close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Клиническая оценка репродуктивной функции первородящих женщин с дефицитом массы тела

код для вставкиСкачать
ФИО соискателя: Грузинова Елена Николаевна Шифр научной специальности: 14.01.01 - акушерство и гинекология Шифр диссертационного совета: Д 208.033.01 Название организации: Казанская государственная медицинская академия - Государственное образователь
На правах рукописи
ГРУЗИНОВА Елена Николаевна
КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ ПЕРВОРОДЯЩИХ ЖЕНЩИН С ДЕФИЦИТОМ МАССЫ ТЕЛА 14.01.01 - акушерство и гинекология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Казань 2012
Работа выполнена в Автономном учреждении Чувашии "Институт усовершенствования врачей" Министерства здравоохранения и социального развития Чувашской Республики и Федеральном государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова"
Научный руководитель: доктор медицинских наук, доцент Денисова Тамара Геннадьевна
Официальные оппоненты: -Козлов Лев Александрович - доктор медицинских наук, профессор,
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации кафедра акушерства и гинекологии № 1. -Чечулина Ольга Васильевна - доктор медицинских наук, доцент, Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Казанская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии № 2.
Ведущая организация: ГОУ ВПО "Самарский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Защита диссертации состоится 17 октября 2012 г. в 12 часов на заседании диссертационного совета Д 208.033.01 при ГБОУ ДПО "Казанская государственная медицинская академия" Минздравсоцразвития России, по адресу: 420012, г. Казань, ул. Муштари, д. 11.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ДПО "Казанская государственная медицинская академия" Минздравсоцразвития России, по адресу: 420012, г. Казань, ул. Муштари, 11.
Автореферат разослан "___ " ____________ 2012 г.
Ученый секретарь
Диссертационного Совета Тухватуллина
кандидат медицинских наук, доцент Лилия Мухаметзяновна
Общая характеристика работы
Актуальность проблемы
В настоящее время резко возросла значимость проблемы охраны репродуктивного здоровья, так как демографическая ситуация в нашей стране оценивается как критическая (Кулаков В.И. и др., 2008; Путин В.В., 2010; Радзинский В.Е., 2009). Проявляющееся в последнее время в России разобщение социального статуса населения приводит к увеличению группы беременных с недостаточным питанием, увеличению количества юных первородящих, которым зачастую сопутствует развитие дефицита массы тела (ДМТ), что рассматривается как фактор риска перинатальной и младенческой смертности (Хасанов А.А. и др., 2003; Стрижаков А.Н. и др., 2006; Фаткуллин И.Ф., 2007; Савельева Г.М. и др., 2011).
Уровень перинатальной заболеваемости и смертности детей повышен у определенной группы беременных и рожениц, объединенных в группу высокого риска перинатальной патологии. Эта группа женщин составляет не более 30% от всех беременных, но она определяет около 2/3 всех перинатальных потерь (Краснопольский В.И. и др., 2009; Мальцева Л.И., 2011;).
Соотношение массы тела и роста является базовым показателем при оценке состояния здоровья беременных женщин, показателем адаптационного резерва для компенсации неблагоприятных воздействий. Вместе с тем проявления недостаточности питания в той или иной форме часто наблюдаются в клинической практике, составляя, по данным различных авторов, от 18 до 56 % (Шехтман М.М., 2008; Манухин И.Б., 2010; Айламазян Э.К. и др., 2012). В России в последнее десятилетие сложилась крайне неблагоприятная тенденция - снижение качества индивидуального здоровья детей. Смертность среди детей с синдромом задержки роста плода СЗРП в 3-10 раз превышает таковую у новорожденных с нормальным физическим развитием (Стрижаков А.Н., 2008; Баранов А.А., 2008; Герасимова Л.И., 2011). При достаточно большом количестве работ, связанных с исследованиями беременных с избыточной массой тела, существует определённый недостаток информации о течении беременности и её исходах у женщин с дефицитом массы тела (ДМТ). Цель исследования: изучение репродуктивной функции и наиболее значимых перинатальных факторов риска у женщин с дефицитом массы тела, для снижения уровня осложнений течения беременности и родов. Задачи исследования:
1. Изучить состояние здоровья и репродуктивной функции первородящих женщин с дефицитом массы тела, путем ретроспективного анализа карт диспансерного наблюдения за беременными и историй родов за 2008-2010 годы.
2. Ретроспективно оценить особенности индивидуального здоровья, заболеваемости и инвалидности детей, родившихся у этих женщин. 3. В проспективном исследовании изучить особенности течения беременности и родов у женщин с дефицитом массы тела при использовании разработанного комплекса прегравидарной подготовки, наблюдения во время беременности и дифференцированного подхода к родам. 4. Оценить прогностическую значимость различных перинатальных факторов риска у женщин с ДМТ и разработать рекомендации по профилактике перинатальных осложнений. Научная новизна исследования
Впервые на региональном уровне проведена комплексная оценка соматического и репродуктивного здоровья у женщин с дефицитом массы тела, изучены особенности течения беременности, родов и состояние новорожденных и здоровье детей до 1 года у этой категории женщин. Выявлена высокая степень соматической заболеваемости женщин с дефицитом массы тела (82,9%) и репродуктивных нарушений у (94,3%) в виде угрозы прерывания беременности - у 88,7%, преждевременных родов - у 34,4%, синдрома задержки роста плода - у 93,8%, тогда как пациентки с нормальной массой тела, имеют аналогичные нарушения - у 21,0%, - у 6,0%, - у 17,0% соответственно. У женщин с дефицитом массы тела перинатальные осложнения наблюдались в 4,3 раза чаще, чем у родильниц с нормальной массой тела, заболеваемость детей в 4,1 раза выше, инвалидность в 2,8 раза больше по сравнению с детьми женщин - нормостеников.
Установлено, что неполноценное питание и хронический стресс является ведущим фактором перинатального риска у женщин с дефицитом массы тела; целенаправенная прегравидарная подготовка и обоснованное лечение во время беременности снижают перинатальный риск заболеваемости детей в 3,6 раза.
Впервые разработаны и рекомендованы новые подходы к прегравидарной подготовке и ведению беременности для женщин с ДМТ, принципы формирования групп риска по развитию перинатальных осложнений, что будет способствовать оптимизации мероприятий по антенатальной профилактике и позволит улучшить качество медицинской помощи беременным женщинам с ДМТ и качество здоровья новорожденных.
Практическая значимость
На основе результатов диссертационного исследования обоснована целесообразность дифференцированного подхода к прегравидарной подготовке, ведению беременности и проведению мероприятий, направленных на профилактику перинатальных осложнений у беременных с ДМТ. Подготовлены методические рекомендации по прегравидарной подготовке, ведению беременности и родов у женщин с ДМТ, внедрение которых в работу городского ролильного дома позволило снизить количество преждевременных родов в 2,7 раза, оперативных родоразрешений - в 4 раза, снизить количество новорожденных с СЗРП в 3,6 раза.
Полученные результаты позволили рекомендовать организационно пересмотреть работу ряда лечебных учреждений для обеспечения преемственности между детскими гинекологами и перинатальными центрами, дошкольными, школьными и амбулаторно-поликлиническими учреждениями и использовать дефицит массы тела как критерий отбора девочек в группу повышенного риска репродуктивных нарушений.
Публикация результатов исследования
По теме диссертационного исследования опубликовано 15 научных работ, 4 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ МО и Н РФ. Разработаны 2 рационализаторских предложения. Изданы методические рекомендации. Общий объем публикаций составил 2,8 условных печатных листов, в том числе авторский вклад -1,2.
Апробация работы
Основные положения и результаты диссертационного исследования доложены и обсуждены на ежегодных заседаниях коллегии Минздравсоцразвития Чувашии "О состоянии здоровья населения Чувашии" (Чебоксары, 2009, 2010); республиканском Дне акушеров - гинекологов (Чебоксары, 2010, 2011); совместных заседаниях научных обществ педиатров и акушеров-гинекологов (Чебоксары, 2009, 2010, 2011); научных конференциях ЧувГУ им. И.Н. Ульянова (Чебоксары, 2009, 2010, 2011); научно-практической конференции, посвященной 200-летию начала клинического преподавания медицинских наук в Казани (Казань, 2012); обсуждены на совместном заседании кафедры акушерства и гинекологии № 1 и № 2 ГБОУ ДПО Казанская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России и кафеды акушерства и гинекологии № 1 ГБОУ ВПО "Казанский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России.
Результаты диссертационного исследования нашли применение в практике здравоохранения на региональном уровне, в деятельности учреждений и служб по охране материнства и детства БУ "Президентский перинатальный центр" Минздравсоцразвития Чувашии, акушерского отделения БУ "Городская клиническая больница № 1", г. Чебоксары. Основные положения и выводы диссертации используются в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии АУ Чувашии "Институт усовершенствования врачей" Минздравсоцразвития Чувашии.
Личный вклад. Автор лично осуществлял отбор пациенток в группы исследования, анализировал клинические характеристики групп исследования, течение беременности, родов и послеродового периода и состояние новорожденных и детей. А также проводил статистическую обработку полученных данных.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной обоснованию этапов работы и выбору методов исследования, двух глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, приложений. Текст изложен на 170 страницах машинописи, содержит 12 таблиц, 7 рисунков, 6 приложений. Библиографический список включает 240 источников, из них 123 - отечественных и 117 - зарубежных.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту: - у беременных с ДМТ высокий уровень репродуктивных потерь: при индексе массы тела (ИМТ) 17-18 кг/м2 и ИМТ 19-20 кг/м2 самопроизвольные выкидыши в 8,9 и в 5,3 раза чаще по сравнению с женщинами с нормальным индексом массы тела; - у беременных с ДМТ при ИМТ 17-19 кг/м2 соматическая заболеваемость наблюдается в 4 раза чаще, нарушений менструального цикла - в 4,2 раза чаще, чем у женщин с нормальной массой тела, в 4 раза увеличивается количество преждевременных родов, в 4 раза - количество экстренных оперативных родоразрешений и в 67,6% случаев рождаются дети с СЗРП. В плацентах преобладают дистрофические изменения, в связи с чем, возрастает риск репродуктивных потерь и снижается качество здоровья новорожденных;
- коррекция гормонального статуса по разработанной методике прегравидарной подготовки и оптимизация условий первой и второй волны инвазии трофобласта женщин с ДМТ способствуют значительному снижению уровня акушерских осложнений и приводят к рождению детей с меньшей частотой осложнений в раннем неонатальном периоде и снижению заболеваемости. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
В соответствии с целью и задачами исследования в диссертации проведено два блока исследований, 1. Ретроспективное исследование: в исследование были включены только первородящие, проанализированы документы 205 родильниц из них 105 с дефицитом массы тела 17-20 кг/м2 (1 группа) и 100 женщин (2 группа) с нормальным ИМТ 21-25 кг/м2. Среди женщин 1 группы анализ проведен дифференцировано, так как 35 пациенток имели тяжелый дефицит массы тела (17-18 кг/м2) и 70 - снижение массы (19-20 кг/м2). Изучены амбулаторные карты беременных, истории родов, из акушерского отделения МУЗ "Городская больница № 5", результаты патоморфологических исследований плацент, проведена электронная микроскопия плацент (Институт патоморфологии человека, г. Москва). В ретроспективном исследовании в процессе изучения материала с целью оценки влияния социальных и медико-организационных факторов риска на течение беременности у женщин исследуемых групп нами была сформирована анкета, которая включала информацию об анамнезе жизни женщины, росте и массе тела, уровне образования, социальном статусе, образе жизни, особенностях питания в семье, а также изучались медико-биологические параметры: становление менструальной функции, экстрагенитальной и генитальной патологии, наружные размеры таза, особенности течения беременности, родов, методы родоразрешения и состояние новорожденного. Обследовано состояние новорожденных, исследуемых групп. С целью выявления различий индивидуального здоровья детей, рожденных женщинами с ДМТ, и детей, рожденных женщинами с нормальной массой тела, нами оценены физическое развитие, заболеваемость и инвалидность детей в 1 год. Клинические методы обследования: оценка состояния по шкале Апгар, соматическое и неврологическое обследования, лабораторные исследования (общий и биохимический анализы крови, изучение заболеваемости, результаты диспансеризации при хронических заболеваниях и инвалидность).
2. Проспективное кагортное исследование. В исследование были включены женщины с этапа прегравидарного наблюдения - 198 женщин с индексом массы тела 17-20 кг/м2, обратившихся в кабинет планирования семьи в возрасте 19-29 лет ИМТ 17-18 кг/м2 имели 63 пациентки, ИМТ 19-20 кг/м2 - 135. Из 198 женщин с дефицитом массы тела 100 проводилась целенаправленная прегравидарная подготовка по предложенной нами методике, 98 женщин не получали ее по различным причинам.
При наступлении беременности 100 пациенток с ДМТ, получавших разработанную прегравидарную подготовку продолжали лечение во время беременности (основная группа), и 98 женщин с ДМТ без прегравидарной подготовки, которые отказались от лечения во время беременности (группа сравнения). Изучены общесоматический статус, гинекологический анамнез, течение беременности, родов и состояние новорожденных. Был использован комплекс методов и приемов: клинико-статистический анализ течения беременности, исхода родов и послеродового периода, патоморфология и электронная микроскопия плацент (198 случаев). Все беременные проходили полное клиническое обследование, включающее, кроме пельвио- и фетометрии, КТГ, УЗИ и доплерометрию сосудов фетоплацентарного комплекса.
Детальный дизайн исследования представлен на рис. 1. Результаты собственных исследований и их обсуждение
При ретроспективном исследовании 105 карт родильниц с ДМТ было установлено, что менархе у этих женщин в среднем появилось в 14, 3 ±1,2 года. Регулярные менструации установились в среднем через 1,2 ±0,4 года; у 23,8% до настоящей беременности не было регулярного менструального цикла. Первобеременных первородящих было 53,3%, первородящих повторнобеременных - 46,7%. В анамнезе выявлены самопроизвольные выкидыши до 16 недель у 45,7% женщин, внематочная беременность - у 5,7%, медицинский аборт - у 3,8%.
Становление менструальной функции у женщин с нормальной массой тела происходило следующим образом: менархе в среднем в 12,3 ± 9,4 года, Регулярный менструальный цикл установился в среднем в течение 3 месяцев. Первобеременных первородящих было 64%, первородящих повторнобеременных - 36,0%. В анамнезе медицинские аборты отмечены у 25%, самопроизвольные - у 7%, внематочная беременность - у 3% женщин.
Таким образом, менархе у женщин с нормальной массой тела было в среднем раньше на 2 года, чем у женщин с ДМТ, регулярный менструальный цикл установился раньше по сравнению с женщинами с ИМТ 17-18 кг/м2 на 3 года, а по сравнению с женщинами с ИМТ 19-20 кг/м2 раньше на 1,5 года.
Ретроспективный анализ показал, что самопроизвольные аборты до 16 недель при ИМТ 17-18 кг/м2 наблюдались в 62,8% (22), что в 8,9 раз чаще (r=+0,93; p<0,001), а при ИМТ 19-20 кг/м2 в 37,1% (26), что 5,3 раза чаще (r=+0,79; p<0,001), чем у женщин с нормальной массой тела. А у женщин с ИМТ 17-18 кг/м2 по сравнению с женщинами с ИМТ 19-20 кг/м2 в 1,8 раза чаще. В результате изучения анамнестических данных по картам амбулаторного наблюдения за беременными и историй родов нами было обнаружено, что соматическая заболеваемость у женщин с ИМТ 17-18 кг/м2 выше чем у женщин с ИМТ 19-20 кг/м2 и достоверно выше чем у женщин нормостеников. Причем большой процент заболеваний был впервые выявлен во время настоящей беременности. Было обнаружено что, у женщин с ИМТ 17-18 кг/м2 гастродуоденитов в 4 раза больше чем у женщин нормостеников, анемии в 2,2 раза чаще, хронических пиелонефритов в 2,3 раза чаще, ВСД в 3,2 раза, ССД в 3,9 раз чаще, хронические тонзиллиты в 3,1 раза чаще.
Таблица 1
Особенности соматического здоровья женщин в ретроспективном исследовании
Особенности соматического здоровьяЖенщины с ИМТ 17-18 кг/м2
(n=35)Женщины с ИМТ 19-20 кг/м2
(n=70)Женщины с ИМТ 21-25 кг/м2
(n=100)Анемия28 (80,0%)48 (68,6%)36 (36,0%)Вегето-сосудистая дистония26 (74,3%)28 (40,0%)23 (26,0%)Гастродуоденит27 (77,1%)27 (38,6)18 (18,0%)Хронический тонзиллит28 (80,0%)38 (54,3%)26 (26,0%)Патология щитовидной железы29 (82,9%)42 (60,0%)47 (47,0%)Хронический пиелонефрит19 (54,3%)28 (40,0%)24 (24,0%)Синдром соединительнотканной дисплазии23 (65,7%)37 (52,9%)17 (17,0%)Частые ОРВИ (3-4 раза в год)28 (80,0%)51 (72,9%)24 (24,0%)Хронический ларинготрахеит и бронхит22 (62,9%)34 (55,7%)26 (26,0%) Женщины с ДМТ страдали воспалительными заболеваниями органов малого таза достоверно чаще (в 37,1% случаев), чем женщины с нормальной массой тела (у 14%), экстрагенитальная патология выявлена у в 45,7%, против 22% у женщин с нормальной массой тела (р<0,001). Анализируя данные ретроспективного исследования обнаружено, что такое осложнение течения беременности, как угроза преждевременных родов, у женщин с нормальной массой тела встречается в 14,0% случаев, а у женщин с ИМТ 17-18 кг/м2 - в 4,6 раза чаще (r= +0,85; p<0,001), при ИМТ 19-20 кг/м2 - в 2,7 раза чаще (r= +0,57; p<0,001). Результаты ультразвукового исследования на сроке 32-34 недели показали наличие СЗРП у 14,0% женщин с нормальной массой тела, а с ИМТ 17-18 кг/м2 в 93,8%, с ИМТ 19-20 кг/м2 72,4%, (r=+0,68; p<0,001), что доказывает значимость трофологической недостаточности матери на рост и развитие плода. В течение беременности 67,6% женщин с ДМТ были госпитализированы в акушерский стационар и получали лечение по поводу: угрозы преждевременных родов - 48,6%, плацентарной недостаточности - 60,9%, анемии - 57,1%, гестоза - 41,9%, СЗРП - 54,3%. Повторная госпитализация была необходима в 51,4% (р<0,001)(табл. 1). Таблица 2
Особенности течения беременности у женщин в ретроспективном исследовани, (%, абс)
Частота осложнений течения беременности, %ИМТ
17,0-18,9 кг/м2
(n=35)ИМТ
19-20,9 кг/м2
(n=70)ИМТ
21-25 кг/м2
(n=100)Коэффициент сопряженностиРх2КА
1-2КА
1-3КА
2-3КА
1,2-3123Угроза прерывания беременности 88,6%
(31)40,0%
(28)21%
(21)+0,43<0.001+0,83+0,93+0,88+0,64Хроническая плацентарная недостаточ-ность33 (94,3%)33 (47,1%)22%+0,46<0.001+0,89+0,96+0,52+0,71Анемия30 (85,7)34 (48,6%)24
(24,0%)+0,40<0.001+0,73+0,89+0,45+0,63Гестоз22 (62,8%)24 (34,3%)10
(10,0%)+0,40<0.001+0,54+0,88+0,64+0,74Инфекционные поражения плаценты19 (54,3%)24(34,3%)14
(14,0%)+0.31<0.001+0,39+0,75+0,51+0,61Угроза преждевременных родов24 (68,6%)28 (40,0%)15
(15,0%)+0,39<0.001+0,54+0,85+0,57+0,69СЗРП по УЗИ на сроке 22-24 недели29 (82,9%)30 (42,9%)6
(6,0%)+0,52<0.001+0,71+0,97+0,84+0,90СЗРП по УЗИ на сроке 32-34 недели33 (85,7%)52 (74,3%)14 (14,0%)+0,56<0.001+0,68+0,98+0,89+0,93Гастродуоденит27 (77,121 (30,0)17 (17 +0,59<0,001+0,84+0,92+0,68+0,87 Мы исследовали структуру осложнений в родах у женщин с ДМТ и установили, что наиболее частым осложнением в этой группе исследования были аномалии родовой деятельности (33,3%). Выявлен высокий процент оперативных родоразрешений - у 29,5%, тогда как у беременных с нормальной массой - у 8,0%. Важно отметить, что при глубоком дефиците массы ИМТ 17-18 кг/м2 оперативных родов было в 5,9 раз чаще чем у здоровых женщин, а при ИМТ 19-20 кг/м2 в 3 раза чаще. Анализируя результаты ретроспективного исследования обнаружено, что такое осложнение течения родов, как острая внутриутробная гипоксия плода у женщин с ИМТ 17-18 кг/м2 по сравнению с женщинами с ИМТ 21-25 кг/м2 фиксировалась в 4,2 раза чаще (r =+0,77; р<0,001).
У женщин с нормальной массой тела был выявлен низкий процент оперативных вмешательств (8%) и осложнений в родах (23%) по сравнению с женщинами с ДМТ.
Оценка результатов патоморфологических исследований плацент у женщин с ДМТ показала, что имеется большое количество инволютивных синтициальных почек - морфологический признак тканевой гипоксии (80,0%) у женщин с ИМТ 17-18 кг/м2. Установлено резкое увеличение числа ядер с кариопикнозом и кариорексисом. В терминальном отделе ворсинчатого дерева найдена значительная десквамация синцитиотрофобласта, характерны участки с некрозом ворсинчатого дерева. При морфометрии плацент женщин с нормальной массой тела строение ворсинчатого дерева соответствовало гестационному сроку - 82,0%.
По данным ретроспективного исследования при электронной микроскопии терминальных ворсин в плацентах у женщин с ДМТ наблюдались значительные Изменения в клеточных элементах терминальной ворсины подтверждали наличие дистрофического процесса в плаценте. Толщина синцитиотрофобласта была меньше у матерей с ДМТ. Ядра синцитиотрофобласта были преимущественно неправильной формы с расширением кариолеммы и ядерных пор. При ретроспективном анализе исходов родов отмечено, что у женщин с ДМТ родились недоношенными 16 детей, из них с признаками СЗРП - 10; доношенными - 89, из них с признаками СЗРП - 61. При ретроспективном исследовании дальнейшего развития детей нами было установлено, что, перинатальные поражения ЦНС наблюдались - у 89,5%, заболевания ЛОР органов - у 62,8 %, анемии - 46,7%, рахит - 25,7, ВПР - 18,1, хронические бронхиты - 41,9, атопические дерматиты - 32,4, СТД - 30,5, задержка нервно-психического развития - 18,1, заболевания ЖКТ - 11,4. Уровень заболеваемости по обращаемости составил 384,0 на 100 детей и был достоверно выше, чем у детей женщин с нормальной массой тела - 234,0 на 100 детей (р<0,001). Нами проведена корреляция между ИМТ и показателем уровня заболеваемости детей до 1 года, обнаружена положительная тесная связь: чем выраженнее дефицит массы тела, тем выше уровень заболеваемости у детей (r=+0,76; р<0,001)
Диспансерное наблюдение доношенных детей у женщин с ДМТ, проводилось в связи с неврологическими заболеваниями - у 12, 4%, заболеваниями почек - у 11,4, болезнями ЖКТ - у 7,6 (рис. 3). Рис. 3. Основные классы заболеваний у детей в ретроспективном исследовании ,%
Общая доля детей, находившихся на диспансерном учете, составила 55,2%. Среди недоношенных детей, родившихся с задержкой внутриутробного развития у женщин с ДМТ, на диспансерном учете состояли 71,4%. Дети, рожденные женщинами с нормальной массой имели также часто: перинатальные поражения ЦНС - 42,0, анемии (40,0%), заболевания ЛОР органов (37,0%), СТД (30,0%), ВПР (20,0%), рахит (15,0%). В 2,7 раза реже наблюдались острые респираторные заболевания. Общая доля детей, находившихся на диспансерном учете составила 17,0%. Нами проанализированы случаи инвалидности детей, родившихся у женщин с ДМТ и нормальной массой тела -17,8 % детей (недоношенные и доношенные) рожденные женщинами с ДМТ, до 1 года были признаны инвалидами. Среди детей группы сравнения инвалидами к 1 году были признаны 6,2%. В структуре инвалидности детей первое место занимают психические расстройства и заболевания ЦНС, второе - ВПР, третье - двигательные нарушения, четвертое - висцерально-метаболические нарушения. Совершенно очевидно, что на фоне повышения общей заболеваемости детского населения в более благоприятном состоянии находились дети, рожденные женщинами с нормальной массой тела, тогда как дети матерей с ДМТ имеют значительное повышение уровня заболеваемости.
Этот факт подтверждают имеющиеся данные, что на потенциал здоровья влияет комплекс медико-биологических, медико-социальных, медико-организационных факторов, действовавших в период внутриутробного развития. На основании ретроспективного анализа течения беременности, родов, послеродового периода, результатов патоморфологического исследования и электронной микроскопии плацент у женщин с ДМТ выделены и систематизированы основные перинатальные факторы риска.
Таблица 3
Факторы перинатального риска у женщин с ДМТ и нормальной массой тела в ретроспективном исследовании
Факторы рискаЖенщины с ИМТ 17-18 кг/м2
(n=35)Женщины с ИМТ 19-20 кг/м2
(n=70)Женщины с ИМТ 21-25 кг/м2
(n=100)Коэффициент сопряжен-ностиp x2КАКАКАКА%абс.%абс.%абс.1231-21-32-31,2-3Анемия77,1 2742,93024,024+0,40<0,001+0,73+0,89+0,45+0,63Угроза прерывания беременности80,0(28)37,12621,021+0,43<0,001+0,83+0,93+0,88+0,64Хроническая плацентарная недостаточность85,73044,33122%22+0,46<0,001+0,89+0,96+0,52+0,71Гестоз57,12031,42210,010+0,40<0,001+0,54+0,88+0,64+0,74СЗРП по УЗИ на сроке 32-34 недели85,73070,04914,014+0,56<0,001+0,68+0,98+0,89+0,93Самопроизвольные выкидыши68,82239,4267,07+0,43
<0,001+0,54+0,93+0,79+0,86Угроза преждевременных родов62,92237,12615,015+0,39<0,001+0,54+0,85+0,57+0,69Вегето-сосудистая дистония54,31940,02823,023+0,41<0,001+0,32+0,63+0,42+0,58Нерегулярный менструальный цикл51,4188,662,02+0,49<0,001+0,86+0,97+0,66+0,90Гастродуоденит77,12730,02117,0 17+0,59<0,001+0,84+0,92+0,68+0,87 Нами была изучена связь наиболее часто встречающихся медико-биологических факторов перинатального риска у женщин с различной массой тела. Результаты нашего исследования подтвердили, что наибольшей опасности в плане возможного перинатального риска подвержены женщины с ИМТ 17-18 кг/м2, у которых самопроизвольные выкидыши в анамнезе в 9,8 раза чаще (r=+0,93; p<0,001); в 3,2 раза чаще угроза преждевременных родов (r=+0,85; p<0,001), гестоз в 6,2 раза чаще (r=+0,88; p<0,001), по сравнению с здоровыми женщинами (табл. 2). Ретроспективно нами проанализированы результаты анкетирования женщин с ДМТ. Проведена оценка влияния социальных и медико-организационных факторов риска формирования ДМТ у женщин исследуемых групп, результаты представлены в табл. 4. Таблица 4
Медико-социальные и медико-организационные факторы риска
в ретроспективном исследовании, %
Факторы рискаЖенщины с ИМТ 17-18 кг/м2
(n=35)Женщины с ИМТ 19-20 кг/м2
(n=70)Женщины с ИМТ 21-25 кг/м2
(n=10)Коэффициент сопряженностиКАКАКАКА%абс.%абс.%абс.1231-21-32-31,2-3Неполная семья28,51017,11223,023+0,29+0,31+0,37+0,29+0,21Низкий доход в семье (ниже 2 МРОТ)37,11340,028 18,018+0,56+0,54+0,61+0,66+0,45Бытовая неустроенность37,11327,11912,012+0,49
***+0,56+0,67+0,56+0,58Низкий уровень образования28,510 1825,710,010+0,65+0,29+0,31+0,40+0,36Психоэмоциональный стресс54,3 1938,62719,019+0,54+0,59+0,67+0,58+0,52Курение8,638,667,07+0,43+0,24+0,38+0,29+0,86Употребление алкоголя5,7211,4821,021+0,25-0,230,31+0,26+0,27Недостаточное потребление белков85,73035,7254,04+0,75
+0,64+0,87
+0,64
+0,52
Низкая медицинская активность 82,92951,53421,021+0,58+0,61+0,78+0,59+0,64Отсутствие диспансерного наблюдения у эндокринолога82,92970,04914,014+0,62+0,58+0,71+0,62+0,59Несвоевременная диагностика и лечение нарушений репродуктивной функции82,929 42,83012,012+0,68+0,64+0,78+0,65+0,58 Как показал анализ, у женщин с ИМТ 17-18 кг/м2 и с ИМТ 19-20 кг/м2 значимость медико-социальных факторов различна. Основными факторами риска формирования ДМТ для женщин оказались неполноценное питание (r=+0,87; р<0,001), психоэмоциональный стресс (r=+0,67; р<0,001); низкий доход в семье (r=+0,66; р<0,001).
Среди медико-организационных факторов риска у женщин с ИМТ 17-18 кг/м2 наибольшим оказалась низкая медицинская активность (r=+0,78; р<0,001), несвоевременная диагностика и лечение нарушений репродуктивной функции (r=+0,78; р<0,001), и экстрагенитальных заболеваний (r=+0,73; р<0,001), отсутствие диспансерного наблюдения у эндокринолога (r=+0,71; р<0,001). У женщин с ИМТ 19-20 кг/м2 значимость связи с перечисленными факторами риска менее выражена.
Изучение и анализ течения родов и послеродового периода у женщин в ретроспективном исследовании выявил высокий уровень осложнений по сравнению с литературными данными, особенно у женщин с ИМТ 17-18 кг/м2 .
Это указывает на необходимость разработки мероприятий по прегравидарной подготовке, профилактике неполноценной первой и второй волны инвазии цитотрофобласта, осложнений течения беременности, родов и послеродового периода у данного контингента беременных.
Согласно задачам нашего исследования, с целью оптимизировать перинатальные исходы у женщин с ДМТ было проведено проспективное исследование. Мы изучили анамнез, соматическое и репродуктивное здоровье 198 женщин с ДМТ, обратившихся в кабинет планирования семьи. В проспективном исследовании при изучении анамнеза жизни было обнаружено, что у женщин с ДМТ высокий инфекционный индекс - у 149 женщин (75,3%), у 103 (52%) - хронический ларинготрахеит и бронхит, у 35 (17,7%) - вегетососудистая дистония, у 111 (56%) - анемия, у 166 (83,8%) - заболевания ЖКТ, у 123 (62,1%). Изучение менструальной функции показало, что менархе наступило в среднем 14 лет и 5 месяцев, наблюдалось длительное становление менструальной функции (2,5-3,5 года). Профилактика и лечение первичной плацентарной недостаточности предполагают начало профилактики и лечения в преэмбриональный период и ранние сроки беременности. За 6 месяцев до желаемой беременности молодые женщины с ДМТ из группы риска обратились в кабинет планирования семьи. Согласно нашей методике прегравидарной подготовки женщин с ДМТ было рекомендовано: улучшенное питание, комплекс поливитаминов; комплекс незаменимых полиненасыщенных жирных кислот семейства омега-3; гормональная поддержка первой фазы с 9 по 14 день цикла малыми дозами эстрогенов и лютеиновой фазы препаратами прогестеронового ряда с 16 по 25 день цикла; низкомолекулярные гепарины, дипиридамол по показаниям с 5 по 26 день цикла для улучшения микроциркуляции.
Если беременность не наступила в течение 3 месяцев, то дополнительно к гормональной поддержке начиналась стимуляция овуляции клостильбегитом по 100 мг с 5 по 9 день цикла под контролем УЗИ за состоянием эндометрия и ростом фолликула и вводилась овуляторная доза хорионического гонадотропина при диаметре фолликула 18-20 мм и прогестагены с 16 по 25 день цикла.
Прегравидарную подготовку получили 100 женщин (основная группа в проспективном исследовании), 98 беременных с ДМТ, указанная прегравидарная подготовка не проводилась по различным причинам и беременность наблюдалась в соответствии с существующими стандартами. Согласно разработанной нами методике ведения беременности при первой явке основной группе было назначено:
- продолжение заместительной гормональной терапии в ранние сроки беременности: при пониженном уровне эстрогенов - малые дозы эстрогенов в сроки 5-7 недель, хорионический гонадотропин при низком базальном уровне - до 12 недель, для поддержания функции желтого тела - прогестагены до 18 недель беременности. Микронизированный прогестерон по 200 мг интравагинально 2 раза в день до 18 недель.
Женщинам основной группы с ДМТ проводили метаболическую коррекцию адаптационно-гомеостатических реакций фетоплацентарной системы в 6-8, 12-14, 20-22 и 30-32 нед. гестации в условиях дневного стационара 10 дней: комплекс незаменимых полиненасыщенных жирных кислот семейства омега-3 в капсуле 2 раза в день; декстроза 5% - 400,0 + депротеинизированный гемодериват из телячьей крови с низкомолекулярными пептидами и дериватами нуклеиновых кислот 5,0 в\в. Во второй половине беременности: чередуя через день с декстрозой 5% + метаболический препарат, содержащий янтарную кислоту 100 мг, никотинамид 10 мг, инозин 20 мг, рибофлавин мононуклеотид 2 мг; сульфат магния 25%-10 мл внутривенно капельно при угрозе прерывания беременности; надропарин кальция 0,3 п\к по показаниям; для улучшения белкового и жирового обмена был назначен левокарнитин по 8 капель 3 раза в день.
Женщины с ДМТ группы сравнения при первой явке от предложенной методики ведения беременности отказались и наблюдались соответственно существующим стандартам. Среди женщин основной группы, прошедших прегравидарную подготовку по предложенной методике, беременность была отягощена ранним токсикозом - у 21 (21%), угрозой невынашивания - у 28 (28%); плацентарной недостаточностью - у 16 женщин (16%); гестозом - у 19 (19%)
В группе сравнения, у 28 женщин (28,6%) наблюдался ранний токсикоз; у 64 (65,3%) - угроза невынашивания; у 61 (62,2%) - плацентарная недостаточность; у 48 (49%) - гестоз, с более тяжелым течением. При ультразвуковом исследовании на сроке 32-34 недели беременности признаки СЗРП отмечены - у 18 беременных основной группы и в группе сравнения - у 66 беременных (67,3%), что в 3,9 раза больше (коэффициент сопряженности r=+0,79; p<0,001).
Таким образом, сравнительный анализ показал, что беременность в основной группе протекала более благополучно: гестозов было меньше в 2,5 раза (коэффициент сопряженности r=+0,82; p<0,001); угрозы прерывания беременности - меньше в 2,3 раза (коэффициент сопряженности r=+0,78; p<0,001). Ведение родов у женщин с ДМТ было дифференцированным - 40 беременным основной группы с синдромом задержки роста плода, и гестозом - было предложено программированное ведение родов. При программировании родовой деятельности использовались конкурентный ингибитор прогестерона, назначался утром в дозе 200 мг и в цервикальный канал вводили динопростон 0,5 мг. В 90% случаев (36 женщин) через 12 часов началась спонтанная родовая деятельность. У оставшихся женщин основной группы родовая деятельность началась на сроках 39-41 неделя. В результате проводимых нами мероприятий наблюдалась хорошая родовая деятельность. В позднем послеродовом периоде осложнениями были: субинволюция матки у 10 (10,6%) и анемия у 32 (33,9%). В группе сравнения у 32 женщин (41,6%) зафиксирована слабость родовой деятельности, в 16,9% роды закончились операцией кесарево сечение. У 12 женщин (15,6%) была диагностирована гипоксия плода- роды закончились экстренной операцией кесарево сечение. Гипотоническое кровотечение - было зафиксировано - у 14,3%. В позднем послеродовом периоде отмечалась субинволюция матки - у 41,6%, анемия - у 68,9% родильниц.
Таким образом, срочными самопроизвольными родами беременность завершилась у 91 пациенти основной группы, самопроизвольными родами в 34-35 недель - у 1 женщины; в 36-37 недель - у 2 женщин. Оперативными родами в 34-35 недель беременность завершилась у 2, в 36-37 недель - у 1, в 38-40 недель в плановом порядке у 2 и в экстренном порядке у 1. У 50% женщин группы сравнения беременность завершилась срочными самопроизвольными родами, у 3 - в 34-35 недель, у 2 - в 36-37 недель. Операция кесарево сечение была проведена у 43 пациенток, у 5 - в 34-35 недель, у 6 - в 36-37 недель и в 38-40 недель 7 - в плановом порядке, у 25 - в экстренном порядке.
Нами изучено состояние плацент у всех родильниц исследуемых групп. У родильниц основной группы с ИМТ 17-18 кг/м2 и 19-20 кг/м2, которым проводилась прегравидарная подготовка и применена разработанная нами методика ведения беременности при гистологическом исследовании обнаружено, что строение ворсинчатого дерева соответствовало гестационному сроку. Отмечены компенсаторные реакции. У родильниц группы сравнения при морфологическом исследовании стабильно наблюдалась хроническая плацентарная недостаточность. Электронно-микроскопическое исследование подтвердило, что у родильниц основной группы в плацентах преобладали компенсаторно-приспособительные реакции. У родильниц с ИМТ 17-18 кг/м2 и 19-20 кг/м2 группы сравнения в плацентах преобладали дистрофические процессы, которые обусловили досрочное прерывание беременности. Проведение комплекса лечебных мероприятий в пренатальном периоде, беременным с ДМТ и программированном ведении родов позволило снизить уровень перинатальных осложнений, улучшить исходы родов, снизить частоту тяжелого поражения ЦНС и критических состояний у новорожденных.
Таким образом, у женщин с ДМТ, у которых была применена предложенная нами методика прегравидарной подготовки и ведения беременных, доля детей родившихся с признаками СЗРП составила 13%, а у женщин группы сравнения - 64%.
Сравнительный анализ состояния новорожденных выявил, что у новорожденных основной группы гипоксия плода тяжелой степени не наблюдалась, тогда как в группе сравнения составила 22% (22 ребенка). У детей женщин группы сравнения более чем в 2 раза отмечался синдром гипервозбудимости, внутрижелудочковые кровоизлияния в 3 раза, гипербилирубинемия в 2,5 раза, полицитемический синдром в 5 раз чаще. Таким образом, наличие ДМТ у женщин являлось фактором риска задержки внутриутробного развития и недоношенности, нарушения адаптационных механизмов и раннего развития метаболических расстройств, поражения центральной и вегетативной нервной системы.
Выводы
1. У женщин с дефицитом массы тела соматическая заболеваемость в 4 раза выше и нарушение менструального цикла в 4 раза чаще, чем у женщин с нормальной массой тела. Течение беременности при дефиците массы тела отмечается высокой частотой невынашивания, напрямую зависящих от степени выраженности дефицита массы тела. Невынашивание беременности на ранних сроках у женщин с дефицитом массы при ИМТ 17-18 кг/м 2 в 5,5 чаще, при ИМТ 19-20 кг/м 2 в 2,5 раза, частота преждевременных родов в 4 раза чаще по сравнению с женщинами нормостениками. Синдром задержки роста плода у беременных с нормальной массой тела встречается в 15% случаев, при тяжелом дефиците массы тела в 85,7%. У 37,1% женщин с трофологической недостаточностью роды осложняются аномалией родовой деятельности и 4-х кратным увеличением оперативного родоразрешения.
2. Уровень заболеваемости детей у женщин с ДМТ в 4,1 раза выше, чем у детей женщин с нормальной массой тела, случаев инвалидности в 2,8 раза больше. В структуре инвалидности детей ведущее место занимают психические расстройства, заболевания ЦНС, вроженные пороки развития, двигательные и висцерально-метаболические нарушения. 3.Использование предложенного лечебного комплекса у женщин с дефицитом массы тела с этапа прегравидарной подготовки и ранних сроков беременности, а также в 20-24, 30-34 недели позволили снизить частоту преждевременных родов в 2,7 раза, СЗРП в 3,6, внутриутробную гипоксию плода в 4,4 раза, внутрижелудочковые кровоизлияния новорожденных в 3 раза по сравнению с беременными имеющими дефицит массы, не пользовавшихся предложенным лечебным комплексом. 4. Основными факторами перинатального риска для женщин с ДМТ являются хронический психоэмоциональный стресс, неполноценное питание, бытовая неустроенность и несвоевременная диагностика и лечение экстрагенитальных заболеваний и нарушений репродуктивной функции до беременности. Наличие этих медико-социальных факторов достоверно повышает риск развития плацентарной недостаточности.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
* В рамках первичной профилактики перинатальных осложнений необходима диспансеризация девушек-подростков в возрасте 14 лет, для выделения группы девушек-подростков с ДМТ, сведения о которых необходимо передавать в кабинеты планирования семьи. * В школах особое внимание уделять просвещению родителей о проблемах репродуктивного развития девочек при снижении массы тела, предложить целенаправленное проведение реабилитационно-оздоровительной работы, как для нарушений менструации, так и формирования адекватного репродуктивного поведения девушек.
* Женщинам с ДМТ показано комплексное лечение в рамках прегравидарной подготовки с целью улучшения кровоснабжения в спиральных артериях и восстановления рецепции эндометрия: улучшенное питание с использованием диетических продуктов, обогащенных белком и микроэлементами, комплекс поливитаминов, регуляция деятельности желудочно-кишечного тракта, комплекс незаменимых полиненасыщенных жирных кислот семейства омега-3, гормональная поддержка первой фазы с 9 по 14 день цикла малыми дозами эстрогенов и лютеиновой фазы препаратами прогестеронового ряда с 16 по 25 дни цикла, низкомолекулярные гепарины в сочетании с дипиридамолом по 50 мг 3 раза в день с 5 по 26 дни цикла для улучшения гемодинамики
* В целях профилактики перинатальных осложнений в течение беременности женщинам с ДМТ в критические периоды развития проводить мероприятия по профилактике и лечению плацентарной недостаточности и СЗРП по разработанной методике:
- при первой явке рекомендовано: поливитаминный комплекс комбинированный с микро- и макроэлементами, йодид калия по 200 мг в сутки, незаменимые полиненасыщенные жирные кислоты семейства омега-3, улучшенное питание, левокарнитин по 8 капель 3 раза, дифферецированно малые дозы эстрагенов на сроке 5-7 недель, хорионический гонадотропин при низком базальном уровне до 12 недель, для поддержания функции желтого тела микронизированный прогестерон в дозе 200 мг по 2 раза до 18 недель беременности,
- метаболическое лечение продолжается на 12-14 нед, 20-22 нед и 30-32 нед гестации в условиях дневного стационара по 10 дней: комплекс незаменимых полиненасыщенных жирных кислот семейства омега-3 в капсуле 2 раза в день, надропарин кальция 0,3 п\к пл показаниям, декстроза 5% - 400,0 + депротеинизированный гемодериват из телячьей крови с низкомолекулярными пептидами и дериватами нуклеиновых кислот 5,0 в\в. Во второй половине беременности через день, чередуя с декстрозой 5% + метаболический препарат, содержащий янтарную кислоту 100 мг, никотинамид 10 мг, инозин 20 мг, рибофлавин мононуклеотид 2 мг,
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Денисова Т.Г., Мониторинг состояния репродуктивного здоровья девочек в Чувашской Республике /Т.Г. Денисова, Е.Н.Грузинова //Общественное здоровье и здравоохранение: науч.-практ. журн. - Казань, 2011. - № 4 . - С.
2. Денисова Т.Г. К вопросу о репродуктивном здоровье девочек. /Т.Г. Денисова, Е.Н.Грузинова и др. //Здравоохр. Чувашии: ежекварт. науч. - практ. журн. - 2012. - № 1. - С. 15-19.
3. Грузинова Е.Н. Клиническая оценка репродуктивной функции женщин с дефицитом массы тела/ Т.Г. Денисова, Е.Н.Грузинова и др. //Практическая медицина: науч.-практ. журн. - Казань. -2012. -№ 1. -С. 23-25.
4. Герасимова Л.И. Способ прегравидарной подготовки женщин с дефицитом массы тела: рационализаторское предложение /Л.И. Герасимова, Е.Н.Грузинова и др. - Чебоксары, 2012. -8 с.
5. Герасимова Л.И. Способ ведения беременности у женщин с дефицитом массы тела: рационализаторское предложение /Л.И. Герасимова, Е.Н.Грузинова и др. - Чебоксары, 2012. -9 с.
6. Герасимова Л.И. Исследование структурных форменных элементов плаценты у женщин с дефицитом массы тела /Л.И. Герасимова, Е.Н.Грузинова и др. // Материалы науч.-практ. конф. посвящ. 200-летию преподавания медицины в Казани.- Казань, 2012. - С. 276-278.
7. Денисова Т.Г. Прегравидарная подготовка и ведение беременности у женщин с дефицитом массы тела: метод. рекомендации /Т.Г. Денисова, Е.Н.Грузинова и др. - Чебоксары, 2012. -28 с.
8. Денисова Т.Г. Особенности течения беременности и родов у женщин с дефицитом массы тела // Т.Г. Денисова, Е.Н.Грузинова и др. //Здравоохр. Чувашии: ежекварт. науч. - практ. журнал. - 2012. - № 1. - С. 26-31.
9. Бушуева Э.В. Некоторые особенности заболеваемости доношенных детей с учетом массы тела при рождении в подростковом возрасте /Э.В. Бушуева, Е.Н.Грузинова и др. //Общественное здоровье и здравоохранение: науч.-практ. журн. - Казань. 2012. -№ 1. С.19-22.
10. К вопросу о профилактике абортов у девочек до 18 лет. /Т.Г.Денисова Е.Н.Грузинова и др. //Материалы XVII Всероссийской науч.-практ. конф. "Молодые ученые в медицине".- Казань, 2012. - С. 15.
11. Грузинова Е.Н., Некоторые аспекты репродуктивного развития девочек Грузинова Е.Н., и др. //Материалы XVII Всероссийской науч.-практ. конф. "Молодые ученые в медицине".- Казань, 2012. - С. 70.
12. Герасимова Л.И. Электронная микроскопия плацент женщин с дефицитом массы тела /Л.И. Герасимова, Е.Н.Грузинова и др. //Материалы науч.-практ. конф. посвящ. 90-летию Д.С. Гордон. -Чебоксары, 2012 - С. 23-24.
13. Грузинова Е.Н. Некоторые аспекты течения беременности у
женщин с дефицитом массы тела. / Е.Н. Грузинова, Л.И. Герасимова, Т.Г. Денисова, //Вопросы клинической медицины: матер. науч.-практ.конф. - Чебоксары, 2012. - С. 28-31.
14. Герасимова Л.И. Дефицит массы тела как фактор риска репродуктивных потерь. /Л.И. Герасимова, Т.Г. Денисова, Е.Н. Грузинова и др., //Общественное здоровье и здравоохранение // Науч.-практ. журн.- Казань, 2012. № 2. - С.18-21.
15. Денисова Т.Г. Морфологические особенности строения плацент у женщин с дефицитом массы тела / Т.Г. Денисова, Е.Н. Грузинова, Э.Н. Васильева и др., //Вопросы клинической медицины: матер. науч.-практ.конф. - Чебоксары, 2012. - С. 33-36.
Список сокращений
ВЗОМТ - воспалительные заболевания органов малого таза
ВПР - врожденные пороки развития
ВУИ - внутриутробное инфицирование,
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт,
ИМТ - индекс массы тела
КТГ - кардиотокография
МПС - мочеполовая система,
СЗРП - задержка внутриутробного развития плода,
ССС - сердечно-сосудистая система,
УЗИ - ультразвуковое исследование
ПН - плацентарная недостаточность
ЦНС - центральная нервная система,
ЭГП - экстрагенитальная патология
Подписано в печать 12.05.2012. Формат 60х84/16.
Объем 1,0 печ.л. Тираж 100 экз. Заказ № 68.
__________________________________________________________
АУ Чувашии "Институт усовершенствования врачей" Минздравсоцразвития Чувашии
428003, Чебоксары, Красная площадь, 3
1
Документ
Категория
Медицинские науки
Просмотров
180
Размер файла
562 Кб
Теги
кандидатская
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа