close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Реакции 1,2-дитиоловс изонитрилами и пирролопиразинами

код для вставкиСкачать
ФИО соискателя: Карпычев Юрий Владимирович Шифр научной специальности: 02.00.03 - органическая химия Шифр диссертационного совета: Д 002.222.01 Название организации: Институт органической химии им.Н.Д.Зелинского РАН Адрес организации: 119991, г.Моск
Карпычев Юрий Владимирович
«Реакции 1,2-дитиолов с изонитрилами и пирролопиразинами»
02.00.03
химические науки
Д 002.222.01
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт
органической химии им. Н. Д. Зелинского Российской академии наук
119991, Москва, Ленинский проспект, 47
тел. 8(499) 137-13-79
E-mail: sci-secr@ioc.ac.ru
Предполагаемая дата защиты диссертации: 30 октября 2012 года
Дата размещения автореферата: 11 сентября 2012 года
ФЕД
ДЕРАЛЬН
НОЕ ГОС
СУДАРС
СТВЕННО
ОЕ БЮД
ДЖЕТНО
ОЕ
УЧРЕ
ЕЖДЕНИ
ИЕ НАУК
КИ
ИНСТ
ТИТУТ О
ОРГАНИ
ИЧЕСКО
ОЙ ХИМИ
ИИ
ИМ. Н. Д. ЗЕЛИ
ИНСКОГО
О РОССИ
ИЙСКОЙ
Й АКАДЕ
ЕМИИ НАУК
Н
Наа правах рукописи
р
и
Каарпычев Ю
Юрий Влаадимиров
вич
Реакци
ии 1,2-дитиолов с изонитр
рилами и пирролоопиразин
нами
2.00.03 – органичееская хими
ия
02
ТОРЕФЕР
РАТ
АВТ
диссерттации на ссоисканиее ученой степени
кандидат
к
та химических наук
к
Моссква – 2012 г.
Работа выполненаа в лабораттории поли
исераазотисстых гетерооциклов
Ин
нститута ор
рганическойй химии им
м. Н. Д. Зел
линского РА
РАН
НАУЧНЫ
ЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ
Ь:
Доктор хим
мических наук,
н
профеессор, зав.л
лаб.
Лаборатор
рии полисер
раазотисты
ых
гетероцикл
лических соединенийй ИОХ РАН
Н
Ракитин Олег
О
Алексеевич
ОФИЦИА
АЛЬНЫЕ ОППОНЕНТ
О
ТЫ
Доктор хим
мических наук,
н
в.н.с. Лаборатор
рии
кинетики термическо
т
ого разложеения ИПХФ
Ф РАН
Шастин Алексей
А
Вл
ладимироввич
Доктор хим
мических наук,
н
в.н.с Л
Лаборатории
гетероцикл
лических соединенийй ИОХ РАН
Н
Ширинян
н Валерик Зармикови
З
ич
ВЕДУЩА
АЯ ОРГАНИ
ИЗАЦИЯ
Новосибир
рский Инсттитут органнической
химии им. Н. Н. Воро
ожцова Сиббирского отделения
о
Российской Академи
ии Наук
Защита ди
иссертации
и состоится 30 октябряя 2012 годаа в 10 : 00 на
н заседаниии диссерттационногоо
совета Д 0002.222.01 в Институ
уте органичческой хим
мии им. Н. Д. Зелинсского РАН по адресуу
Москва, 119991, Лен
нинский пр
роспект, д. 447.
жно ознаком
миться в бииблиотеке ИОХ
И
РАН.
С диссертацией мож
Автореферрат разослаан 12 сентяября 2012 ггода.
Ученый сеекретарь
диссертац
ционного соовета
Д 002.222.01 ИОХ РА
АН
доктор хим
мических наук
н
Л. А. Роодиновскаяя
1
Актуальность проблемы.
Сера относится к весьма распространённым химическим элементам, среднее
содержание в земной коре 0,05 % по массе, в воде морей и океанов 0,09%, и участвует в
кругообороте
в
природе,
проходя
последовательные
превращения
неорганических
соединений в органические.
1,2-Дитиолы являются ценными синтонами для получения широкого ряда других
серосодержащих гетероциклических систем. Сложная химия этих соединений, выступающих
в качестве электрофилов и 1,3-диполей, позволяет получать производные, как с сохранением
1,2-дитиольного цикла, так и с трансформацией его в другие гетероциклические системы и
ациклические производные. Известно, что 1,2-дитиол-3-тионы способны вступать в реакции
1,3-диполярного циклоприсоединения в качестве диполярофилов. На основе этого был
получен ряд новых серосодержащих гетероциклических систем. В то же время для
изонитрилов и пирролопиразинов, имеющих в своем составе C=N кратную связь, характерно
циклоприсоединение к 1,3-диполям и соединениям, содержащим кратные связи. При этом
изонитрилы вступают в реакции циклоприсоединения как по кратной C=N связи, так и в
качестве
карбена
с
вовлечением
в
образование
цикла
только
атома
углерода.
Пирролопиразины, содержащие C=N кратную связь, можно рассматривать как циклические
имины, а для иминов также свойственны реакции циклоприсоединения.
Однако до наших работ реакции 1,2-дитиолов с изонитрилами и пирролопиразинами
оставались практически не изученными. В случае взаимодействия 1,2-дитиол-3-тионов, -3онов и -3-иминов с изонитрилами мы предполагали получить соединения, содержащие
четырёхчленные
соответственно,
гетероциклы:
а
с
1,3-дитиетаны,
пирролопиразинами
-
1,3-оксатиетаны
соединения,
и
1,3-тиазетидины,
содержащие
пятичленные
гетероциклы: 1,4,2-дитиазолы, 1,3,4-оксатиазолы и 1,2,4-тиадиазолы, соответственно. В
связи с этим, исследование реакций 1,2-дитиолов с изонитрилами и пирролопиразинами для
синтеза новых серосодержащих гетероциклических соединений, обладающих полезными
физическими и биологическими свойствами, безусловно, является важной и актуальной
задачей.
Цель работы.
Основная цель диссертационной работы состояла в исследовании реакций 1,2дитиолов с изонитрилами и пирролопиразинами и создании на их основе новых
гетероциклических систем, полезных в синтетическом и прикладном плане.
2
Научная новизна и практическая ценность работы.
Систематически исследованы превращения 1,2-дитиолов, содержащих в третьем
положении тионную, кетонную или иминную группу, с изонитрилами и пирролопиразинами,
и показано, что эти реакции приводят к неизвестным ранее гетероциклическим систем.
В результате изучения взаимодействия 1,2-дитиол-3-тионов и 1,2-дитиол-3-иминов с
изонитрилами
разработан
метод
синтеза
труднодоступных
1,3-дитиетанов
и
1,3-
тиазетидинов. Изучена термическая стабильность данных соединений и показано, что 1,3дитиетаны являются устойчивыми в твердом виде, а в растворе склонны к диссоциации на
исходные соединения при нагревании, в то время как 1,3-тиазетидины термически
устойчивы.
Впервые показано, что 1,2-дитиол-3-оны вступают во взаимодействие с изонитрилами
и при этом происходит внедрение атома углерода изонитрильной группы вместо атома серы
S(2) в дитиольном кольце с образованием 2-иминотиофен-3-(2Н)-онов.
Исходя из результатов исследований, предложены механизмы взаимодействия 1,2дитиол-3-тионов, -3-онов и -3-иминов с изонитрилами.
Открыто неизвестное ранее превращение 1,2-дитиол-3-тионов и 1,2-дитиол-3-онов
под действием 3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразина в соответствующие 1,3-тиазин-4-тионы и
1,3-тиазин-4-оны.
Показано,
что
в
этих
реакциях
1,2-дитиол-3-оны
более
реакционноспособны, чем 1,2-дитиол-3-тионы.
Установлено, что при взаимодействии конденсированных 1,2-дитиол-3-тионов с 1метил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразином или 2-метилпиридинами образуются 1,2-дитиол3-илидены.
Реакцией
неконденсированных
1,2-дитиол-3-тионов
с
1-метил-3,4-
дигидропирроло[1,2-а]пиразином получена новая гетероциклическая система – 5,6-дигидро8Н-пиридо[1,2-a]пирроло[2,1-c]пиразин.
Апробация работы
Результаты диссертационной работы были представлены на IX Научной школеконференции по органической химии (Москва, 2006), 23 Международном симпозиуме по
химии серы (ISOCS-23) (Москва, 2008), III Молодежной конференции ИОХ РАН, (Москва,
2009), Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня
основания Института органической химии им. Н. Д. Зелинского, (Москва, 2009), IV
Молодежной конференции ИОХ РАН, (Москва, 2010), 24 Международном симпозиуме по
химии серы (ISOCS-24) (Флоренция, 2010), Второй Международной научной конференции
«Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Железноводск, 2011), 23
Международном конгрессе по гетероциклической химии (ICHC-23) (Глазго, 2011).
3
Публикации
Содержание диссертации изложено в шести статьях и девяти тезисах в сборниках
докладов научных конференций.
Структура и объём работы
Диссертация изложена на 181 странице и состоит из введения, трех глав, выводов,
списка литературы, приложения. Первая глава представляет собой литературный обзор и
посвящена свойствам 1,2-дитиолов. Во второй главе обсуждаются результаты исследования
реакций 1,2-дитиолов с изонитрилами и пирролопиразинами. Третья глава содержит
описание эксперимента. Список литературы включает 133 наименования.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Настоящий раздел диссертации посвящен анализу результатов, полученных при
исследовании реакций 1,2-дитиолов с изонитрилами и пирролопиразинами, а также
изучению некоторых свойств полученных соединений.
1.
Реакции 1,2-дитиолов с изонитрилами.
1.1. Реакции 1,2-дитиол-3-тионов с изонитрилами.
Ранее было показано, что реакция кетотиона 1 с изонитрилом 2d приводит к имино1,3-дитиетану 3d. Однако точно строение продукта 3d доказано не было, кроме того не были
получены данные по области применения этой реакции и по устойчивости имино-1,3дитиетанов.
В связи с этим кетотион 1 был исследован нами в реакции с изонитрилами различного
строения. Оказалось, что успех этой реакции зависит от строения изонитрила, так
изонитрилы 2a-e легко вступают в реакцию с кетотионом 1, образуя соответствующие
имино-1,3-дитиетаны 3a-e с выходами от умеренных до высоких.
Следует отметить, что все заместители R в изонитрилах 2a-e имеют константу Тафта
σI со значениями от 0.12 до 0.23. В то же время изонитрил 2f (R=CH2Ph), содержащий более
донорный заместитель - бензильную группу (σI = 0.03), не реагирует с дитиолтионом 1.
Мы ввели во взаимодействие с изонитрилами 2a-e ряд 1,2-дитиол-3-тионов (Рис. 1).
Оказалось, что строение 1,2-дитиол-3-тиона также влияет на возможность образования из
него 1,3-дитиетана, причем главным фактором для успешного протекания реакции является
наличие в исходной молекуле электроноакцепторных групп и сохранение ее ароматичности.
4
Рисунок 1.
Моноциклические дитиолтионы 4 и 5, содержащие в молекуле электроноакцепторные
атомы хлора (σI=0.47) и фенилтиогруппу (σI=0.31), взаимодействуют с изонитрилами 2a-d с
образованием 1,3-дитиетанов 17a-d и 18a-d, соответственно.
Интересные результаты были получены с дитионом бис[1,2]дитиоло[1,4]тиазина 11: в
реакцию могли вступить оба 1,2-дитиол-3-тионных цикла. Однако, исследование реакции
показало, что образуются продукты присоединения только одной изонитрильной группы 1,3-дитиетаны 19b,d,e с выходами 39-61%.
Дитиолтионы 6 и 7, содержащие в молекуле менее электроноакцепторную фенильную
группу (σI=0.12), не взаимодействуют с изонитрилами 2b, d, e. Конденсированные
дитиолтионы 8 - 10, 12 - 16 также не взаимодействуют с изонитрилами 2a-e. Эти результаты
вполне коррелируют с описанными выше. Так, дитиолтион 8 содержит электронодонорный
метиленовый фрагмент (σI= – 0.02) у дитиольного кольца. 1,2-Дитиол-3-тионы 9, 10, 12, 13
не реагируют, по-видимому, из-за потери ароматичности циклов.
Нами было обнаружено необычное поведение 1,3-дитиетана 18d в растворах. В ИКспектре раствора 1,3-дитиетана 18d в хлороформе была отмечена полоса поглощения
________________________
Соединения 14-16 любезно предоставлены проф. ВГУ, д.х.н. Х. С. Шихалиевым, за что автор
выражает ему глубокую благодарность.
5
изонитрильной группы (2148 см–1) изонитрила 2d, которая отсутствовует в ИК-спектре 18d в
твердом виде в KBr. Оказалось, что при выдержке 0,05M раствора 18d в хлороформе при
25 °C в течение 24 ч образуется равновесная смесь исходных - тиона 5 и изонитрила 2d в
количестве 14% каждый и остается 72% дитиетана 18d. При охлаждении этого раствора до
– 20 °C и выдерживании при этой температуре в течение 1 недели равновесие полностью
смещается в сторону 1,3-дитиетана 18d. Вместе с тем, по данным ТСХ при кипячении
раствора дитиетана 18d в хлороформе его пятно исчезает в течение 10 мин, и равновесие
полностью смещается в сторону образования соединений 5 и 2d.
Данное равновесие было изучено с помощью метода ЯМР 1Н в условиях аналогичных
18d и для ряда других 1,3-дитиетанов (Таблица 1). Анализ полученных данных показывает,
что чем выше значение константы Тафта σI имеет заместитель в изонитриле, тем устойчивее
получается 1,3-дитиетан.
Таблица 1. Количество 1,3-дитиетана в равновесной смеси 1,2-дитиол-3-тион (1, 4, 5)изонитрил (2)-1,3-дитиетан (3, 17, 18) после 24 часов при 25 °C в хлороформе.
Исходные соединения
Изонитрил(σI) дитиолтион
2a (0.20)
2b (0.12)
2c (0.12)
2d (0.23)
Для
подтверждения
1
4
5
1
4
5
1
4
5
1
4
5
образования
Продукт
3a
17a
18a
3b
17b
18b
3c
17c
18c
3d
17d
18d
Количество
1,3-дитиетана (%)
95
75
60
75
40
40
56
34
20
98
88
72
1,2-дитиол-3-тионов
из
1,3-дитиетанов
мы
исследовали реакцию дитиетана 3d с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты
(ДМАД). Известно, что дитиолтион 1 взаимодействует с ДМАД, давая 1,3-дитиол 20a. Мы
показали, что 1,3-дитиетан 3d реагирует с ДМАД аналогично 1,2-дитиол-3-тиону 1 с
образованием того же продукта 20a.
6
O
N
S
N
T os
+
S
3d
S
S
O
Δ, 10мин
н
S
S
S
CO 2 Me
CO 2Me
e
e
CO 2Me
N
S
S
ДМАД
O
:C N
+
S
Tos
S
S
20a
2d
ДМ
МАД
N
S
CO2 Me
S
S
S
S
S
1
Структура
ди
итиетанов,
оодного
18d,
ббыла
из
1,3--
око
ончательноо
усстановленаа с помоощью данных РСА
А
(Р
Рисунок 2).
2 Стоит отметитьь наличиее
пр
рочного внутримоле
в
екулярного
о контактаа
S...S (2.901(4) Å), связзывающего
о атом S(4))
с S(3) атомо
ом 1,3-дитииетанового цикла (см..
ис. 2). **
Ри
Мы предполага
п
аем, что об
бразованиее
протек
кает
со
огласованн
ное
приссоединениее
какк
атомаа
и экзо-цикл
лическим атомам серы черезз
образованиие
чеетырехценттровое пеереходное состояниее
внутримоллекулярногго S...S- кон
нтакта.
22
2.
R1
S + ::C N R3
S
:C N R
3
S
22
N
S
R1
R2
R3
S
S
R2
2
23aa
угглерода изонитрильнной группы
ы по эндо -
Рисунок 2. Общий вид соединения 188d,
иллюстриррующий
1,,3-дитиетан
нов
S
23a
Такким образзом, изучеенная нам
ми реакцияя 1,2-дити
иол-3-тионоов с изон
нитрилами
и
позволяетт сравнителльно простто получатьь малодосттупные 1,3-дитиетаны
ы, которыее при этом
м
являются достаточноо стабильн
ными в тверрдом виде,, но склонн
ны к диссооциации наа исходныее
ия в растворре при нагр
ревании.
соединени
__________________________
** РСА выпполнен сотррудниками ИНЭОС
И
РАН
Н им А.Н. Несмеянова
Н
к.х.н.,
к
н.с. Не
Нелюбиной Ю.В.
Ю и
д.х.н., в.н.с.. Лысенко К.А.,
К
за что автор выраажает им гллубокую бла
агодарностьь.
7
1.2. Реакции 1,2-дитиол-3-онов с изонитрилами.
Нами была детально исследована реакция 1,2-дитиол-3-она 20a с изонитрилом 2c.
Проведение процесса в полярных растворителях таких, как этанол, ДМСО и ацетонитрил
приводило к разложению исходных веществ. Кипячение в малополярных растворителях СCl4 и бензоле, приводило к продукту 24ac с выходом 73% и 51%, соответственно. Таким
образом, СCl4 оказался наиболее подходящим растворителем для проведения реакции между
1,2-дитиол-3-онами и изонитрилами. Соединение 24aс имеет брутто формулу C22H18N2O6S5,
и является продуктом присоединения изонитрила 2с к дитиолону 20a с отщеплением атома
серы в виде изотиоцианата 25с.
С целью выяснения влияния строения изонитрилов на возможность образования
молекулы иминотиофенона из 1,2-дитиол-3-онов, мы ввели во взаимодействие с 1,2-дитиол3-онами
ряд
изонитрилов.
Было
показано,
что
изонитрил
2c,
содержащий
электронодонорную метоксигруппу наиболее быстро реагирует с 1,2-дитиол-3-онами 20a-c,
время реакции составило 1 час, в то время как реакция между 1,2-дитиол-3-онами 20a-c и
изонитрилом 2a, содержащим электроноакцепторную NO2-группу, идет в 30 раз дольше.
Таким образом, показано, что присутствие электронодонорной группы в бензольном кольце
арилизонитрила существенным образом ускоряет реакцию (Таблица 2).
Таблица 2. Выходы соединений 24aa-24cc, 24ag при реакции в CCl4
X
4-NO2C6H4
Ph
4-MeOC6H4
С(CO2Et)=CHNMe2
-OMe
24aa, 75
24ab, 71
24ac, 73
24ag, 79
R, выход, %
-OEt
24ba, 72
24bb, 71
24bc, 69
—
-Ph
24ca, 66
24cb, 73
24cc, 72
—
Условия реакции
Кипячение, 30 ч
Кипячение, 6 ч
Кипячение, 1 ч
25 °C, 1ч
На примере 1,2-дитиол-3-она 20a мы изучили также реакционную способность
неароматических изонитрилов 2d-g. Показано, что только изонитрил 2g, у которого
8
изонитрильная группа сопряжена с двойной связью, также как и ароматические изонитрилы,
взаимодействует с 1,2-дитиол-3-оном 20a при комнатной температуре в CCl4 за 1 час с
образованием продукта 24ag с высоким выходом (79%) (Таблица 2). Алифатические
изонитрилы 2d-f (X=CH2Tos (d), CH2CO2Et (e), CH2Ph (f)), в отличие от ароматических
изонитрилов 2a-c и изонитрила 2g, оказались инертными по отношению к 1,2-дитиол-3-ону
20a при комнатной температуре в CCl4. Кипячение смеси изонитрилов 2d-f с 1,2-дитиол-3оном 20a в CCl4, в течение нескольких часов приводит к разложению исходных соединений.
Нами установлено, что строение 1,2-дитиол-3-онов также влияет на исход реакции.
Так, 1,2-дитиол-3-он 26 не взаимодействует с изонитрилом 2c при 25 °C, реакция идет только
при кипячении в CCl4 и приводит к иминотиофенону 28. 1,2-Дитиол-3-он 27 реагирует с
изонитрилом 2с уже при 25 °C и в течение 30 часов образует иминотиофенон 29.
Проведение реакции дикетона 30 с двумя эквивалентами изонитрила 2c до
исчезновения изонитрила по ТСХ за 20 часов приводило к смеси монотиофенона 31c (41%),
бис(тиофенона) 32c (7%) и исходного бис(1,2-дитиол-3-она) 30 (7%). При реакции
монотиофенона 31c с двумя эквивалентами изонитрила 2c за 48 часов образуется продукт
бис-замещения 32c с умеренным выходом (45%). Аналогичным образом реагирует дион 30 и
изонитрилом 2g. При введении в реакцию с бис-дитиолоном 30 четырёх эквивалентов
изонитрила 2c образуется продукт бис-замещения 32c с низким выходом (18%), но
сопоставимым с общим выходом 32c при двустадийном синтезе.
9
Структура
им
минотиофен
нона
31cc
бы
ыла окончаательно поодтвержден
на методом
м
РСА (Рисунок 3).
Аром
матическиее изонитрил
лы 2a и 2b
b
пр
ри реакции
и с бис(1,22-дитиол-3-оном) 30,,
каак и в случ
чае с 1,2-диитиол-3-он
нами 20a-c,,
окказались менее акттивными. Так, при
и
пр
роведении реакции м
между изон
нитрилами
и
Риссунок
3.
Молекулярн
М
ная
структураа иминотиофенона 31cc
2a
a, 2b и бис(1,2-дит
б
тиол-3-оном
м) 30 при
и
25
5 °C,
об
бразованиее
продук
ктов
нее
в ССl4 бисс(1,2-дитио
наблюдалоось. При кипячении
к
ол-3-она) 30
0 с двумя м
молями иззонитриловв
2a, 2b обрразовывали
ись только продукты
п
м
монозамещ
щения 31a и 31b, соотвветственно
о.
O
O
N
S
S
S
S
S
30, 1моль
O
2a,b (2
2моля) CCl44, кипячение
-S
SCN R
25a,b
2
, 95-98%
S
S
N
O
N
S
R
S
31a , 3ч, 9%
%
31b, 1ч, 166%
a R=4--NO2 C6 H4
b R=Ph
Такким образоом, можно
о сказать, что реаккционная способност
с
ть по отно
ошению к
изонитриллам продукктов монопр
рисоединенния 31a-c, g ниже, чем
м дикетонаа 30.
Сраавнение рееакционной
й способноости 1,2-дитиол-3-ти
ионов и сооответствую
ющих 1,2-дитиол-3-оонов покаазывает, чтто они прроявляют схожие заакономернности, влияяющие наа
способноссть их взаи
имодействи
ия с изониитрилами. Так, 3H-бензо-1,2-диитиол-3-он
н 33 и 3H-[1,2]-дитиоло[3,,4-b]пириди
ин-3-он
34
(Рисуунок
4),
как
и
соотвветствующиие 1,2-диттиол-3-тион
ны 9 и 110, не всттупают воо
взаим
модействиее с изонитр
рилами. В то же вреемя 1,2-диттиол-3-оны
ы
30 и 26, соответтствующиее 1,2-дитио
ол-3-тионам
м 1, 11 и 5,
5 которыее
Рисунок 4
образуют дитиеттаны, реаги
ируют с изонитрилам
ми. Следуетт отметить,,
что 1,2-ди
итиол-3-тиооны легче вступают
в
в реакции с изонитрил
лами, чем 11,2-дитиол--3-оны.
нам преддположить, что реакц
Эти
и данные позволили
п
ция 1,2-диттиол-3-тионов и 1,2-дитиол-3-оонов с изонитрилам
ми, несмотр
тря на разн
ные конеч
чные продуукты, мож
жет носитьь
общий харрактер на первой
п
стаадии. Мы ссчитаем, чтто 1,2-дити
иол-3-оны 21b на пер
рвом этапее
реакции с изонитриллами взаим
модействую
ют аналоги
ично 1,2-ди
итиол-3-тиоонам, путёём реакции
и
циклоприссоединенияя с образо
ованием чеетырехчлен
нного гетер
роцикла (вв данном случае
с
1,3-оксотиетана 23b), который, по-видимоому, являеется несто
ойким и, в свою очередь,
о
в
результатее отрыва молекулы
ы изотиоццианата 25,
2
можетт превращ
щаться в ключевой
й
10
интермедиат – кетен 35. Взаимодействие кетена 35 со второй молекулой изонитрила
приводит к образованию иминотиофенонов 36 путём [4+1] циклоприсоединения.
Таким образом, нами впервые было показано, что при взаимодействии 1,2-дитиол-3онов как конденсированных 20a-с и 30, так и моноциклических 26 и 27 c ароматическими
изонитрилами 2a-c, а также с 2g, у которого изонитрильная группа сопряжена с двойной
связью,
происходит
необычное,
не
описанное
ранее,
внедрение
атома
углерода
изонитрильной группы вместо второго атома серы дитиольного цикла с образованием 2иминотиофен-3(2Н)-онов.
1.3. Реакции 1,2-дитиол-3-иминов с изонитрилами.
Продолжая изучение реакции 1,2-дитиолов с изонитрилами, мы исследовали
взаимодействие 1,2-дитиол-3-иминов с изонитрилами. 1,2-Дитиол-3-имин 37 был исследован
нами в реакции с различными изонитрилами. Показано, что результат реакции в
значительной мере зависит от строения изонитрила. Так, изонитрил 2c содержащий в
бензольном кольце электронодонорную метоксигруппу, вступает в реакцию с 1,2-дитиол-3имином 37 при кипячении в бензоле, образуя имино-1,3-тиазетидин 39 с умеренным
выходом. Изонитрилы, не содержащие донорных заместителей, такие как 2a, b (X = 4NO2C6H4 (a) и Ph (b)), и не сопряжённые с бензольным кольцом, такие как 2d-f (CH2Tos (d),
CH2CO2Et (e), CH2Ph (f)), оказались менее активными в отношении 1,2-дитиол-3-имина 37 и
не взаимодействуют с ним. В свою очередь, строение 1,2-дитиол-3-имина также влияет на
возможность его взаимодействия с изонитрилом с образованием 1,3-тиазетидина.
Активными оказались арилимины, содержащие электроноакцепторную нитрогруппу в
ароматическом ядре. Так, 1,2-дитиол-3-имин 38 так же, как и 37 реагирует при кипячении в
бензоле с изонитрилом 2с с образованием 1,3-тиазетидина 40 с умеренным выходом.
В то же время моноциклические 1,2-дитиол-3-имины 41, 42 и конденсированный 1,2дитиол-3-имин 43 (Рис. 5), у которых ароматическое кольцо при иминной группе не
11
содержит акцепторной группы, не взаимодействуют с
изонитрилом 2c ни при комнатной температуре, ни при
Cl
O
S
R
кипячении в бензоле.
N
N
S
41 R=Cl
42 R=PhSO2
S
S
PhO2S
43
Рисунок 5.
Таким образом, нами впервые показано, что
взаимодействие
1,2-дитиол-3-иминов
37,
38
с
изонитрилом 2c протекает аналогично взаимодействию
1,2-дитиол-3-тионов с изонитрилами и приводит к
образованию 1,3-тиазетидинов. Следует отметить, что в литературе известно лишь несколько
методов синтеза 1,3-тиазетидин-2-иминов, причём все они требуют использования
труднодоступных
исходных:
кетениминов,
тиокетенов
и
диметилдитионоксалата.
Предлагаемая нами реакция успешно дополняет известные методы.
1.4. Общность механизмов реакций 1,2-дитиол-3-тионов, 3-онов, 3-иминов с
изонитрилами.
Мы предполагаем, что механизм взаимодействие 1,2-дитиол-3-тионов, -3-онов, -3иминов с изонитрилами имеет общность – реакция во всех случаях идёт путём [1+3]
циклоприсоединения изонитрила с образованием четырёхчленных гетероциклов 21a-c 1,3дитиетанов,
1,3-оксатиетанов,
1,3-тиазетидинов,
соответственно.
Однако,
природа
заместителя X в положении 3 1,2-дитиольного цикла существенным образом влияет на
конечный результат реакции. 1,2-Дитиол-3-тионы (X = S) реагируют с образованием 1,3дитиетанов, причем реакция является обратимой: в растворе устанавливается равновесие
между 1,3-дитиетаном, 1,2-дитиол-3-тионом и изонитрилом. 1,2-Дитиол-3-имины (X = NR4)
реагируют с изонитрилами необратимо, с образованием 1,3-тиазетидинов. В случае 1,2дитиол-3-онов (X = O) реакция протекает далее с присоединением другой молекулы
изонитрила и отщеплением молекулы изотиоцианата с образованием иминотиофенонов 44.
Таким образом, нами впервые изучены реакции 1,2-дитиолов с изонитрилами и
показано, что они приводят к различным гетероциклическим соединениям.
2.
Реакции 1,2-дитиолов с пирролопиразинами.
Пирролопиразины, так же как и изонитрилы содержат C=N кратную связь, но они не
являются скрытыми карбенами и для них свойственно только присоединение по связи C=N.
При изучении реакции 1,2-дитиолов с пирролопиразинами нами впервые показано, что 1,2-
122
дитиолы м
могут реаги
ировать с соединения
с
ями содерж
жащими им
минный C=
=N фрагмен
нт. Однакоо
получивш
шиеся продуукты отлич
чаются от ожидаемы
ых и в отли
ичие от проодуктов рееакций 1,2-дитиолов с изонитри
илами не яввляются прродуктами реакций
р
ци
иклоприсоеединения.
л-3-тионов
в с пиррол
лопиразина
ами.
2.1. Реакции 1,2-дитиол
2.1.1. Реакци
ии 1,2-дит
тиол-3-тиоонов с 3,4-дигидроп
пирроло[1,22-а]пирази
ином 45 с
образоваанием 1,3-тиазинов.
Нам
ми было исследоваано взаим
модействие 1,2-дитиол-3-тионаа 9 с 3,4
4-дигидро-пирроло[11,2-а]пиразином 45. При
П кипячеении в бен
нзоле, ацетонитриле и пиридине, или при
и
нагревани
ии до 95 °C
C в ДМСО, сульфоланне или ДМ
МФА даннаая реакция не идёт. Добавление
Д
е
сераотним
мающих агеентов, таки
их как триф
фенилфосф
фин, триметилфосфитт, трифенилсурьма, и
фенилсулььфинат наттрия также не привелло к желаем
мому продукту. Испоользованиее основныхх
триэтилам
мина и пиррролопираззина 45 в качестве растворите
р
ля способсствовало успешному
у
у
протекани
ию реакции
и. Исходя из
и данных ээлементногго анализа и спектралльных хараактеристик,,
продукту рреакции бы
ыла приписсана структтура 1,3-тиазин-4-тиона 46.
I) N(Et)3 , 89°°С, 2дня
II) N
S
S
N
S
+
N
N
S
9
25
5°С, 3 дня
N
S
45
I) 40%
II) 64%
N
46
Окон
нчательно сструктура 1,3-тиазин1
4--тиона 46 была дооказана с помощью
ю
даанных РСА
А (Рисунок 6).
Мы показали, что выдеержка 1,2-ди
итиол-3-ти
иона
9
пи
ирролопиразине
Рисунок
6.
Моллекулярная
структурра
при
45,
25 °C
в
который
й
исспользуетсся в качеестве расстворителя,,
яввляются оптимальны
о
ыми условвиями дляя
тиазинтиоона 46.
полученияя тиазинтиоона 46 с мааксимальны
ым выходом
м.
Изуучение взаимодействия 1,2-дитииол-3-тион
нов с пирро
олопиразинном 45 пок
казало, чтоо
оптимальн
ные услови
ия реакции
и и выход кконечного продукта существенн
с
ным образо
ом зависятт
от строен
ния исходн
ного 1,2-ди
итиол-3-тииона. Ряд конденсир
рованных ((9, 10, 14--16, 47) и
моноциклических (6,
(
7) 1,,2-дитиол-33-тионов были ввеедены во
пирролопи
иразином
45.
Сред
ди
1,2-диитиол-3-тио
онов
наиб
более
взаимодеействие с
реаакционносп
пособными
и
оказались соединени
ия, содерж
жащие элекктроноакцеепторный фрагмент при 1,2-ди
итиольном
м
цикле.
13
Реакция между 1,2-дитиол-3-тионом 55, в котором акцепторная карбонильная группа
сопряжена с 1,2-дитиольным циклом, и пирролопиразином 45 при комнатной температуре
завершается всего за один час с образованием конденсированного 1,3-тиазин-4-тиона 56 с
выходом 49%. Оказалось, что соединение 55 в отличие от других 1,2-дитиол-3-тионов
реагирует с пирролопиразином 45 даже при кипячении в бензоле, образуя конечный продукт
56 с более высоким выходом (61%).
При реакции пирролопиразина 45 с 1,2-дитиол-3-тионами, содержащими в четвёртом
положении 1,2-дитиольного цикла атом хлора, при комнатной температуре в среде
пирролопиразина 45, происходит разложение исходного 1,2-дитиол-3-тиона. На примере 1,2дитиол-3-тиона 57 нами была исследована реакция с пирролопиразином 45 в присутствии
сераотнимающих агентов. Оказалось, что взаимодействие в присутствии трифенилфосфина
или триметилфосфита в ацетонитриле – приводит к тиазинтиону 58, хотя и с низкими
выходами 31% и 38%, соответственно.
При кипячении в ацетонитриле в присутствии триметилфосфита в качестве
сераотнимающего агента 1,2-дитиол-3-тионы 5, 59, 60 в реакции с пирролопиразином 45
образуют 1,3-тиазин-4-тионы 61-63 с низкими выходами.
14
Полученные данные позволяют сделать предположение, что при проведении реакции
1,2-дитиол-3-тионов с пирролопиразином 45 в разных условиях: без сераотнимающего
агента или в его присутствии, отщепление атома серы происходит на разных стадиях и
образование 1,3-тиазин-4-тионов протекает по разным механизмам. Возможно, что одним из
промежуточных соединений в реакции 1,2-дитиол-3-тионов с пирролопиразином 45 при
добавлении сераотнимающих агентов является четырехчленный тиет-2-тион, представитель
редкого класса гетероциклических соединений. Следует отметить, что такого рода
превращения, как и сами тиет-2-тионы, в литературе ранее описаны не были.
С целью изучения возможности образования тиет-2-тионов нами были исследованы
реакции 1,2-дитиол-3-тионов с сераотнимающими агентами, такими как триметилфосфит и
трифенилфосфин. Было установлено, что 1,2-дитиол-3-тионы 6-10, 14-16, 47 при кипячении с
сераотнимающими агентами остаются без изменений. В реакциях 1,2-дитиол-3-тионов 5, 55,
59, 60 с сераотнимающими агентами происходит разложение исходных веществ. Тиет-2-тион
нам удалось выделить только на примере реакции с 1,2-дитиол-3-тионом 57. При реакции 57
с трифенилфосфином выход тиет-2-тиона 64 оказался очень низким (5%), а оптимальным
оказалось использование триметилфосфита, в этом случае выход тиеттиона 64 составил 92%,
причём тиет-2-тион 64 неожиданно оказался устойчивым соединением.
Cl
S
S
N
S
57
S
CH3CN, PR3
кипячение, 5ч
-R3PS
Cl
S
S
S
PPh3 5%
P(OMe)3 92%
N
64
Нами показано, что тиет-2-тион 64 вступает в реакцию с пирролопиразином 45 при
кипячении в ацетонитриле с образованием тиазинтиона 58 с выходом 95%. Следует
отметить, что 1,2-дитиол-3-тион 57 в данных условиях не вступает в реакцию с
пирролопиразином 45.
15
Специальным опытом показано, что если сначала перевести 1,2-дитиол-3-тион 57
кипячением его с триметилфосфитом в ацетонитриле в тиеттион 64, а затем, не выделяя его,
добавить пирролопиразин 45, то конечный тиазинтион 58 образуется с выходом 90%. Таким
образом, мы показали, что тиет-2-тион 64 является промежуточным продуктом при
образовании 1,3-тиазин-4-тиона 58 из 1,2-дитиол-3-тиона 57.
Мы считаем, что без сераотнимающих агентов реакция начинается с атаки атома
углерода в положении 3 1,2-дитиол-3-тиона 21a неподелённой парой электронов атома азота,
с дальнейшим отрывом атома серы и образованием тиазинового кольца 68 (путь A). В ряде
случаев нуклеофильности имина 45 не хватает для раскрытия 1,2-дитиольного цикла, и в
этом случае, при использовании сераотнимающего реагента (Ph3P, (MeO)3P), сначала
происходит отщепление атома серы от 1,2-дитиола 21a в виде соответствующего сульфида и
образование тиеттиона 69. В дальнейшем может происходить раскрытие тиетана 70 и
образование тиазинового цикла соединения 68 (путь B).
2.1.2. Реакции
1,2-дитиол-3-тионов
с
1-метил-3,4-дигидропирроло[1,2-
а]пиразином 71 с образованием 1,2-дитиол-3-илиденов.
С целью расширения ряда тиазинтионов, в реакцию с 1,2-дитиол-3-тионами был
введён метилпирролопиразин 71. Однако оказалось, что в этом случае реакция протекает
совершенно в другом направлении. При взаимодействии пиридиндитиолтиона 10 с
метилпирролопиразином 71 происходит образование нового продукта, сопровождающееся
выделением сероводорода, который фиксировали по почернению свинцовой индикаторной
бумаги. Соединение 72, исходя из данных элементного анализа и спектральных данных,
166
со
одержит
фрагмент.
ф
1,2-ддитиол-3-ил
лиденовый
й
Окончаттельно
структураа
со
оединения 72 была ддоказана с помощью
ю
даанных РСА
А (Рисунок 7).
Ранеее аналогичнные реакци
ии не были
и
Риссунок
7.
Молекулярн
М
ная
оп
писаны в литературе.
л
. Детальное изучениее
структураа 1,2-дитиолл-3-илиден
на 72.
эттой
реакц
ции
позвволило
наам
найти
и
оптимальн
ные условвия получеения дитиоолилиденаа 72 - кип
пячение иисходных веществ
в
в
ацетонитрриле в приссутствии тр
риэтиламинна.
S
S
+
S
N
N
10
N
CH3 CN, NEt 3 , кипяч
чение, 5ч
N
-H2 S
S N
S
N
7 2, 67%
71
Дан
нные услоовия были распрострранены наа ряд других 1,2-диитиол-3-тио
онов. Так,,
бензодити
иолтион 9 взаимодейс
в
ствует с меетилпиррол
лопиразино
ом 71 за 1 2 часов, чтто заметноо
медленней
й по сравнению с пиридиндиитиолтионо
ом 10, у которого 1,2-дитиол
л-3-тионый
й
фрагмент конденсиррован с элек
ктроноакцеепторным пиридинов
п
ым циклом
м.
S
S
S +
N
CH3 CN, N
NEt3 , кипяче
ение, 12ч
N
N
S N
-H 2 S
S
733, 61%
71
9
С 1,2-дитиолл-3-тионом
м 55, соддержащим электрон
ноакцепторрную карб
бонильную
ю
метилпирроолопиразин
н 71 реаггирует в гораздо
г
бо
олее мягкких услови
иях - при
и
группу, м
комнатной
й температтуре в бензоле с ддобавлением триэтил
ламина. Прри проведении этой
й
реакции в ацетонитрриле образу
уется смесьь труднораззделимых продуктов.
п
O
S
S
S
55
O
N
+
N
-H 2 S
71
N
C 6H 6 , NEt3 , 25°°C, 1час
S N
S
74, 53%
При
и кипячен
нии 1,2-ди
итиол-3-тиоона 14, в котором дитиолтиоонный фрагмент нее
сопряжён с электрон
ноакцептор
рным цикллом, с мети
илпирролоп
пиразином 71 в ацето
онитриле в
присутстввии триэти
иламина были
б
выдеелены тол
лько исходные вещ
щества. Од
днако при
и
длительноой выдерж
жке 1,2-ди
итиол-3-тииона 14 в метилпи
ирролопираазине 71, который
й
используеется как расстворитель, образуетсся 1,2-дити
иол-3-илидеен 75 с выхходом 40%.
17
2.1.2.1.
Реакции 1,2-дитиол-3-тионов с 2-метилпиридинами с образованием
1,2-дитиол-3-илиденов.
Мы предположили, что данная реакция является характерной для соединений,
содержащих метильную группу в α-положении к атому азота гетероцикла, например 2метилпиридинов. Действительно, нами впервые показано, что 2-метилпиридины могут
вступать в реакцию с конденсированными 1,2-дитиол-3-тионами 9 и 10, при кипячении в
соответствующем метилпиридине, который использовался в качестве растворителя.
Пиридинодитиолтион 10 в реакции с 2,4,6-коллидином 76a, также как и в реакции с
метилпирролопиразином 71, оказался более активным, чем бензодитиолтион 9 (Таблица 3).
Таблица 3. Условия реакции 1,2-дитиол-3-тионов 9 и 10 с 2-метилпиридинами и
выходы 1,2-дитиол-3-илиденов 77 и 78.
X
R1
CH Me
Me
N
Me
H
R2
Me
Me
H
H
Условия реакций
171 °С, 32 часа
171 °С, 7 часов
144 °С, 59 часов
127 °С, 90 часов
Выход
77a, 65%
78a, 60%
78b, 76%
78c, 53%
В случае 4-пиколина, когда метильная группа находится не в α-положении
пиридинового цикла, целевой продукт не образуется, а происходит разложение исходного
1,2-дитиол-3-тиона 10.
Таким образом мы показали, что при реакции конденсированных 1,2-дитиол-3-тионов
с соединениями содержащими метильную группу в α-положении к атому азота гетероцикла,
18
такими как метилпирролопиразин 71 и 2-метилпиридины 76a-c, образуются 1,2-дитиол-3илидены.
Данные РСА для продуктов 72, 73 и 78a показывают, что расстояние между атомами
N1 и S2 (1.778 Å (72), 1.770 Å (73), 2.433 Å (78a)) значительно меньше суммы Ван-дерВаальсовых радиусов (3.34 Å), и близко к длине одинарной связи N-S. Это указывает на то,
что между атомами N1 и S2 есть существенное взаимодействие близкое к образованию связи
N-S.
Таким образом, нами открыто не описанное ранее превращение 1,2-дитиол-3-тионов в
1,2-дитиол-3-илидены при реакции с соединениями, содержащими активированную
метильную группу.
Образование
1,2-дитиол-3-илиденов
можно
объяснить
тем,
что
для
метилпирролопиразина и метилпиридинов возможно существование енаминой формы (71’ и
76a’-c’) и в качестве нуклеофила может выступать не только атом азота, но и атом углерода
метильной группы.
Ключевой стадией так же, как и в случае образования 1,3-тиазинов, является, повидимому, нуклеофильная атака по атому углерода в положении 3 дитиольного цикла, в
данном случае атомом углерода метильной группы, с дальнейшим отщеплением
сероводорода из промежуточного соединения 81 и образованием 1,2-дитиол-3-илиденового
фрагмента. Тот факт, что 4-пиколин, для которого возможно образование енаминой формы,
не образует 1,2-дитиол-3-илиден в реакции с 1,2-дитиол-3-тионом 10 указывает на то, что,
по-видимому, взаимодействие между атомом азота азина и атомом серы в положении 2 1,2дитиольного цикла, является в данном случае определяющим моментом для образования 1,2дитиол-3-илидена.
2.1.3. Реакции
1,2-дитиол-3-тионов
с
1-метил-3,4-дигидропирроло[1,2-
а]пиразином 71 с образованием пиридин-2-тионов.
При кипячении монозамещённого 5-фенил-1,2-дитиол-3-тиона 6 с метилпирролопиразином 71 помимо продукта, который по спектральным данным соответствовал 1,2дитиол-3-илидену 83, также образовывался новый продукт 84. Соединение 84 исходя из
199
данных ээлементногго анализаа и спекктральных данных содержит пиридин-2-тионный
й
фрагмент..
S
S
S
Ph
+
N
N
S
6
N
CH3CN
кипячение, 21ч
S N
P
Ph
N
+
S
83, 10%
%
71
N
Ph
+ 6, 60%
6
84, 21%
Стрруктурно похожие
п
наа дитиол 6 монозамеещённые 1,2-дитиол- 3-тионы 7 и 85, при
и
кипячении
и в ацетон
нитриле рееагируют ззначительно быстрее и образую
ют соответтствующиее
пиридинти
ионы 86, 87
8 с более высокими выходами,, причём в этих случчаях реакци
ия доходитт
до полной
й конверсии
и исходных
х веществ.
R2
S
S
R1
S
N
+
N
CH 3CN
N, кипячени е
S
R2
N
N
R1
7, 85
71
6, 86 R1 = H R2 = Ph 4 ч, 69%
85,
8 87 R1 = M
Me R 2 = H 6 ч, 41%
86, 87
8
Структура полуученных соединений
й
со
одержащих
х пиридиннтионный фрагментт
бы
ыла доказаана с помощ
щью данны
ых РСА наа
пр
римере пи
иридопирроолопиразин
нтиона 877
(Р
Рисунок 8)). Следует отметить, что ранеее
сттруктуры содержащ
щие пирид
допирроло-Рисунок
8.
Моллекулярная
пиридопиррролопиразинтиона 87
8
структурра
пи
иразинтион
ный
фраггмент
опи
исаны
нее
бы
ыли.
2.2. Реакции 1,2-дитиол
л-3-онов с пирролоп
пиразинами.
1,2-Дитиол-3--оны, такж
же как и соответсттвующие 1,2-дитиолл-3-тионы, оказалисьь
активными
и в реакции с пиррол
лопиразинаами. На при
имере 1,2-д
дитиол-3-онна 33 было
о подробноо
исследоваано его взааимодействвие с пиррролопирази
ином 45. Оказалось,
О
что без добавления
д
я
сераотним
мающего аггента при кипячении
к
в бензоле 1,2-дитиол
л-3-он 33 нне взаимод
действует с
пирролопи
иразином 45. Реакц
ция прохоодит в беензоле пр
ри комнаттной температуре в
присутстввии трифен
нилфосфин
на или прри кипячен
нии с три
иметилфосф
фитом. Об
бразованиее
конечногоо продуктаа 88 происсходит таккже при выдержке
в
при
п
комнаатной темп
пературе в
пирролопи
иразине 455, который
й использууется в качестве раастворителля. Во всеех случаяхх
образуетсяя продукт, который имеет
и
сходдные спектр
ральные даанные с 1,33-тиазин-4--тионом 466
и ему былла приписаана структу
ура 1,3-тиаззин-4-она 88.
8 Окончаательно стрруктура 1,3
3-тиазин-4-онов былаа доказана с помощью
ю данных Р
РСА на примере 1,3-ти
иазин-4-онаа 93 (см. ни
иже).
20
Мы
установили,
что
оптимальной
является
методика
с
применением
трифенилфосфина, и она была распространена на другие 1,2-дитиол-3-оны. Оказалось, что
влияние структуры исходных 1,2-дитиол-3-онов на ход реакции, в отличие от структуры
соответствующих дитиолтионов, не является существенным.
Неожиданно
для
нас
оказалось,
что
реакция
бис-дитиолопиррола
12
с
пирролопиразином 45 идёт даже в бензоле в отсутствии трифенилфосфина при комнатной
температуре и приводит к образованию монозамещённого пиррола 93. Бис-дитиолотиазин 1
также реагирует с пирролопиразином 45 без добавления сераотнимающих агентов, но при
кипячении в бензоле, и при этом, помимо образования 1,3-тиазин-4-она, происходит вылет
атома серы из 1,4-тиазинового цикла бис[1,2]дитиоло[1,4]тиазина 1, что приводит к
образованию монозамещённого пиррола 93. Использование трифенилфосфина позволило
провести реакцию тиазина 1 и пирролопиразина 45 при комнатной температуре с
сохранением 1,4-тиазинового цикла и образованием продукта 94.
S
O
N
S
S
S
S
N
N
+
12
S
O
1
56%
, 3ч,
е
и
н
че
кипя
C 6H 6,
S8
-2/8
N
N
S +
S
C6H6 , 25°С, 3ч, 88%
-1/8 S8
61
S
S
O
N
S
C6H6,PPh3 , 25°С, 3ч, 47%
-Ph3PS
61
N
S
S S
N
N
S
93
S
O
N
S
S
S
N
S
94
N
Соединение 94 оказалось неустойчивым при хранении в растворах органических
растворителях даже при комнатной температуре. При выдержке раствора в хлороформе или
бензоле в течение четырёх дней происходит отщепление атома серы и образуется пиррол 93
с выходом близким к количественному. Следует отметить, что превращение 1,4-тиазина в
пиррол в столь мягких условиях является беспрецедентным.
21
O
S
N
C 6H 6 , CHC
Cl3 , 25°С, 4 дня
д
N
S
S
O
S
N
S
N
S
-1/8 S8
N
N
S
S S
93, 92-955%
94
Дляя подтверж
ждения строения соеддинения 94
4 мы исслед
довали егоо в реакции
и с ДМАД..
Было покаазано, что соединение 94 взаим
модействуетт с ДМАД с образоваанием 1,3-д
дитиола 900
с выходом
м 73%. Этоо подтверж
ждает, что бис-дитиол
л 1 реагирует с пиррролопирази
ином 45 поо
1,2-дитиолл-3-онномуу фрагментту, а 1,2-диттиол-3-тио
онный остаёётся незатрронутым.
MeO 2C
S
O
N
N
S
S
S
S
CO2 Me
Yb(OTf) 3
+
N
S
O
N
S
2
25°С, CH2 Cl2 , 30мин
CO2 Me
94
MeO
M 2C
S
N
S
N
S
90 , 73%
ДМАД
Д
Еслли провессти реакци
ию междуу соединеением 93 и пирроолопиразин
ном 45 в
пирролопи
иразине 455, как в растворител
р
ле, то в реакцию
р
всступает таакже и 1,2
2-дитиол-3-тионный ф
фрагмент, что
ч привод
дит к образоованию бис(1,3-тиази
ина) 95 с вы
ысоким вых
ходом.
O
N
N
N
N
S
S
S S
93
+
O
N
N
N
25°С, 4дня
4
S
N
N
N
45
N
S
S
+
1/8 S8
N
95, 74%
%
Сраавнение рееакционной
й способноости 1,2-дитиол-3-ти
ионов и сооответствую
ющих 1,2-дитиол-3-оонов в их реакциях
р
с пирролопииразином 45
4 показываает, что 1,22-дитиол-3--оны болеее
2-дитиол-3-рееакционносспособны, чем 1,2
ти
ионы. Мы предполаггаем, что 1,2-дитиол1
3--оны взаи
имодействууют с им
минами поо
ан
налогичным механиизмам, чтто и 1,2-ди
итиол-3-ти
ионы.
Стооит
отметтить,
чтоо
раанее подоб
бное замещ
щение атом
ма серы в
1,,2-дитиолах
х не было иизвестно.
Окон
нчательно сструктура 1,3-тиазин1
4--онов
Риссунок
9.
Молекулярн
М
ная
структураа пирролопи
иразинотиаазинона 93 .
бы
ыла
доказ
азана
на
примерее
пи
ирролопиразинотиазиинона 93 с помощью
ю
даанных РСА
А (Рисунок 9).
22
2.3. Реакция бис-дитиола 12 с N-бензилиденметанамином 96.
На примере N-бензилиденметанамина 96 нами показана принципиальная возможность
образования 1,3-тиазинов при реакции 1,2-дитиолов с нециклическими иминами. Реакция
идёт в более жёстких условиях по сравнению с пирролопиразином 45 и протекает только при
добавлении трифенилфосфина с образованием 1,3-тиазин-4-она 97 с умеренным выходом.
3. Биологическая активность синтезированных соединений.
С целью изучения биологических свойств ряд синтезированных нами соединений был
предложен в Национальный Институт Рака (National Cancer Institute) (США). Для проведения
испытаний специалистами Национального института рака были выбраны следующие
соединения: 24ac, 24cb, 31c, 46, 49, 53, 56, 88, 92 и 94. Исследования проводились в два
этапа. На первой стадии противораковую активность соединения определяют при
единственной концентрации (1.00*10-5 М) на шестидесяти линиях раковых клеток. Если
ингибирующая активность вещества превышает установленный порог, то оно подвергается
дальнейшим испытаниям. Второй этап включает в себя определение противораковой
активности при пяти различных концентрациях соединения на шестидесяти линиях раковых
клеток.
Иминотиофеноны 24ac, 24cb (Рисунок 10) проявили высокую противораковую
активность и были выбраны для испытаний на второй этап.
Рисунок 10.
Было установлено, что соединение 24ac проявляет наибольшую цитостатическую и
цитотоксическую активность в отношении клеток SNB-75 (рак ЦНС) и SK-MEL-5
23
(меланома), а соединение 24cb в отношении культур клеток LOX IMVI (меланома), SW-620
(рак позвоночника) и NCl-H522 (рак легких).
Полученные результаты свидетельствуют о том, что синтез новых соединений на
основе
1,2-дитиолов
является
перспективным
направлением
при
поиске
новых
фармакологически активных соединений.
Выводы
1.
Впервые систематически исследовано поведение 1,2-дитиол-3-тионов, 3-онов и
3-иминов в реакциях с соединениями, содержащими C=N кратную связь – изонитрилами и
пирролопиразинами, и показано, что эти реакции приводят к широкому кругу разнообразных
гетероциклических систем.
2.
Показано, что взаимодействие 1,2-дитиол-3-тионов и 1,2-дитиол-3-иминов с
изонитрилами
приводит
к
малодоступным
1,3-дитиетанам
и
1,3-тиазетидинам,
соответственно. Установлено, что 1,3-дитиетаны являются стабильными в твердом виде, но
склонны к диссоциации на исходные соединения в растворе при нагревании.
3.
Открыта неизвестная ранее реакция внедрения атома углерода изонитрильной
группы в дитиольное кольцо 1,2-дитиол-3-она вместо атома серы в положении 2 с
образованием производных 2-иминотиофен-3-(2Н)-онов.
4.
Впервые показано, что при взаимодействии 1,2-дитиол-3-тионов и 1,2-дитиол-
3-онов с 3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразином образуются соответствующие 1,3-тиазин-4тионы и 1,3-тиазин-4-оны.
5.
Разработан новый удобный метод синтеза 1,2-дитиол-3-илиденов из 1,2-
дитиол-3-тионов и 1-метил-3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразина и 2-метилпиридинов.
6.
Получена новая гетероциклическая система, 5,6-дигидро-8Н-пиридо[1,2-
a]пирроло[2,1-c]пиразин, при реакции неконденсированных 1,2-дитиол-3-тионов с 1-метил3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразином.
Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:
1.
В. А. Огурцов, Ю. В. Карпычев, О. А. Ракитин / Новое превращение 1,2-
дитиол-3-тионов в 1,3-тиазин-4-тионы / Изв. АН, Сер. хим., 2008, № 8, 1756-1757.
2.
В. А. Огурцов, Ю. В. Карпычев, П. А. Беляков, Ю. В. Нелюбина, К. А.
Лысенко, О. А. Ракитин / Синтез и термическая устойчивость имино-1,3-дитиетанов.
Влияние структурных факторов / Изв. АН, Сер. хим., 2009, № 2, 422-428.
3.
V. A. Ogurtsov, Yu. V. Karpychev, D. A. Pestravkina, P. A. Belyakov, Yu. V.
Nelyubina, O. A. Rakitin / Synthesis of 2-iminothiophen-3(2H)-ones from 3H-1,2-dithiol-3-ones /
Mendeleev Commun., 2010, No. 20, 282-284.
4.
V. A. Ogurtsov, Yu. V. Karpychev, A. A. Smolentsev, O. A. Rakitin / Unexpected
24
and Rich Chemistry of 4,5-Dichloro-1,2-dithiole-3-thione / Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the
Related Elements, 2011, 186, No. 5, 1201-1204.
5.
В. А. Огурцов, Ю. В. Карпычев, О. А. Ракитин / Тиет-2-тионы в синтезе 1,3-
тиазин-4-тионов из 1,2-дитиол-3-тионов / Изв. АН, Сер. хим., 2012, № 2, 476-477.
6.
В. А. Огурцов, Ю. В. Карпычев, О. А. Ракитин / Синтез 1,3-тиазетидин-2-
иминов из 3H-1,2-дитиол-3-иминов / Изв. АН, Сер. хим., 2012, № 3, 677-678.
7.
В. А. Огурцов, Ю. В. Карпычев, О. А. Ракитин / Необычное превращение в
ряду конденсированных 1,4-тиазинов / Тезисы IX научной школы-конференция по
органической химии, 11 – 15 декабря 2006 г., Москва, стр. С-218.
8.
Ю. В. Карпычев, В. А. Огурцов, О. А. Ракитин / Взаимодействие 1,2-дитиол-3-
тионов с изонитрилами / Тезисы IX научной школы-конференции по органической химии, 11
– 15 декабря 2006 г., Москва, стр. С-129.
9.
V. A. Ogurtsov, Yu. V. Karpychev, O. A. Rakitin / Novel conversion of 1,2-dithiol-
3-thiones into 1,3-thiazin-4-thiones / Abstracts of the 23nd International Symposium on the Organic
Chemistry of Sulfur, Moscow, Russia, 2008, June 29 – July 4, P 117.
10.
Ю. В. Карпычев, Д. А. Пестравкина, В. А. Огурцов, О. А. Ракитин / Новые
реакции 1,2-дитиолов с изонитрилами и иминами / Тезисы III Молодежной конференции
ИОХ РАН, 23 – 24 апреля 2009 г., Москва, стр. 54-56.
11.
В. А. Огурцов, Ю. В. Карпычев, О. А. Ракитин / Новые реакции внедрения в
1,2-дитиольный цикл / Тезисы Всероссийской конференции по органической химии
посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н. Д.
Зелинского, ИОХ РАН, 25 – 30 октября 2009 г., Москва, стр. 327.
12.
O. A. Rakitin, V. A. Ogurtsov, Yu. V. Karpychev / Unexpected and rich chemistry of
4,5-dichloro-1,2-dithiole-3-thione / Abstracts of the 24thInternational Symposium on the organic
chemistry of sulfur, ISOCS-24, Florence, Italy, 2010, July 25 – 30, P 41.
13.
Ю. В. Карпычев, Д. А. Пестравкина, В. А. Огурцов, О. А. Ракитин / Синтез 2-
(3Н-1,2-дитиол-3-илиденметил)пиридинов из 1,2-дитиол-3-тионов / Тезисы IV Молодежной
конференции ИОХ РАН, 11 – 12 ноября 2010 г., Москва, стр. 117-118.
14.
тиазетидинов
В. А. Огурцов, Ю. В. Карпычев, Д. В. Цыганов, О. А. Ракитин / Синтез 1,3из
1,2-дитиол-3-иминов
/
Тезисы
Второй
Международной
научной
конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений», 25-30 апреля
2011 г., Железноводск, стр. 216.
15.
V. A. Ogurtsov, Yu. V. Karpychev, D. A. Pestravkina, O. A. Rakitin / A new routes
from fused 1,2-dithiole-3-ones to 1,3-thiazin-4-ones / Abstracts of the 23rd International Congress
on Heterocyclic Chemistry (ICHC-23), Glasgow, Scotland, 31 July - 4 August 2011, p. 351.
Документ
Категория
Химические науки
Просмотров
61
Размер файла
895 Кб
Теги
кандидатская
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа