинико-эпидемиологических факторов риска развития данного заболевания у женщин современной кыргызской популяции. Цель исследования - выявление особенностей репродуктивного здоровья у женщин с миомой матки в субэкстремальных климатогеографических и социально-экономических условиях Кыргызстана на основании определения значимых клинико-эпидемиологических факторов риска развития данного заболевания у женщин кыргызской популяции для усовершенствования методов прогнозирования, диагностики, лечения и системы профилактики лейомиомы матки. Задачи исследования
1. Установить распространенность и выявить социально-биологические, медицинские факторы риска развития лейомиомы матки у представительниц различных этносов республики в регионах с различными климатогеографическими, экологическими и социально-экономическими условиями жизни.
2. Изучить особенности репродуктивного здоровья, а так же влияние соматической и гинекологической заболеваемости на рост лейомиомы матки, определить эффективность консервативной миомэктомии. 3. Исследовать роль генетических маркеров (ассоциация генов II класса главного комплекса гистосовместимости) в формировании лейомиомы матки в изучаемых популяциях Кыргызстана.
4. Разработать алгоритм лечебно-диагностических мероприятий, направленных на улучшение исходов лечения лейомиомы матки в репродуктивном и менопаузальном периодах жизни женщин различных этносов на территории Кыргызстана.
Научная новизна исследования
1. Впервые изучена распространенность и частота развития лейомиомы матки у женщин кыргызской популяции в зависимости от этноса, климатических и экологических условий.
2. Впервые на основании изучения аллельного полиморфизма генов II класса главного комплекса гистосовместимости выявлены генетические детерминанты развития и роста лейомиомы матки. Доказано существование семейных форм лейомиомы матки в кыргызской популяции.
3. Впервые изучены исходы и репродуктивная функция женщин кыргызской популяции после консервативной миомэктомии в зависимости от климатических и экологических условий.
4. Впервые изучена динамика лейомиомы матки и ее проявлений у женщин кыргызской популяции в постменопаузальном периоде в зависимости от климатических и экологических условий.
Практическая значимость работы
1. Разработаны новые прогностические критерии развития лейомиомы матки, а также быстрого роста миоматозных узлов.
2. Изучение генетической предрасположенности к лейомиоме матки (особенностей аллельного распределения генов II класса главного комплекса гистосовместимости, семейной формы лейомиомы) позволило выделить категории женщин, требующих более активного выявления и лечения заболевания в репродуктивном и постменопаузальном возрасте.
3. Выявлены районы Кыргызстана, неблагоприятные для длительного проживания пациенток с лейомиомой матки.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
1. Основными факторами риска развития лейомиомы матки в кыргызской популяции являются: увеличение возраст от 36 лет и старше; семейная предрасположенность; проживание в регионах с неблагоприятной экологической обстановкой и в высокогорье; несвоевременное начало менархе и ановуляция; артифициальные аборты и наступление первых родов в возрасте старше 35 лет; хронические воспалительные заболевания органов малого таза и гиперпластические процессы эндометрия; сахарный диабет и ожирение с преобладанием в диете животных жиров.
2. Наследственная предрасположенность к развитию и росту лейомиомы матки доказана результатами клинико-генеалогического исследования (подтверждено наличие семейной формы лейомиомы матки), а также выявлением генетических маркеров данного заболевания среди аллелей генов 2 класса НLA-системы. Наличие в генотипе аллелей *04 гена DRB1, *0201 и *0101 гена DQА1, *0501 гена DQB1 связано с повышенным риском развития лейомиомы матки.
3. При консервативной миомэктомии длительность операции и кровопотеря повышаются при наличии следующих факторов: размеры миомы матки больше 12-недельной беременности; количество миоматозных узлов более 6; атипическое (интралигаментарное либо низкое) расположение миоматозных узлов; необходимость вскрытия полости матки. После консервативной миомэктомии повышение частоты самопроизвольных абортов ассоциируется с проживанием пациентки в экологически неблагоприятных районах, техникой операции, сопровождающейся вскрытием полости матки.
4. Пациентки, у которых в постменопаузальном периоде не происходит регресс миомы, характеризуются более поздним средним возрастом наступления менопаузы; они достоверно чаще страдают эндометриозом, гиперпластическими процессами эндометрия и доброкачественными опухолями яичников; у них достоверно чаще выявляются сердечно-сосудистые и эндокринные заболевания.
Внедрение результатов исследования
Основные положения работы были доложены и обсуждены на научно-практических конференциях молодых ученых КРСУ, КГМА (Бишкек - 2007- 2010), на 1-м Генеральном Форуме Кыргызской ассоциации акушеров-гинекологов (Бишкек, 2009), на 2-м Республиканском съезде акушеров-гинекологов и педиатров Кыргызской Республики (Бишкек, 2009), на I Российском конгрессе c международным участием "Молекулярные основы клинической медицины" (Санкт-Петербург, 2010).
Результаты исследования внедрены в учебную программу додипломного, постдипломного и непрерывного обучения специалистов медицинского факультета КРСУ, а так же в практику лечебно-профилактических организаций министерства здравоохранения Кыргызской Республики (Кыргызский научный центр репродукции человека, Чуйский областной родильный дом). Апробация работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании кафедры акушерства и гинекологии Кыргызско-Российского Славянского Университета (2011г.)
Научные публикации по теме диссертации
По материалам диссертации опубликовано двадцать две печатные работы, в том числе десять в рецензируемом журнале и одна монография с названием работы "Генез лейомиомы матки".
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, двух глав результатов собственных исследований, которые отражают различные аспекты результатов, полученных в ходе выполнения данной работы, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, и указателя использованной литературы. Работа изложена на 187 страницах, содержит 25 таблиц и 25 рисунков. Библиография включает 201 источник, из которых 82 авторов стран СНГ и 119 - авторов дальнего зарубежья.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Контингент, материалы и методы исследования
Работа проводилась в два этапа. На первом этапе исследования в период с 2004 по 2011гг. было выполнено углубленное полевое исследование. Проведено анкетирование, интервьюирование и обследование 2563 женщин в возрасте от 18 до 60 лет во всех 7 областях Кыргызстана. Учитывая, что Кыргызстан - это многонациональная республика, а развитие ЛМ подвержено наследственному и этническому влиянию, мы задались целью изучить клинико-лабораторные особенности пациенток основных национальностей республики.
Изучали уровень и качество социальной жизни, соматический и гинекологический анамнез, характеристику генеалогического анамнеза, особенности генеративной и репродуктивной функции, опыт применения контрацептивов, особенности питания и диетического режима, антропометрические данные.
В результате были верифицированы из общего количества 191 пациенток с ЛМ, из них 156 (81,7%) женщин проживали в условиях высокогорья и лишь 35 (18,3%) - в низкогорье. Поэтому на первом этапе исследования выделены 110 женщин с лейомиомой матки репродуктивного возраста, которые нуждались в консервативной миомэктомии и подвергались оперативному лечению. Органосохраняющее оперативное лечение лейомиомы матки отличалось от традиционного тем, что целью гемостаза на матку предварительно накладывался турникет, в мышцу матки вводили утеротоник, затем поэтапно проводилась энуклеация узлов. Для исследования особенностей течения беременности у женщин после миомэктомии нами дополнительно изучено 85 ретроспективных случая по медицинским картам. Итого в исследование были отобраны 195 пациенток. Отметив подобную тенденцию, мы решили сгруппировать пациенток с учетом их проживания в различных климатических и экологических условиях. Поэтому, помимо традиционного анализа роли возможных патогенных факторов у женщин разных областей республики, нами выполнена их оценка в различных климатических и экологических условиях.
В работе наряду с традиционными методами исследования, определение аллельного полиморфизма генов II класса системы HLA применительно к изучению ЛМ было использовано впервые.
На втором этапе для установления связи развития и роста ЛМ с HLA-системой АГ II класса, были проведены генетические исследования 108 женщинам с ЛМ из кыргызской популяции. Необходимые для анализа данные по контрольной группе (здоровые женщины той же этнической принадлежности в количестве 100 человек), были взяты из ранее проведенного исследования Кыштобаевой А.Ш. "Клинические и генетические маркеры эндемического зоба у детей кыргызской популяции" (2003).
HLA-типирование АГ II класса проведено в лаборатории "ДНК-Технологии Манас", г. Бишкек.
а) Выделение ДНК из лимфоцитов пеpифеpической кpови. Выделение ДНК проводили по методу Higuchi (R.HiguchiH.Erlich, 1989) с некоторыми модификациями: 0,5 мл крови, взятой с EDTA в качестве антикоагулянта, смешивали в 1,5 мл микроцентрифужных пробирках типа Эппендорф с 0,5мл лизирующего раствора, состоящего из 0,32М сахарозы, 10 мМ Трис - HClpH 7,5, 5мМ MgCl2, 1% Тритона Х-100, центрифугировали в течение 1 мин. при 10000 об/мин, супернатант удаляли, а осадки клеточных ядер два раза промывали указанным буфером. Последующий протеолиз проводили в 50 мкл буферного раствора, содержащего 50мМ KCI, 10мМ Трис-HClpH 8,3, 2,5мМ MgCl2, 0,45% NP-40, 0,45% Твина- 20 и 250мкг/мл протеиназы К при 37°С в течение 20 мин. Инактивировали протеиназу-К нагреванием в твердотельном термостате при 95°С в течение 5 мин. Полученные образцы ДНК сразу использовали для типирования, либо хранили при -20°С. Концентрация ДНК, определенная по флуоресценции с Hoechst 33258 на ДНК-флуориметре (Hoefer, США), составляла в среднем 50-100 мкг/мл.
б) Полимеpазная цепная pеакция. Амплификация выделенной ДНК. Полимеразную цепную реакцию проводили в 10 мкл реакционной смеси, содержащей 1мкл образца ДНК и следующие концентрации остальных компонентов: 0,2мМ каждого дНТФ (дАТФ, дЦТФ, дТТФ и дГТФ), 67мМ Трис-HClpH=8,8, 2,5мМ MgCl2, 50мМ NaCl, 0,1мг/мл желатина, 1мМ 2-меркаптоэтанол, а также 1 единицу термостабильной ДНК-полимеразы. Для предотвращения изменения концентраций компонентов реакционной смеси из-за образования конденсата реакционную смесь покрывали 20 мкл минерального масла (Sigma, USA). Амплификацию проводили на многоканальном термоциклере "МС2" (лаборатория "ДНК-Технологии-Манас", г. Бишкек).
Типирование локуса DRB1 проводили в два этапа. Во время первого раунда геномная ДНК амплифицировалась в двух различных пробирках. В первой пробирке использовалась пара праймеров, амплифицирующая все известные аллели гена DRB1 (праймеры DRB_sen и DRB_as), а во второй - пара праймеров, амплифицирующая только аллели, входящие в группы DR3, DR5, DR6, DR8 (праймеры DR_3568s и DRB_as.). Полученные продукты разводили в 10 раз и использовали на втором раунде.
Типирование локуса DQA1 также проводилось в два этапа. На первом раунде использовалась пара праймеров, амплифицирующая все специфичности локуса DQA1, а на втором раунде использовались пары праймеров, амплифицирующие следующие специфичности: *0101, *0102, *0103, *0201, *0301, *0401, *0501, *0601. Продукты амплификации первого раунда разводили в 10 раз и использовали на втором раунде. Типирование локуса DQB1 - этапность аналогичная. На первом раунде, использовали пару праймеров, амплифицирующую все специфичности локуса DQB1. На втором раунде использовали пары праймеров, амплифицирующие следующие специфичности: *0201, *0301, *0302, *0303, *0304, *0305, *04, *0501, *0502, *0503, *0601, *0602/8, продукты первого раунда разводили в 10 раз и проводили амплификацию в соответствующем температурном режиме. Во всех раундах трех локусов HLA-системы температурный режим амплификации (для термоциклера "МС-2" с активным регулированием) был соблюден.
в) Идентификацию продуктов амплификации и их распределение по длинам проводили в ультрафиолетовом свете (310нм) после электрофореза в течение 15 мин либо в 10% ПААГ, 29:1 при напряжении 500В, либо в 3% агарозном геле при напряжении 300В (в обоих случаях пробег составлял 3-4см) и окрашивания бромистым этидием. В качестве маркера длин использовали перевар плазмиды pUC19 рестриктазой MspI.
Полученные результаты обработаны методом вариационной статистики с использованием относительных, средних величин. Достоверность определялась с помощью коэффициента Стьюдента. Результаты исследований были занесены в компьютеризированную базу данных, где для статистического анализа использовали аналитические программы EpiInfo 2000, SPSS, MCExcel. При статистической обработке нами использованы относительные показатели и средние величины. При анализе полученных генетических данных использовали генетико-статистические методы обработки материала, определяли частоту аллелей генов, степень относительного риска, величину этиологической фракции (Q), частоту гаплотипов и гаметную ассоциацию. Частота встречаемости аллелей вычислялась по формуле: f=n/2N, где n - количество pаз встpечаемости аллеля (у гомозигот он учитывался дважды); N - общее количество обследованных индивидуумов. Степень относительного риска (RR - relative risk) или предрасположенность к ЛМ у носителей соответствующего аллеля определяли по формуле Wolf: RR=ad/bc, где а,b,c,d- значение альтернативных признаков в полях четырехпольной таблицы "2х2".
При этом считали, что величина RR, равная 1, указывает на одинаковую частоту аллеля у больных и здоровых, RR>1 означает, что аллель встречается чаще у больных (положительная ассоциация), а RR<1 - на снижение частоты данного аллеля у больных (отрицательная ассоциация). Показатели относительного риска считались статистически значимыми при величине более 2 (Зарецкая Ю.М., Абрамов В.И., 1986). В необходимых случаях показатель относительного риска дополняли определением этиологической фракции (Q), которая позволяет выделить антигены с наибольшей силой ассоциации среди других ассоциированных антигенов. Этиологическую фракцию, определяли по формуле: Q=fab-fan/1-fan. При положительной ассоциации этиологическая фракция имеет значение выше 0 до 1. Величина Q дает более весомое представление, чем показатель RR, в тех случаях, когда возникает вопрос, какая из ассоциаций является первичной, не связанной с неравновесным сцеплением HLA генов (Певницкий Л.А., 1988).
Результаты исследований и их обсуждение
Из 2563 женщин, участвовавших в полевом исследовании, у 191 (7,45%) пациентки была обнаружена ЛМ. Средний возраст обследованных, составил 34,1±6,8 лет, а средний возраст женщин с ЛМ составил 41,3±5,7 лет. Доля женщин старше 36 лет составила суммарно 72,4%.
ЛМ выявлена у представительниц всех национальностей, попавших в исследование. Подавляющее большинство пациенток относилось к монголоидной расе (88,5%). При этом среди европеоидной расы отмечалась высокая доля русских первого поколения. Однако различия не были достоверны.
Таблица 1
Риск (ОР) роста ЛМ при увеличении продолжительности пребывания в экологически неблагополучном районе
Населенный пунктДлительность пребывания1-5 лет5-10 летболее 10 летКаджи-Сай0,70,30,3Мин-Куш0,90,30,3Ак-Тюз0,70,40,4Майлысуу1,20,80,4Доверительный интервал95% ДИ 0,2-1,595%
ДИ 0,1-0,995%
ДИ 0,1-0,6 Изучая частоту ЛМ в различных областях Кыргызской Республики, мы отметили тенденцию к увеличению доли пациенток с данным заболеванием, проживавших на территории районов, где имеются неблагоприятные экологические условия (хранилища радиоактивных и химических веществ) (Чуйская, Иссык-Кульская, Нарынская, Джалал-Абадская области). Учитывая подобную тенденцию, мы сфокусировали внимание именно на экологически неблагоприятных районах. Нами выполнено исследование 413 женщин репродуктивного возраста, проживающих в 4 экологически неблагополучных районах Кыргызстана, в результате было выявлено 37 (9,0%) пациенток с ЛМ, что достоверно чаще, чем средний показатель в кыргызской популяции. Относительный риск роста ЛМ у женщин из экологически неблагополучных районов составил 0,3 (95% ДИ 0,1-0,6) по сравнению с контрольной группой (табл.1). При этом риск роста ЛМ изменялся при увеличении продолжительности проживания: от 1,2 после 1-5 года проживания до 0,3 после более 10 лет проживания. Возможно это результат отрицательного влияния факторов окружающей среды.
У каждой четвертой женщины с ЛМ имелось несвоевременное (ранее либо позднее) начало менархе, каждая третья имела проблемы становления менструальной функции, а при развитии ЛМ почти у 70% больных имелось выраженное увеличение менструальной кровопотери. Менометраррагии с развитием вторичной анемии отмечены почти у трети пациенток.
Анализ менструальной функции женщин из экологически неблагоприятных районов показал, что средний возраст менархе составил 14,0±0,5 лет, что достоверно отличается от средних показателей в кыргызской популяции (11,31,2 лет).
Рис. 1. Сравнительная оценка частоты ановуляции у женщин климато-экологических районов (%).
Достоверно чаще менструальный цикл был ановуляторным у женщин с ЛМ, проживающих в высокогорных регионах (70,2%), по сравнению с женщинами из других регионов (р<0,01).
Доля нерожавших женщин с ЛМ была достоверно выше в Чуйской и Иссык-Кульской областях, при этом большинство из них проживали в высокогорье (населенных пунктах выше 1700-2300 метров над уровнем моря) (р<0,01). Сводные данные частоты миомы у нерожавших женщин, проживающих в высокогорных районах - 73,7%.
Достоверно чаще ЛМ отмечалась среди женщин с артифициальными абортами в анамнезе (19,0% против 5,4%, р<0,01). Они проживали чаще в Чуйской и Таласской областях. Риск развития ЛМ снижался при повышении длительности использования КОК: от ОР=1,5 до 1 года использования до ОР=0,5 после 5-7 лет использования.
Каждая вторая женщина с ЛМ имела неспецифические воспалительные заболевания органов малого таза (53,7%), при этом больше всего случаев ХВЗОМТ отмечено в городской местности. Достоверно чаще отмечалась ЛМ у женщин с ХВЗОМТ, проживающих в южных областях республики, (более 60% случаев, р<0,05), где уровень высоты не превышает 800-1000 метров над уровнем моря. У 81 (42,4%) пациентки с ЛМ выявлены гиперпластические процессы эндометрия. Отмечено более высокое число гиперпласти-ческих процессов эндометрия у пациенток с ЛМ, проживающих в экологически неблагоприятных районах (45,3%) (р<0,05).
При изучении распространенности экстрагенитальных заболеваний у обследованных пациенток (табл. 2) нами отмечено достоверное повышение частоты заболеваний органов дыхания у пациенток высокогорных регионов (37,2%), а также достоверное преобладание женщин с эндокринными нарушениями, проживающих в районах с неблагоприятной экологической обстановкой (28,6%). По нашим данным, у данной категории женщин превалировали заболевания щитовидной железы и избыточная масса тела. Нами выявлено, что у женщин с сахарным диабетом в 6,4 раза больше распространена ЛМ по сравнению с группой женщин без сахарного диабета.
Таблица 3
Хронические экстрагенитальные заболевания исследуемых пациенток в различных климато-экологических зонах Кыргызской Республики
ЗаболеванияУсловия окружающей средыВысокогорье, %Низкогорье, %Экологич. неблагопр., %Детские инфекции32,333,235,4органов дыхания 37,2*33,135,6сердечно-сосудистой системы32,429,631,4мочевыделительной системы21,322,822,2нервной системы8,38,99,3органов пищеварения27,426,329,1эндокринные20,421,228,6* Примечание: - статистическая достоверность различий между группами (p0,05).
Таблица 4
Распространенность ЛМ у женщин с сахарным диабетом
Женщин с ЛМАбс.Отн (%).рсопутствующий сахарный диабет1145,8*
Р<0,001без сахарного диабета1807,1 Примечание: - статистическая достоверность различий между группами (p0,05).
Частота хронической анемии составила 18,5%.
Отмечено, что распространенность ЛМ в 5,8 раза больше у женщин употребляющих в своем рационе питания больше мясных продуктов, по сравнению с женщинами употребляющими в своем рационе овощи (р<0,001). Риск заболевания существенно возрастает при увеличении МРИ более 30% (Р<0,01).
Таблица 5 Частота встречаемости аллелей генов трех локусов II класса. HLA-системы женщин с ЛМ
Локус DRB1Локус DQA1Локус DQB1АллельF (%)доли ед.АллельF (%)доли ед.АллельF (%)доли ед.155,010,051020128,450,2840602/813,50,135070,1950,0745010311,00,11020135,50,355137,50,075030111,00,1106012,00,0204200,2001026,50,065030111,20,112084,30,04305017,50,075050112,50,125092,50,0250101180,1805021,10,011126,00,0606012,510,02503031,50,015145,120,05104012,10,02103024,00,04175,30,053041,20,012115,520,05505032,00,02014,00,040304000,00102,010,0210305000,00161,00,0103000,00 Анализ генотипа по трем локусам системы HLA (табл. 5) показал, что степень риска возникновения ЛМ существенно возрастает у женщин, имеющих в своей генетической структуре повышенную частоту встречаемости аллелей гена DRB1 - *04, гена DQА1 - *0201 и 0101, а гена DQB1 - *0501. Изучение особенностей частотного распределения гаплотипов генов DRB1, DQA1 и DQB1 у женщин с быстро растущими узлами миомы показало, что только по одному из трех генов системы HLA - локусу DQА1 аллель *0101 является специфичным для роста ЛМ у женщин кыргызской популяции.
Исследование семейного анамнеза показало, что у членов семьи женщин с ЛМ показатель риска развития данного заболевания в два раза больше достоверной величины ОДР. Анализ основных индикаторов риска развития ЛМ среди женщин исследуемых областей показал, что в Иссык-Кульской области достоверно чаще отмечались случаи семейной ЛМ, при этом было значимо больше отношение шансов в пользу развития ЛМ (РР=3,1 против РР=2,0; ОШ=3,6 против ОШ=2,6 соответственно).
Основной задачей консервативной миомэктомии являлось восстановление нормальной анатомии матки с целью сохранения и/или восстановления менструальной и детородной функции у женщин репродуктивного возраста. С целью дополнительного отбора пациенток, страдающих ЛМ, было проведено ретроспективное исследование пациенток кыргызской популяции, которым было выполнено органосохраняющее хирургическое лечение миомы матки. В исследование были отобраны 195 пациенток репродуктивного возраста с ЛМ. Из обследованных пациенток 68,2% являлись городскими, 31,8% - сельскими жительницами. Большинство пациенток относились к монголоидной расе - 140 (72%). Возраст обследованных женщин с ЛМ составил от 30 до 45 лет в среднем 38,30,5 года. Большинство пациенток были в активном репродуктивном возрасте.
В процессе операции энуклеировано 436 миоматозных узла у 195 больных с ЛМ.
Наибольшее количество узлов удалено из передней - 203 (46,6%) и задней стенок матки - 183 (41,9%), из дна матки энуклеировано 50 (11,5%) узлов. В то же время, количество интерстициальных узлов было в полтора раза выше, чем субсерозных. При этом субмукозные узлы чаще выявлялись по задней стенке матки, реже в дне и по передней стенке матки.
Интралигаментарно располагалось 1,8% узлов и 1,2% имели низкое расположение. Интралигаментарные узлы встречались с одинаковой частотой как по передней, так и по задней стенке матки. Одиночные миоматозные узлы наблюдались более чем у одной трети -36,5% больных. У 40,4% удалено от 2 до 5 узлов. У 13,1% - по 6-10 узлов; у 7,8% - по 11-20; и у 1,95% больных более 20 узлов. В среднем количество удаленных узлов составило 3,20,94 на одну пациентку. Нами было установлено, что размеры матки находятся в прямой корреляционной связи с количеством миоматозных узлов. Так, при размерах матки до 12 недель беременности количество узлов составляло в среднем 3,750,75, а при 12 и больше недель число узлов достоверно увеличивалось и составило в среднем 5,290,65 (Р<0,05). Количество миоматозных узлов было больше по мере увеличения возраста пациенток. Так, у пациенток до 25 лет было удалено в среднем 2,390,83 узла, в у больных от 26 до 30 лет - 2,810,53, у больных 31- 35 лет - 3,870,51 и у больных после 35 лет - 6,380,89 узлов. Количество проводимых разрезов на матке во время операции варьировало от 1 до 6 и зависело от количества миоматозных узлов и их расположения. У 60% больных энуклеация узлов была произведена через 1 разрез, у 24,8% больных при энуклеации производили по 2-3 разреза на матке и у 15,1% - от 4 до 6 разрезов. Срединных разрезов проведено 35,2% и поперечных - 64,8%. Миомэктомия со вскрытием полости матки имела место у 26,7% больных (n=52). Вскрытие полости матки произведено в связи с удалением субмукозных миоматозных узлов и при энуклеации интерстициальных узлов с центрипетальным ростом. Продолжительность операции варьировала от 40 до 215 минут и составила в среднем 111,322,26 минуты. Кровопотеря во время операции колебалось в пределах от 50,0 до 1200,0 мл и в среднем составила 246,241014,7 мл. У 81% больных кровопотеря не превышала 300,0мл и у 19% больных она была выше, при этом у 2 пациенток кровопотеря достигала более 1000,0 мл. При анализе результатов проведенных исследований был выявлен ряд факторов, оказывающих влияние на продолжительность операции и объем кровопотери. Так, в группе больных, у которых размеры матки не превышали 12-недельный срок беременности, продолжительность операции составляла 99,781,8 мин, а кровопотеря 197,62,39 мл, тогда как при увеличении размеров матки свыше 12 недель эти показатели были достоверно выше и составляли соответственно 120,75,8 мин (р<0,001) и 285,849,6 мл (р<0,001). Выявлена зависимость продолжительности операции и объема кровопотери от количества удаленных миоматозных узлов. При удалении одиночных узлов продолжительность операции составляла 99,671,85 мин, а кровопотеря - 221,077,1 мл. При удалении 2-5 узлов продолжительность операции длилась до 110,722,0 мин (р>0,05) и объем кровопотери - до 230,7283,7 мл (р>0,05). При удалении свыше 5 миоматозных узлов отмечено дальнейшее увеличение продолжительности до 131,492,62 мин (р<0,001) и объема кровопотери до 913,83197,21 мл (р<0,001). Отмечено достоверно большая продолжительность операции и объем кровопотери при использовании срединных разрезов, чем при применении поперечных. Так, при использовании поперечных разрезов данные показатели в среднем составляли 106,221,49 мин и 216,645,39 мл, тогда как при срединных разрезах продолжительность операции увеличивалась до 120,632,8 мин (р<0,05) и объем кровопотери до 301,398,1 мл (р<0,001). Достоверно большая продолжительность операции и объем кровопотери наблюдались также при миомэктомии, сопровождавшейся вскрытием полости матки, по сравнению с группой больных без вскрытия полости, и составляли соответственно 120,517,35 мин и 108,261,86 мин (р<0,05), 293,517,35 мл и 229,459,2 мл (р<0,001). Наиболее высокая продолжительность операции и кровопотеря наблюдалось при атипическом (низком, интралигаментарном) расположении миоматозных узлов. Продолжительность операции составила в среднем 160,36,8 мин, а объем кровопотери - 412,3389,5 мл. Существенное снижение кровопотери во время операции отмечено в группе больных, у которых применялась методика поэтапного зашивания раны на матке по сравнению с традиционным зашиванием (соответственно 216,645,39 мин, 301,396,81 мл (р<0,01).
Достоверное снижение времени оперативного вмешательства и кровопотери отмечалось при применении техники поэтапного ушивания раны (216,645,39 мин, 301,396,81 мл).
Вскрытие полости матки ассоциировано с увеличением длительности операции (до 120,517,35 мин против 108,261,86 без вскрытия) и интраоперационной кровопотери (293,517,35 мл против 229,459,2 мл без вскрытия), достоверно более низким процентом наступлении беременностей и их вынашивания.
Из 52 пациенток в беременности были заинтересованы 50. Наступила беременность лишь 32 из них, что составило 64,0%. Этот показатель достоверно ниже, чем среднее значение с учетом всех прооперированных женщин, заинтересованных в беременности (73,3%). Среди пациенток, потерявших беременность, вдвое чаще (8 из 16), чем среди выносивших (24 из 94) встречались женщины, которым оперативное вмешательство было выполнено со вскрытием полости матки (50% и 25,5% соответственно).
Из 110 женщин, забеременевших после консервативной миомэктомии, 65 (59,1%) проживали в высокогорных районах, 25 (22,7%) - в низкогорных, а 20 (18,2%) пациенток были из экологически неблагоприятных районов. Подобное распределение частот соответствует данному показателю всей выборки обследованных женщин. В то же время, изучая данный показатель у пациенток, беременность которых в дальнейшем закончилась самопроизвольным абортом, мы отметили, что 10 (32,6%) были жительницами высокогорных районов, 2 (12,5%) - из низкогорья, а в районах с неблагоприятной экологической обстановкой данный показатель составил 4 (25,0%), что достоверно больше, чем доля беременных из подобных районов.
Нами выполнена оценка динамики лейомиомы матки и её проявлений в постменопаузальном периоде. С целью изучения особенностей течения ЛМ в постменопаузе мы провели ретроспективный анализ пациенток данной возрастной группы кыргызской популяции, страдающих ЛМ. В исследование были отобраны 95 пациенток постменопаузального возраста с ЛМ. Нами было выявлено, что пациентки, у которых в постменопаузальном периоде не происходил регресс миомы, имели более поздний средний возраст наступления менопаузы (50,50,6 года). Пациентки без регресса ЛМ в постменопаузе достоверно чаще страдали такими гинекологическими заболеваниями как эндометриоз (25,0%), гиперпластические процессы эндометрия (половина пациенток), доброкачественные опухоли яичников (15,0%). У них достоверно чаще выявлялись сердечно-сосудистые (45,%) и эндокринные (35,0%) заболевания. Наибольшее количество женщин с регрессирующей ЛМ проживали в низкогорье (37,3%), а при отсутствии регресса - в высокогорье и экологически неблагоприятных районах (35,0%).
Выводы
1. Доля женщин, страдающих лейомиомой матки, в кыргызской популяции составляет 7,5%. Частота ее увеличивается у женщин после 35 лет, при накоплении таких факторов риска, как хроническая соматическая, гинекологическая, эндокринная патология, субэкстремальные климатогеографические и неблагоприятные экологические условия. 2. Предрасполагающими факторами к развитию лейомиомы матки являются: принадлежность к монголоидной расе, нарушения становления репродуктивной функции в пре- и постпубертатном периодах, поздний возраст первых родов, отсутствие беременности и родов, артифициальные аборты и.т.д.
3. Проживание в экологически неблагоприятных районах Кыргызстана ассоциируется с повышенным риском развития лейомиомы матки, так как в этих районах отмечается повышенная частота данного заболевания (9,0% против 7,5% в кыргызской популяции) (р<0,05). Относительный риск роста лейомиомы матки у женщин из экологически неблагополучных районов составил 1,2 после 1-5 года проживания. Беременность у пациенток после миомэктомии, проживающих в экологически неблагоприятных районах, достоверно чаще самопроизвольно прерывается (четверть всех беременностей). В постменопаузальном возрасте проживание в районах с неблагоприятной экологической обстановкой ассоциируется с риском отсутствия регресса миомы (35,0% жительниц данных районов).
4. У членов семьи женщин с лейомиомой матки показатель риска развития данного заболевания в два раза больше достоверной величины ОДР. Риск возникновения лейомиомы матки существенно возрастает у женщин, имеющих в своей генетической структуре следующие аллели: гена DRB1 - *04, гена DQА1 - *0201 и 0101, а гена DQB1 - *0501. У женщин с быстро растущими узлами миомы достоверно чаще выявляется аллель *0101 гена DQА1 (34,0%). 5. Течение консервативной миомэктомии имеет особенности в зависимости от размеров матки, количества, размеров и расположения миоматозных узлов.
6. Пациентки, у которых в постменопаузальном периоде не происходит регресс миомы, характеризуются более поздним средним возрастом наступления менопаузы (50,50,6 года); они достоверно чаще страдают эндометриозом (25,0%), гиперпластическими процессами эндометрия (половина пациенток) и доброкачественными опухолями яичников (15,0%); у них достоверно чаще выявляются сердечно-сосудистые (45,%) и эндокринные (35,0%) заболевания.
Практические рекомендации
1. Основным направлениями ведения больных с ЛМ должны быть: своевременная реализация репродуктивной функции и профилактика невынашивания, комбинированная оральная контрацепция в репродуктивном возрасте, предупреждение гормональных нарушений в перименопаузальном и постменопаузальном периоде.
2. В профилактике ЛМ должны превалировать: сохранение репродуктивного здоровья женщины, здоровый образ жизни с рациональной диетой, и контроль уровня сахара крови..
3. Пациентки с семейным анамнезом ЛМ, а также с наличием аллелей генов системы HLA, ответственных за повышение риска развития ЛМ (гена DRB1 - *04, гена DQА1 - *0201 и 0101, гена DQB1 - *0501) относятся к группе риска ЛМ. Они подлежат комплексному обследованию для выявления ЛМ и более активному лечении в случае выявления данного заболевания.
4. Выявленные генетические маркеры и анамнестические данные рекомендовано использовать в качестве прогностических тестов ЛМ с целью формирования групп риска развития данного заболевания для проведения своевременных и целенаправленных лечебно-профилактических мероприятий.
Алгоритм ведения женщин с лейомиомой матки
На основании полученных результатов ниже приводим алгоритм лечебно-профилактических и прогностических мер у женщин с ЛМ. При наличии следующих факторов риска необходимо провести профилактическую консультацию со скринингом на генетическую предрасположенность по 2 классу HLA-системы: семейная предрасположенность; экстрагенитальные заболевания (органов дыхания, сахарный диабет, ожирение); репродуктивное поведение с абортами, ВЗОМТ, поздними родами или отсутствие родов; гиперпластические процессы эндометрия и эндометриоз. Если результат генетического скрининга оказался отрицательным, рекомендуются общие неспецифические профилак-тические мероприятия (здоровый образ жизни, использование комбинированных оральных контрацептивов, компенсация неблагоприятных факторов окружающей среды).
Если выявлены гены предрасположенности и возможного роста ЛМ, выполняется УЗИ органов малого таза. Если ЛМ не выявлена, то рекомендуется диагностика и лечение сопутствующих заболеваний: общие неспецифические профилактические мероприятия. При выявлении ЛМ рекомендовано: лечебно-профилактическое использование лекарственных средств с учетом показаний и противопоказаний (антипрогестин- мифепристон, внутриматочная гормональная спираль "Мирена", аналоги рилизинг-гормонов, или билатеральная эмболизация маточных артерий; консервативная миомэктомия по стандартным показаниям, а также при выявлении DQА1 - *0101 (фактора быстрого роста ЛМ).
Алгоритм диагностики и лечения лейомиомы матки
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. А. Аскеров. Современные направления лечения при миоме матки. // Ф.И. Иманказиева, А. Жылкыбаев // Физиология, морфология и патология человека и животных в климатогеографических условиях Кыргызстана (ежегодный сборник статей, посвященный 60-летию Победы в Великой Отечественной войне, выпуск 5). - Бишкек, 2005. - С.370-376. 2. А. Аскеров. Билатеральная эмболизация маточной артерии в лечении миомы матки./А. Жылкыбаев, И.А. Канболотова // Физиология, морфология и патология человека и животных в климатогеографических условиях Кыргызстана (ежегодный сборник статей, посвященный 60-летию Победы в Великой Отечественной войне, выпуск 5). - Бишкек, 2005. - С.380-386.
3. А. Аскеров. Оценка эффективности применения внутриматочной системы "Мирена" при лечении меноррагий./А. Жылкыбаев// Физиология, морфология и патология человека и животных в климатогеографических условиях Кыргызстана (ежегодный сборник статей, выпуск 6). - Бишкек, 2006. - С.357-360
4. А. Аскеров. Хирургическое лечение миомы матки. /А. Жылкыбаев К.П. Лопатин, Х. Мирзоева// Физиология, морфология и патология человека и животных в климатогеографических условиях Кыргызстана (ежегодный сборник статей, выпуск 6). - Бишкек, 2006. - С.407-409.
5. А. Аскеров. Миомэктомия у женщин репродуктивного возраста. / Б.Ж. Далбаева, С.Б. Орокова //Вестник КРСУ - 2007, Том 7. №9 - С. 93-95.
6. А. Аскеров. Безопасный медицинский аборт у женщин с миомой матки. / Т.А. Мельничук //Вестник КРСУ - 2007, Том7. №3 - С121-123.
7. А. Аскеров. Патогенез и морфогенез лейомиомы матки. /Б.Ж. Далбаева, Э. Малдыбаева, С.Б. Орокова // Физиология, морфология и патология человека и животных в климатогеографических условиях Кыргызстана (ежегодный сборник статей, выпуск 7). - Бишкек, 2007. - С.344-349.
8. А. Аскеров. Особенности течения лейомиомы матки у женщин репродуктивного возраста./ Ф.И. Иманказиева, К. Абдышев , З. Ипирова // Физиология, морфология и патология человека и животных в климатогеографических условиях Кыргызстана (ежегодный сборник статей, выпуск 7). - Бишкек, 2007. - С.342-344.
9. А. Аскеров. Изучение влияния различных факторов на распространенность лейомиомы матки у жительниц Кыргызстана. /Б.Далбаева // Актуальные эколого-гигиенические проблемы и здоровье населения. (сборник научных трудов юбилейной научно-практической конференции, посвященный 75-летию профессора Ю.И. Мануйленко) - Бишкек, 2008. - С.75-78.
10. А. Аскеров. Оценка системы лечебно-профилактических подходов, направленных на снижение заболеваемости лейомиомой матки./ Ф.И. Иманказиева, Н. Мейманалиева// Здоровье матери и ребенка. Периодический научно-практический журнал. - Бишкек, 2009. Том 1. Приложение 1. - С.3-5.
11. А. Аскеров. Генетические детерминанты лейомиомы матки / Ф.И. Иманказиева //Вестник КРСУ - Бишкек 2009, Том 9.№8. - С.143-145
12. А. Аскеров. Изучение особенностей частотного распределения аллелей в зависимости от роста лейомиомы матки./ Ф.И. Иманказиева // Вестник КРСУ - Бишкек 2009, Том 9.№8. - С.145-147.
13. А. Аскеров. Генетический генез развития и роста лейомиомы матки./Д. Керимкулова// Клинико-лабораторный консилиум. Научно-практический журнал. -№2-3(33-34), материалы Российского конгресса с международным участием "Молекулярные основы клинической медицины - возможное и реальное". - С-Пб., 2010. - С.16-19.
14. А. Аскеров. Особенности репродуктивного и контрацептивного поведения женщин с лейомиомой матки. /А. Джумадилов, Д. Керимкулова // Физиология, морфология и патология человека и животных в климатогеографических условиях Кыргызстана (ежегодный сборник статей, выпуск 10). - Бишкек, 2010. - С.385-387.
15. А. Аскеров. Генез лейомиомы матки. Монография. - Бишкек, 2011. - 100с.
16. А. Аскеров. Влияние окружающей среды на развитие и рост лейомиомы матки. // Т.Аманова, Б. Далбаева // Сб. научных трудов республиканского съезда акушер-гинекологов Республики Таджикистан. - Душанбе, 2010. - С. 234-235.
17. А. Аскеров. Оценка системы лечебно-профилактических подходов, направленных на снижение заболеваемости лейомиомой матки./Вестник КРСУ. - Бишкек, 2010. Том 10.№12. - С.68-70.
18. А. Аскеров. Особенности лечения миомы матки при сочетании с эндометриозом./Вестник КРСУ. - Бишкек, 2010. Том 10.№12. - С.65-68.
19. А. Аскеров. Специфичность лейомиомы матки./ Вестник КРСУ - Бишкек 2011, Том 11.№3. - С.78-80.
20. А. Аскеров. Этнические особенности лейомиомы матки.// Вестник академии наук Республики Таджикистан - Душанбе, 2011, Том 1.№2. - С.98-100.
21. А. Аскеров. Клинико-иммунологические аспекты роста лейомиомы матки.//Вестник академии наук Республики Таджикистан - Душанбе, 2011, Том 1.№2. - С.96-98
22. А. Аскеров. Контрацепция у женщин с лейомиомой матки.// Вестник КРСУ. - Бишкек, 2011, Том 11, №3. - С.80-82
На печать:
1 сторона: 26,3,24,5,22,7,20,9,18,11,16,13
2 сторона: 14,15,12,17,10,19,8,21,6,23,4,25
Формат 60х84/16. Объем 1,5 ф.п.л. Заказ 20/5 Тираж 100
720000, Бишкек, пр. Эркиндик, 25
КИО, издательство "Педагогика"
На печать:
1 сторона: 30,3,28,5,26,7,24,9,22,11,20,13,18,15
2 сторона: 16,17,14,19,12,21,10,23,8,25,6,27,4,29
2
27
Документ
Категория
Медицинские науки
Просмотров
96
Размер файла
288 Кб
Теги
Докторская
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа