close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Интенсивные режимы химиотерапии первой линии при распространенном раке яичников

код для вставкиСкачать
ФИО соискателя: Тюляндина Александра Сергеевна Шифр научной специальности: 14.01.12 - онкология Шифр диссертационного совета: Д 001.017.01 Название организации: Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина РАМН - ФГБУ Адрес организации:
 На правах рукописи
ТЮЛЯНДИНА АЛЕКСАНДРА СЕРГЕЕВНА
ИНТЕНСИВНЫЕ РЕЖИМЫ ХИМИОТЕРАПИИ ПЕРВОЙ ЛИНИИ
ПРИ РАСПРОСТРАНЕННОМ РАКЕ ЯИЧНИКОВ
14.01.12 - онкология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва - 2012
Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении "Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина"
Российской академии медицинских наук
Директор академик РАН и РАМН, профессорДавыдов Михаил Иванович
Научные руководители
доктор медицинских наукСтенина Марина Борисовна
доктор медицинских наук, профессорКузнецов Виктор Васильевич
Официальные оппоненты
Лактионов Константин Павловичдоктор медицинских наук, профессор,
ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н.Блохина" РАМН,
заведующий отделением опухолей женской репродуктивной системы
Возный Эдуард Кузьмичдоктор медицинских наук, профессор,
Городская клиническая больница №57 г. Москва, заведующий химиотерапевтическим отделением
Ведущая организация
Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Российская медицинская академия последипломного образования" Минздравсоцразвития РФ
Защита диссертации состоится "_____"______________ 2012 г. в "_____" часов на заседании диссертационного совета в Федеральном государственном бюджетном учреждении "Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина" Российской академии медицинских наук по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 23.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н.Блохина" РАМН по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24.
Автореферат разослан "____"_____________2012 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
д.м.н., профессорШишкин Юрий Владимирович
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
Рак яичников (РЯ) занимает шестое место в структуре общей онкологической заболеваемости и третье - среди всех гинекологических новообразований, являясь причиной смерти около 7000 больных в России ежегодно. На фоне ощутимого прогресса в лекарственном лечении ряда солидных опухолей последние существенные изменения в терапии рака яичников относятся к 90-м годам прошлого столетия и связаны с появлением таксанов. Современным стандартным подходом является хирургическое лечение и химиотерапия с включением производных платины и паклитаксела. Особенности развития болезни, обуславливающие позднюю диагностику (на III-IV стадиях у 75% больных), определяют низкие результаты лечения: медиана продолжительности жизни составляет 36-48 мес., несмотря на то, что РЯ рассматривается как химиочувствительная опухоль.
Основными направлениями поиска более эффективных лекарственных методов в настоящее время являются интенсификация режимов химиотерапии, в том числе применение внутрибрюшинной химиотерапии, включение в схемы принципиально новых (в том числе таргетных) препаратов, а также индивидуализация лечения.
В ряде работ, выполненных в конце 90-х годов XX-ого века, предпринимались попытки увеличения дозовой интенсивности за счет еженедельного введения как таксанов, так и производных платины. Однако эти исследования малочисленны и в большинстве своем были исследованиями II фазы. Режимы с двухнедельными интервалами при РЯ практически не изучены, хотя они более удобны, чем еженедельные.
Учитывая преимущественное распространение опухоли по брюшине, перспективным направлением химиотерапии у больных РЯ III стадии после оптимальной циторедуктивной операции является внутрибрюшинная химиотерапия, основная цель которой - воздействие на метастазы по брюшине путем создания высокой концентрации препаратов в брюшной полости.
В последнее время большое внимание уделяется ангиогенезу как важному звену опухолевой прогрессии, инвазии и метастазирования. У больных РЯ монотерапия бевацизумабом оказалась эффективной как при платино-чувствительных, так и платино-резистентных рецидивах. Изучение комбинаций с включением бевацизумаба в качестве первой линии лечения представляет большой интерес.
Несмотря на множество исследований, направленных на улучшение результатов лекарственной терапии РЯ, значение новых подходов до сих пор окончательно не определено, в связи с чем планируемая нами работа представляется актуальной.
Цель исследования
Целью исследования является улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения больных РЯ Iс-IV стадий. Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
1. Оценить эффективность и токсичность трех интенсивных режимов химиотерапии I линии:
а) цисплатин 50 мг/м2 внутривенно (в/в) + паклитаксел 150 мг/м2 в/в каждые 2 недели, 9 курсов (40 больных);
б) карбоплатин AUC6 в/в 1 день + паклитаксел 80 мг/м2 в/в в 1,8,15 дни ± бевацизумаб 7,5 мг/кг в/в в 1 день каждые 3 недели, 6 курсов; бевацизумаб - в течение одного года или до прогрессирования (25 больных).
в) внутрибрюшинная химиотерапия: паклитаксел 135 мг/м2 в/в 1 день + цисплатин 75 мг/м2 внутрибрюшинно (в/б) во 2 день + паклитаксел 60 мг/м2 в/б на 8 день каждые 3 недели, 6 курсов (10 больных);
2. Сравнить эффективность и токсичность интенсивных режимов химиотерапии со стандартными режимами лечения, проводимыми 1 раз в 3 недели (группа исторического контроля).
3. Оценить эффективность изучаемых режимов химиотерапии в различных подгруппах больных РЯ в зависимости от объема циторедуктивной операции, гистологического варианта опухоли, общего состояния, возраста, уровня маркера СА 125 с целью индивидуализации лечения.
Научная новизна исследования
В работе изучен новый высокоэффективный дозоинтенсивный химиотерапевтический режим "паклитаксел 150 мг/м2 + цисплатин 50 мг/м2 каждые 2 недели", оценена его эффективность и токсичность, в том числе в качестве предоперационной химиотерапии.
Оценена эффективность и токсичность режима "паклитаксел 80 мг/м2 1,8,15 дни + карбоплатин AUC6 каждые 3 недели ± бевацизумаб 7,5 мг/кг" в качестве первой линии лечения.
Оценена эффективность и токсичность режима с внутрибрюшинным введением химиопрепаратов "паклитаксел 135 мг/м2 в/в в 1 день + цисплатин 75 мг/м2 в/б во 2 день + паклитаксел 60 мг/м2 в/б на 8 день каждые 3 недели" у больных III стадией РЯ после оптимальной циторедуктивной операции.
Проведена сравнительная оценка эффективности и токсичности интенсивных режимов химиотерапии со стандартными комбинациями, проводимыми 1 раз в 3 недели.
Эффективность и токсичность интенсифицированных режимов химиотерапии в сравнении со стандартным лечением проанализирована в различных клинических подгруппах, что позволило сформировать прогностические группы с целью оптимизации тактики лечения.
Практическая значимость
Данные, полученные в настоящем исследовании, могут быть использованы в повседневной работе врачей-онкологов химиотерапевтических стационаров и отделений амбулаторных методов лечения. Применение изученных в нашей работе химиотерапевтических режимов создает дополнительные возможности лекарственной терапии и позволит улучшить результаты лечения больных распространенным РЯ.
Внедрение результатов исследования
Изученные режимы внедрены в клиническую практику отделения клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н.Блохина" РАМН.
Апробация работы
Апробация работы состоялась 24 апреля 2012 г. на совместной конференции с участием отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения химиотерапии, отделения гинекологического, отделения опухолей женской репродуктивной системы и отделения изучения новых противоопухолевых лекарств.
Публикации
По теме диссертации опубликованы 8 печатных работ, в том числе 2 работы - в зарубежной печати, 3 работы - в журналах, рекомендованных ВАК.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав, посвященных результатам собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 42 таблицами и 24 рисунками. Перечень литературы включает 107 источников, среди которых 10 отечественных и 97 зарубежных.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В диссертационной работе проанализированы результаты лечения 164 больных распространенным РЯ, получавших лечение в отделении клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н.Блохина" РАМН в период с 1996 по 2010 гг. Проспективную группу составили 73 пациентки, получавшие различные варианты интенсифицированных режимов химиотерапии с включением производных платины и таксанов; больным ретроспективной группы (91 чел.) были проведены стандартные режимы химиотерапии с включением карбоплатина AUC 5-6/цисплатина 75 мг/м2 и паклитаксела 175 мг/м2 каждые 3 нед.
В исследование включались больные, соответствовавшие всем ниже перечисленным критериям:
* гистологически/цитологически верифицированный диагноз;
* общее удовлетворительное состояние (по шкале ECOG ≤2 ст.);
* отсутствие серьезной сопутствующей патологии в стадии декомпенсации;
* нормальная функция печени (≤2,5 значений верхней границы нормы (ВГН) при отсутствии метастазов в печени и ≤5 ВГН при метастазах в печени), почек (креатинин 60-115 мкмоль/л), костного мозга (нейтрофилы ≥1,5х109/л, тромбоциты ≥100х109/л);
* отсутствие в анамнезе других злокачественных опухолей, за исключением тех, у которых срок ремиссии составляет ≥5 лет после радикального лечения;
* отсутствие клинических признаков поражения головного мозга.
Наличие измеряемых очагов болезни не являлось обязательным (у больных с неизмеряемыми проявлениями болезни на момент начала химиотерапии анализировались сроки ремиссии и жизни). Все больные проспективной группы были ознакомлены с планом лечебно-диагностических мероприятий и дали письменное согласие на участие в исследовании.
В работе проанализирована эффективность и токсичность трех режимов химиотерапии.
1 группа (n=40): паклитаксел 150 мг/м2 + цисплатин 50 мг/м2, оба препарата вводились в/в каждые 2 недели, всего планировалось 9 курсов;
2 группа (n=25): паклитаксел 80 мг/м2 в 1,8,15 дни и карбоплатин AUC6 в 1 день каждые 3 недели, оба препарата вводились в/в, всего планировалось 6 курсов. У части больных (n=12) химиотерапия проводилась в сочетании с бевацизумабом, который вводился в/в в дозе 7,5 мг/кг каждые 3 недели в течение 1 года или до прогрессирования, если оно наступало раньше.
3 группа (n=10): паклитаксел 135 мг/м2 в/б в 1 день, цисплатин 75 мг/м2 в/в во 2 день и паклитаксел 60 мг/м2 в/б на 8 день, каждые 3 нед., всего планировалось 6 курсов. В группу внутрибрюшинной химиотерапии включались больные с IIIa-c стадиями, которым была выполнена циторедуктивная операция в оптимальной объеме (остаточная опухоль ≤1 см в диаметре). Вопрос о показаниях к проведению внутрибрюшинной химиотерапии решался интраоперационно. После выполнения оптимальной циторедуктивной операции и адекватного хирургического стадирования в брюшную полость устанавливалась порт-система. Химиотерапия начиналась через 3-4 недели после хирургического этапа лечения.
Во всех исследуемых группах была предусмотрена коррекция терапии (редукция дозы, увеличение интервалов между введениями или отмена одного из препаратов) в связи с токсичностью.
Эффективность и токсичность интенсивных режимов химиотерапии была сопоставлена с результативностью стандартных схем, проводимых 1 раз в 3 недели. До начала химиотерапии проводилось клинико-инструментальное обследование, необходимое для уточнения степени распространенности опухолевого процесса, измерения контрольных очагов, а также оценки функциональных показателей внутренних органов. В стандартный объем обследования входили сбор жалоб и данных анамнеза, физикальный осмотр, общий и биохимический анализы крови, коагулограмма, уровень маркера СА 125, ЭКГ, рентгенография органов грудной клетки, УЗИ брюшной полости и малого таза, КТ или МРТ этих зон при необходимости.
Проведение химиотерапии начиналось не ранее, чем через 2 недели после оперативного вмешательства, а в группе внутрибрюшинной химиотерапии - не раньше, чем через 3 недели. Оценка эффекта в процессе лечения проводилась после каждых 2 курсов химиотерапии с помощью методов, использованных на этапе скрининга. Кроме того, у больных, получавших внутрибрюшинную химиотерапию и имевших исходно позитивные смывы с брюшины, через каждые 6 недель производились повторные заборы внутрибрюшинных смывов из порт-системы для цитологического анализа на наличие опухолевых клеток. После завершения лечения в рамках исследования больные обследовались в объеме, аналогичном скрининговому; на этапе наблюдения обследования повторялись каждые 12 нед.
Больным, оперированным первоначально в объеме эксплоративной лапаротомии или не оперированным вовсе, в зависимости от эффективности химиотерапии и общего состояния проводилось хирургическое вмешательство после 3-4 курсов химиотерапии или после завершения запланированного объема лекарственного лечения. В последнем случае решался вопрос о проведении дополнительных курсов химиотерапии.
Для оценки эффективности лечения были использованы критерии ВОЗ, согласно которым под объективным лечебным эффектом подразумеваются только полная и частичная регрессия опухоли.
Полная регрессия (ПР) предполагает исчезновение всех известных опухолевых очагов при отсутствии появления новых на срок не менее 4 нед.
Частичная регрессия (ЧР) означает уменьшение на 50% и более произведения двух наибольших взаимно перпендикулярных размеров на срок не менее 4 нед. при отсутствии появления новых очагов.
Стабилизация (СТ) подразумевает уменьшение менее чем на 50% или увеличение менее чем на 25% произведения двух наибольших взаимно перпендикулярных размеров. Прогрессирование предполагает увеличение более чем на 25% произведения двух наибольших взаимно перпендикулярных размеров или появление нового очага. Прогрессированием заболевания считалось также увеличение СА 125 выше 2 норм в двух анализах, взятых с интервалом не менее 2-х недель.
Оценивались следующие основные клинические показатели эффективности лечения:
- частота объективных эффектов (ОЭ) рассчитывалась как процент больных с полными и частичными регрессиями от общего числа больных с измеряемыми проявлениями болезни в данной группе; данный параметр оценивался только у больных с измеряемыми проявлениями болезни;
- время до прогрессирования (ВДП) рассчитывалось от начала специфического противоопухолевого лечения до признаков прогрессирования;
- безрецидивная выживаемость (БРВ) это процент больных, у которых отсутствуют признаки прогрессирования за определенный период времени; - продолжительность жизни (ПЖ) рассчитывалась от начала лечения до смерти больной.
Оценка токсичности химиотерапии проведена в соответствии с критериями токсичности NCI CTC v.3.
Продолжительность жизни и время до прогрессирования оценивались с помощью метода Каплана-Мейера и сравнивалась по лог-ранговому тесту. Для сравнения качественных признаков использовался χ2-тест с поправкой Йетса на непрерывность при таблицах сопряжения 2х2 или точный критерий Фишера при малых выборках. Во всех случаях применялся 95% доверительный интервал и двусторонний Р. При определении влияния признака на риск развития прогрессирования использовался метод биноминальной логистической регрессии. Многофакторный анализ признаков, влияющих на выживаемость, выполнялся в виде пошагового регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса. Статистическая обработка данных производилась с использованием программы GraphPad Prism v.4.0, пакета программ Statistical Package for the Social Sciences software program (version 15.0; SPSS Inc.Chicago, IL).
СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Эффективность и токсичность режима
"цисплатин 50 мг/м2 + паклитаксел 150 мг/м2 каждые 2 недели"
В данную группу было включено 40 пациенток распространенным РЯ. Характеристика больных представлена в табл. 1. Больные данной группы получали химиотерапию цисплатином 50 мг/м2 и паклитакселом 150 мг/м2 каждые 2 недели, в общей сложности предполагалось 9 курсов. Запланированная дозовая интенсивность составила для цисплатина 25 мг/м2/нед. и для паклитаксела - 75 мг/м2/нед. [для сравнения: при стандартной схеме лечения (цисплатин 75 мг/м2 и паклитаксел 175 мг/м2 каждые 3 нед.) интенсивность дозы цисплатина составляет 25 мг/м2/нед., а для паклитаксела - 58,3 мг/м2/нед]. У 27 из 40 (67,5%) больных этой группы на первом этапе было выполнено хирургическое лечение. У 13 больных в силу значительной распространенности опухолевого процесса хирургическое вмешательство было выполнено после нескольких курсов химиотерапии, которые позволили достичь операбельного состояния. В послеоперационном периоде эти больные продолжили химиотерапию по прежней схеме и в общей сложности получили запланированные 9 курсов. Всего было проведено 345 из 360 (95,8%) запланированных курсов химиотерапии. Лечение было закончено досрочно у 9 из 40 (22,5%) больных. Причинами досрочного окончания лечения были прогрессирование заболевания (6/40 больных) и нейротоксичность в виде периферической полинейропатии 3 ст. (3/40 больных).
Таблица 1. Характеристика больных, получавших химиотерапию цисплатином и паклитакселом каждые 2 недели.
ПризнакАбс. (%)Количество больных40 (100%)Возраст, медиана (годы)54 (24-73)Стадия:
- I-II
- III-IV
5/40 (12,5%)
35/40 (87,5%)Гистологический вариант аденокарциномы:
- серозная
- другие
36/40(90%)
4/40 (10%)Отдаленные метастазы:
- печень
- опухолевый плеврит
- другие13/40 (32,5%)
8/40 (20%)
12/40 (30%)
4/40 (10%)Сроки циторедуктивной операции:
- первичная
- промежуточная
27/40 (67,5%)
13/40 (32,5%)Циторедуктивная операция в зависимости от объема:
- оптимальная
- неоптимальная
15/40 (37,5%)
25/40 (62,5%) Оценить непосредственную эффективность оказалось возможным у 34 из 40 пациенток (табл. 2). Частота ОЭ составила 76,5%, среди которых ПР достигнута более чем у половины больных (55,9%). При медиане времени наблюдения 17,7 (4,5 - 36,5) мес. медиана времени до прогрессирования (ВДП) составила 11 мес., медиана продолжительности жизни (ПЖ) не достигнута, а 1-летняя выживаемость составила 89%.
Таблица 2. Основные показатели эффективности схемы "паклитаксел + цисплатин каждые 2 недели".
Показатель эффективностиВсе больные
(n=40)Частота ОЭ во всей группе, (%):
- ПР
- ЧР
Прогрессирование26/34 (76,5%)
19/34 (55,9%)
7/34 (20,6%)
8/34 (23,5%)Медиана ВДП, мес.11,21-летняя БРВ, %45,2Медиана ПЖ, мес.Не достигнута1-летняя выживаемость, %89
Эффективность и токсичность режима
"паклитаксел еженедельно и карбоплатин каждые 3 недели ± бевацизумаб"
В эту группу включено 25 больных. У всех пациенток на первом этапе было проведено хирургическое лечение в объеме циторедуктивной операции. Подробная характеристика больных представлена в табл. 3.
Таблица 3. Характеристика больных, получавших режим "паклитаксел еженедельно и карбоплатин каждые 3 недели ± бевацизумаб".
ПризнакАбс. (%)Количество больных25 (100%)Возраст, медиана (годы)53 (26-75)Стадия:
- Iс-II
- III-IV
5/25 (20%)
20/25 (80%)Гистологический тип аденокарциномы:
- серозная
- все остальные
19/25 (76%)
6/25 (24%)Отдаленные метастазы:
- печень
- легкие
- опухолевый плеврит8/25 (32%)
3/25 (12%)
1/25 (4%)
2/25 (8%)Объем циторедуктивной операции:
- оптимальная
- неоптимальная
12/25 (48%)
13/25 (52%) Дизайн исследования предполагал проведение 6 курсов химиотерапии по схеме: паклитаксел 80 мг/м2 в 1, 8, 15 дни и карбоплатин AUC6 каждые 3 недели; 12 пациенток одновременно с химиотерапией получали бевацизумаб 7,5 мг/кг каждые 3 недели в течение 12 мес. или до прогрессирования. Планируемая дозовая интенсивность для карбоплатина не отличалась от таковой при стандартной схеме лечения и составила 2 AUC/нед., а для паклитаксела была выше - 80 мг/м2/нед. Таблица 4. Эффективность комбинации "паклитаксел еженедельно, карбоплатин 1 раз в 3 недели ± бевацизумаб".
Показатель эффективностиВсе больные
Абс. (%)Частота ОЭ во всей группе (оценена у 21 больной), %:
- ПР, %
- ЧР, %
Прогрессирование, %19/21 (90,5%)
14/21 (66,7%)
5/21 (23,8%)
2/21 (9,5%)1-летняя БРВ, %66,6Медиана ПЖ, мес.Не достигнута1-летняя выживаемость, %91,6Эффективность в зависимости от добавления бевацизумабаЧастота ОЭ во всей группе, %:
+ бевацизумаб
- бевацизумаб19/21 (90,5%)
8/8 (100%)
11/13 (84,6%)Медиана ВДП во всей группе, мес.
+ бевацизумаб
- бевацизумаб24,3
24,3
17,2 Непосредственную эффективность было возможно оценить у 21 больной: частота ОЭ составила 90,5%, в том числе ПР - 66,7% (табл. 4). При медиане времени наблюдения 17 (4,0- 26,5) мес. медиана ВДП равнялась 24,3 мес., медиана ПЖ не достигнута, 1-летняя выживаемость составила 91,6%. При анализе эффективности лечения в зависимости от назначения бевацизумаба оказалось, что в подгруппе больных, получавших бевацизумаб, объективный эффект был достигнут у всех пациенток, а в группе без бевацизумаба - почти в 85%. Медиана ВДП в группе с бевацизумабом была несколько выше и составила 24,3 мес. в сравнении с 17,2 мес. в группе без бевацизумаба, однако различия оказались статистически не значимы (р=0,1), возможно в силу небольшого числа больных.
Оценка токсичности интенсивных режимов химиотерапии
У всех больных, получавших интенсивные режимы химиотерапии (с еженедельными и двухнедельными введениями), за период лечения развились те или иные осложнения различной степени интенсивности, в т.ч. у 59/65 (90,7%) человек побочные эффекты достигли 3-4 степени выраженности. Токсичность исследуемых режимов химиотерапии была проанализирована в сравнении с данными литературы. Частота нейтропении при интенсивных режимах химиотерапии оказалась выше, что отразилось в большей потребности назначения Г-КСФ. Частота полинейропатии 3 ст. была выше в группе с двухнедельными режимами химиотерапии и сопоставима со стандартными комбинациями при использовании еженедельных введений (табл. 5).
Таблица 5. Токсичность интенсивных режимов химиотерапии в сравнении с данными литературы (du Bois A., 2010).
Вид токсичности
3-4 ст.[1]
Цисплатин +
ПаклитакселКарбоплатин + ПаклитакселDu Bois [4],
(n=384)Двухнедельный режим,
(n=40)Du
Bois,
(n=388)Еженедельный режим,
(n=25)Нейтропения[2]8,7%15,4%12,9%21,5%Применение Г-КСФ[3]4,6%85%14,4%32%Нейротоксичность[3]13,5%22,5%7,2%8%Диарея[3]3,3%2,5%2,8%16%[1] оценена токсичность с частотой встречаемости >10%
[2] % от числа курсов
[3] % от числа больных
[4]в исследовании du Bois с соавт. режим химиотерапии включал: паклитаксел 175 мг/м2 и цисплатин 75 мг/м2/карбоплатин AUC6 каждые 3 нед.
Внутрибрюшинная химиотерапия первой линии
при распространенном раке яичников
Данную группу составили 10 больных, которым по поводу III стадии РЯ на первом этапе была выполнена циторедуктивная операция в оптимальном объеме. Внутрибрюшинный порт устанавливался интраоперационно, время имплантации занимало в среднем 15 мин. Химиотерапия начиналась через 3-4 недели после хирургического вмешательства. Планируемый объем лечения предполагал проведение 6 курсов системной терапии. Один курс включал в/в введение паклитаксела (135 мг/м2) в 1 день, в/б введение цисплатина (75 мг/м2) во 2 день и в/б введение паклитаксела (60 мг/м2) на 8 день. Поскольку на момент анализа результатов 2 пациентки продолжали получать химиотерапию с внутрибрюшинными введениями, оценка эффективности и токсичности проведена у 8 больных.
Таблица 6. Характеристика больных, получавших внутрибрюшинную химиотерапию.
ПризнакАбс. (%)Число больных10 (100%)Возраст, медиана (годы)58 (34-71)Стадия:
- IIIa
- IIIc
2/10(20,0%)
8/10 (80%)Гистологический тип аденокарциномы:
- серозная
- эндометриоидная
9/10(90%)
1/10(10%)Размер остаточных опухоли:
- микроскопические
- до 0,5 см в диаметре
- до 1 см в диаметре
4/10 (40%)
1/10 (10%)
5/10 (50%)Резекция сигмовидной кишки3/10 (30%) Характеристика больных в группе внутрибрюшинной химиотерапии представлена в табл. 6. На момент начала лечения у 4 пациенток оставались только микроскопические проявления болезни (наличие опухолевых клеток в смывах с брюшины), у 1 больной - остаточные очаги до 0,5 см, у 5 больных - очаги до 1 см. У 3 больных для достижения оптимальности потребовалась резекция сигмовидной кишки. Такой объем хирургического вмешательства не являлся противопоказанием к назначению внутрибрюшинной химиотерапии. При оценке токсичности мы подразделили все симптомы на:
1) локальные, связанные с присутствием в брюшинной полости порт-системы и в/б введениями препаратов;
2) системные (табл. 7).
Таблица 7. Токсичность химиотерапии с использованием внутрибрюшинных введений.
Виды токсичности% от числа курсов
(n=43)% от числа больных
(n=8)Местные осложненияБоли в брюшной полости, все степени:
- 3-4 ст.
32/43 (74,4%)
1/43 (2,3%)
8/8 (100%)
1/8 (12,5%)Преждевременное удаление порта---1/8 (12,5%)Системные осложненияНейтропения, все степени:
- 3-4 ст.24/43 (55,8%)
13/43 (30,2%)8/8 (100%)
6/8 (75%)Анемия, все степени:
- 3-4 ст.26/43 (60,5%)
2/43 (4,6%)8/8 (100%)
1/8 (12,5%)Тошнота, все степени:
- 3-4 ст. 34/43 (79,1%)
2/43 (4,6%)7/8 (87,5%)
2/8 (25%)Диарея, все степени:
- 3-4 ст. 4/43 (9,3%)
2/43 (4,6%)4/8 (50%)
2/8 (25%)Нейротоксичность, все степени:
- 1-2 ст.---
---7/8 (87,5%)
7/8 (87,5%) У всех пациенток после внутрибрюшинного введения цитостатиков возникали боли в животе разной (1-3) степени выраженности (74,4% случаев), однако только у 1 больной после одного курса химиотерапии потребовалось введение опиоидных анальгетиков. У другой больной через 2 месяца после установки порт-системы развился выраженный фиброз подкожного канала по ходу катетера, что послужило причиной удаления лапаропорта после первого курса лечения. Пациентка в последующем продолжила получать стандартное лечение с внутривенным введением паклитаксела и цисплатина каждые 3 недели. Системная токсичность была умеренно выраженной, ни в одном случае не отмечена полинейропатия 3 ст. Таким образом, все запланированные курсы химиотерапии смогли получить 7 из 8 больных, т.е. 87,5%, что в 2 раза больше, чем в исследовании GOG 172, в котором внутрибрюшинную химиотерапию смогли закончить только 42% больных (Armstrong D., 2006).
Внутрибрюшинная химиотерапия в сочетании с оптимальной циторедуктивной операцией позволили достичь полных регрессий у всех больных, в том числе среди всех 8 больных с положительными смывами отмечено отсутствие опухолевых клеток при проведении повторных цитологических исследований после окончания лечения. При медиане времени наблюдения 18,5 (10,3 - 32,9) мес. прогрессирование выявлено у 3 пациенток. Медиана ВДП составила 26,5 мес., медиана ПЖ не достигнута (табл. 8). У 2 больных после окончания лечения порт-система была удалена.
Таблица 8. Отдаленные результаты лечения при использовании внутрибрюшинной химиотерапии.
Показатель эффективностиВсе больные (n=8)Медиана ВДП, мес.26,51-летняя БРВ, %70,0Медиана ПЖ, мес.Не достигнута1-летняя выживаемость, %100,0 Сравнительный анализ отдаленных результатов
использования интенсивных и стандартных режимов химиотерапии
Был проведен сравнительный анализ между группами больных, получавших интенсивное и стандартное лечение. В целом сравниваемые подгруппы были сопоставимы по основным клинико-анамнестическим признакам и характеризовались в большинстве случаев массивным распространением опухолевого процесса (табл. 9).
Таблица 9. Сравнительная характеристика больных, получавших интенсивные и стандартные режимы химиотерапии.
ПризнакИнтенсивные режимыСтандартные режимыКоличество больных7391Возраст, медиана (годы)56 (24-75)56 (26-77)Стадия:
- III-IV
63/73 (86,3%)(оценена у 88 больных)
77/88 (87,5%)Гистологический тип аденокарциномы:
- серозная
63/73(86,4%)
(оценен у 86 больных)
70/86 (81,3%)Отдаленное метастазирование:
- поражение печени - поражение легких - плеврит
21/73 (28,7%)
11/73 (15,1%)
1/73 (1,4%)
14/73 (19,2%)
26/88 (29,5%)
12/88 (13,6%)
4/88 (4,5%)
13/88 (14,8%)Сроки циторедуктивной операции:
- первичная
- промежуточная
- не выполнена 60/73 (82,2%)
13/73 (17,8%)
0
(оценены у 91 больной)
68/91 (74,7%)
16/91 (17,6%)
7/91 (7,7%)Объем циторедуктивной операций:
- оптимальная
- неоптимальная
35/73 (47,9%)
38/73 (52,1%)
(оценен у 78 больных)
31/78 (39,7)
47/78 (60,3%) При сравнении медианы ВДП отмечена тенденция к увеличению этого показателя в группе интенсивных режимов (17,2 и 13,3 мес. соответственно), однако различия не достигли статистической значимости (р=0,4).
Для выявления факторов, которые могли бы играть предсказывающую роль при выборе интенсивного или стандартного вариантов химиотерапии, мы провели сравнительный анализ результатов лечения в различных клинических подгруппах больных (табл. 10). Тенденция к большей эффективности интенсивных режимов отмечена среди больных моложе 46 лет, в случае выполнения первичной оптимальной циторедуктивной операции, а также при уровне маркера СА 125 ниже 220 Е/мл на момент начала лечения. В то время как у больных с наличием опухолевого плеврита, а также при промежуточном характере циторедуктивной операции (или ее отсутствии) результаты лечения в группе интенсивных режимов были даже хуже. На основании этих данных мы предположили, что преимущество интенсивных режимов может быть реализовано в наибольшей степени у больных с минимальным распространением болезни на момент начала химиотерапии.
Таблица 10. Значение медианы ВДП в различных клинических подгруппах больных при использовании интенсивных и стандартных режимов химиотерапии.
ПараметрМедиана ВДП, мес. р Интенсивные режимы (n=73)Стандартные режимы (n=91) Возраст:
- ≤46 лет
- >46 лет
Не достигнута
11,9
12,1
12,3
0,09
0,7Отдаленное метастазирование:
- нет
- есть
24,1
8,8
14,0
10,0
0,1
0,1Опухолевый плеврит:
- нет
- есть
24,3
8,8
13,3
11,5
0,06
0,03Объем операции:
- оптимальная
- неоптимальная
Не достигнута
10,3
15,1
11,0
0,1
0,4Сроки выполнения операции:
- первичная
- промежуточная/невыполненная
24,1
8,0
15,1
11,0
0,3
0,03Медиана СА 125 перед ХТ:
- ≤220 Е/мл
- >220 Е/мл
26,5
9,8
20,8
10,8
0,1
0,2 При однофакторном анализе статистически значимое влияние на сроки развития рецидива оказывали возраст, стадия заболевания по классификации FIGO, гистологический тип опухоли, степень дифференцировки, опухолевый плеврит, объем и сроки хирургического вмешательства, уровень маркера СА 125 как перед химиотерапией, так и после ее завершения, дозоинтенсивность препаратов платинового ряда (табл. 11). Следует особо подчеркнуть, что дозоинтенсивность препаратов платины имела статистически значимое влияние на сроки ремиссии, в то время как для паклитаксела подобной закономерности не было выявлено.
Таблица 11. Влияние клинических факторов на ВДП по данным однофакторного анализа в объединенной группе (n=164).
ПараметррHR (95% CI)Возраст (≤46 vs >46 лет)0,051,55 (0,98-2,46)Стадия по классификации FIGO
(Ic, IIc, IIIc vs IIa-b, IIIa-b)0,0022,76 (1,47-5,19)Гистологический тип (аденокарцинома vs все остальные)0,031,16 (0,63-2,13)Степень дифференцировки (умеренная vs все остальные)0.0042,84 (1,39-5,78)Опухолевый плеврит (есть vs нет)0.0042,0 (1,24-3,22)Объем циторедуктивной операции
(оптимальная vs неоптимальная)0,0012,02 (1,31-3,11)Сроки циторедуктивной операции
(первичная vs промежуточная)0,0012,59 (1,61-4,18)Маркер СА 125 перед ХТ (>220 vs ≤220 Е/мл)0,00012,51 (1,64-3,84)Маркер СА 125 после ХТ (>15 vs ≤15 Е/мл)0,0011,99 (1,33-2,99)Дозовая интенсивность препаратов платины
(≥90% vs <90% от запланированной дозы)0,041,55 (1,01-2,38)Дозовая интенсивность паклитаксела
(≥90% vs <90% от запланированной дозы)0,11,41 (0,92-2,17)
По данным многофакторного анализа самостоятельным негативным влиянием на ВДП обладали неоптимальный объем циторедуктивной операции, промежуточные сроки ее выполнения, уровень маркера СА 125 на момент начала химиотерапии >220 Е/мл (как отражение степени распространенности опухолевого процесса) и >15 Е/мл на момент окончания химиотерапии (как отражение эффективности лечения) (табл. 12).
Таблица 12. Факторы, влияющие на ВДП по данным многофакторного анализа.
ПризнакРHR (95%CI)Объем хирургического вмешательства
(неоптимальная циторедукция)0,0061,931 (1,206-3,093)Время выполнения циторедукции
(промежуточная циторедукция)0,0082,099 (1,211-3,638)Уровень СА 125 перед химиотерапией (>220 Е/мл)0,032,099 (1,211-3,638)Уровень СА 125 после химиотерапией (>15 Е/мл)0,011,683 (1,042-2,717) Рис. 1. Кривые ВДП в зависимости от объема первичной циторедуктивной операции и уровня маркера СА 125 перед началом химиотерапии. Поскольку среди представленных факторов риска на момент начала химиотерапии могут быть оценены (и соответственно повлиять на выбор режима) только два - объем первичной циторедукции и уровень маркера СА 125 перед началом химиотерапии, была оценена прогностическая значимость сочетания этих двух факторов. Оказалось, что в группе больных, которым на первом этапе была выполнена оптимальная циторедукция и маркер СА 125 на момент начала химиотерапии составил ≤220 Е/мл (благоприятная прогностическая группа) отмечено статистически значимое увеличение ВДП по сравнению с группой больных, у которых объем циторедуктивной операции не соответствовал оптимальному и уровень маркера СА 125 составлял >220 Е/мл (неблагоприятная прогностическая группа): 32,4 и 10,4 мес. соответственно (р<0,001) (рис. 1).
В дальнейшем мы оценили значение интенсивных режимов химиотерапии в каждой из этих двух прогностических групп. Статистически значимые различия медиан ВДП в пользу интенсивных режимов химиотерапии имелись только в группе больных, у которых на первой этапе была выполнена оптимальная циторедукция и маркер СА 125 составил ≤220 Е/мл (не достигнута и 16,8 мес. соответственно; р=0,02) (рис.2).
а). благоприятный прогнозб). неблагоприятный прогноз (оптимальная циторедукция + (неоптимальная циторедукция+
СА 125 ≤220 Е/мл) СА 125 >220 Е/мл)
Рис. 2. Кривые ВДП у больных различных прогностических групп в зависимости от интенсивности химиотерапии.
Таким образом, интенсивные режимы химиотерапии обеспечивали статистически значимый выигрыш в показателях БРВ у больных с минимальными проявлениями болезни на момент начала химиотерапии, поэтому с учетом большей токсичности этот вариант лекарственной терапии может быть рекомендован именно этой группе пациентов.
Выводы:
1. Комбинация "паклитаксел 150 мг/м2 + цисплатин 50 мг/м2 каждые 2 недели" позволила получить объективные эффекты у 76,5% больных распространенным раком яичников, медиана ВДП составила 11,2 мес.
2. Комбинация "паклитаксел 80 мг/м2 еженедельно + карбоплатин AUC6 каждые 3 недели ± бевацизумаб 7,5 мг/кг каждые 3 недели" была эффективной в общей сложности в 90,5% случаев, медиана ВДП во всей группе составила 24,3 мес. При добавлении бевацизумаба отмечена тенденция к увеличению медианы ВДП на 7 мес. (24,3 мес. по сравнению с 17,2 мес. в группах с бевацизумабом и без него, р=0,1).
3. Основными видами токсичности дозоинтенсивных режимов химиотерапии были нейтропения 3-4 ст. (15,4-21,5% случаев) и периферическая полинейропатия 3 ст. (у 8,0-22,5 % больных).
4. Оптимальная циторедуктивная операция в сочетании с внутрибрюшинной химиотерапией "паклитаксел 135 мг/м2 в/в в 1 день + цисплатин 75 мг/м2 в/б во 2 день + паклитаксел 60 мг/м2 в/б на 8 день" позволили у всех 8 больных достичь полных эффектов. При медиане времени наблюдения 18,5 (10,3-32,9) мес. медиана ВДП составила 26,5 мес. (прогрессирование зафиксировано у 3 из 8 больных). Внутрибрюшинная химиотерапия не сопровождалась развитием серьезной (3-4 ст.) токсичности.
5. Независимыми факторами неблагоприятного прогноза, ассоциирующимися со снижением ВДП, при всех вариантах химиотерапии были промежуточный характер циторедуктивной операции (р=0,008), неоптимальный объем оперативного вмешательства (р=0,006), уровень СА125 ≥220 Е/мл перед химиотерапией (р=0,03) и ≥15 Е/мл после химиотерапии (р=0,01) (данные многофакторного анализа).
6. Интенсивные режимы химиотерапии имели преимущество перед стандартными по показателю ВДП в подгруппе больных с благоприятными прогностическими признаками (оптимальный объем первичной циторедуктивной операции в сочетании с уровнем СА 125 на момент начала химиотерапии <220 Е/мл): 16,8 мес. в группе стандартных режимов, в группе дозоинтенсивных режимов медиана ВДП не достигнута. 1-летняя БРВ - 64,0 и 85,7% соответственно (р=0,02).
7. Дозовая интенсивность платиновых агентов имела статистически значимое влияние на ВДП (р=0,04), в то время как для паклитаксела такой закономерности выявлено не было (р=0,1).
Список работ опубликованных в журналах, рекомендованных ВАК:
1. Тюляндина, А. Внутрибрюшинная химиотерапия при распространенном раке яичников / Тюляндина А., Стенина М., Кузнецов В., Тюляндин С. // Врач. - 2010. - №6. - C. 6-9.
2. Тюляндина, А.С. Первый опыт использования внутрибрюшинной химиотерапии у больных распространенным раком яичников / Тюляндина А.С., Буйденок В.Ю., Кузнецов В.В., Жордания К.И., Паниченко И.В., Стенина М.Б., Тюляндин С.А. // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2011. - №3. - С. 99-105.
3. Тюляндин, С.А. Лечение распространенного рака яичников: итоги работы отделения клинической фармакологии и химиотерапии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН за 1993-2010 гг. / Тюляндин С.А., Покатаев И.А., Тюляндина А.С., Кузнецов В.В., Жорданиа К.И., Стенина М.Б. // Вестник Российской АМН. - 2011. - №12. - С. 4-9.
Список работ, опубликованных по теме диссертации:
1. Тюляндина, А.С. Применение интраперитонеальных порт-систем для внутрибрюшинной химиотерапии при распространенном раке яичников / Тюляндина А.С., Буйденок Ю.В., Жорданиа К.И,, Кузнецов В.В., Стенина М.Б. // Вестник Московского онкологического общества. - 2009. - №2 (565). - С. 4-5.
2. Pokataev, I . Time to platinum resistance (TTPR) as a novel surrogate end-point for trials in ovarian cancer / Pokataev I., Tryakin A., Kanagavel D., Tjulandina A., Stenina M., Fedyanin M., Tjulandin S. / J. of Clin. Oncol. - 2010. - V. 28, N 15S. - P. 410s (abstr. 5082).
3. Тюляндин, С. А. Ингибиторы ангиогенеза в терапии эпителиального рака яичников / Тюляндин С.А., Тюляндина А.С. // Современная онкология. - 2010. - Том 12, №4. - С. 17-21.
4. Покатаев, И.А. Активная хирургическая тактика в современном алгоритме лечения распространенного рака яичников / Покатаев И.А., Тюляндина А.С., Стенина М.Б., Тюляндин С.А. // Современная онкология. - 2010. - Том 12, №4. - С. 32-34.
5. Pokataev, I. The phase II study of efficacy and safety of oxaliplatin with doxorubicin in recurrent ovarian cancer / Pokataev I., Manikhas G. M., Borisov V., Stenina M., Tjulandina A., Tjulandin S. // J.Clin. Oncol. - 2011. - 29. - (suppl; abstr. 5087).
2
Документ
Категория
Медицинские науки
Просмотров
132
Размер файла
518 Кб
Теги
кандидатская
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа