close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ С ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИЕЙ НАРУШЕНИЙ ВЕГЕТАТИВНОГО СТАТУСА И ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ

код для вставкиСкачать
ФИО соискателя: Захарова Ольга Юрьевна Шифр научной специальности: 14.01.04 - внутренние болезни Шифр диссертационного совета: Д 208.009.02 Название организации: Воронежская государственная медицинская академия им.Н.Н.Бурденко Адрес организации: 394

На правах рукописи
Захарова Ольга Юрьевна
КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ С ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИЕЙ НАРУШЕНИЙ ВЕГЕТАТИВНОГО СТАТУСА И ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ
14.01.04 - внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Воронеж - 2012
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Воронежская государственная медицинская академия имени Н.Н. Бурденко" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Минздравсоцразвития России)
Научный руководитель:доктор медицинских наук, профессор Чернов Юрий НиколаевичОфициальные оппоненты:доктор медицинских наук, профессор Кузнецов Сергей Иванович, БУЗ "Воронежская областная клиническая больница № 1", заведующий кардиологическим отделением доктор медицинских наук, профессор Зуйкова Анна Александровна, заведующая кафедрой поликлинической терапии и общей врачебной практики ГБОУ ВПО ВГМА им. Н.Н.Бурденко Минздравсоцразвития РоссииВедущая организация:Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Защита состоится 4 декабря 2012 года в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д. 208.009.02 при ГБОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Минздрасоцразвития России по адресу 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Минздрасоцразвития России
Автореферат разослан "____" ___________ 2012 г.
Ученый секретарь диссертационного совета А.В. Будневский
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Бронхиальная астма (БА) относится к числу распространенных заболеваний во всех возрастных группах. Заболеваемость БА в России, по статистическим данным Министерства здравоохранения и социального развития, в 2007 г. составила около 5 млн. человек (Ненашева Н.М., 2008). Ежегодно регистрируется до 120 тыс. новых случаев (Емельянов А.В. и соавт., 2009), при этом у больных БА артериальная гипертензия (АГ) регистрируется до 34,3% случаев (Адашева Т.В. и соавт., 2003). Рост коморбидной патологии в популяции требует изучения особенностей патогенеза БА и АГ. В проводимых ранее исследованиях установлено, что бронхообструкция и приступы удушья являются мощными стрессогенными факторами и отрицательно влияют на состояние сосудистого тонуса большого и малого круга кровообращения (Борута С.А. и соавт., 2008). Отмечена связь между суточной динамикой функции внешнего дыхания и показателями АД (Задионченко В.С и соавт., 2003 Рябова А.Ю. и соавт., 2010, Torre-Bouscoulet Luis et al., 2008), состоянием вегетативной регуляции и липидного обмена (Марченко В.Н. и соавт., 2004, Хомич М.М. и соавт., 2010), развитием АГ и формированием эндотелиальной дисфункции (Романовская Г.А. и соавт., 2005, Бокерия Л.А и соавт. 2006, Vanhoutte P.M. et al., 2009).
Дальнейшее изучение состояния кардио-респираторной системы у больных БА и АГ предполагает комплексный подход с оценкой центральной, легочной и периферической гемодинамики, определением показателей липидного обмена, вегетативного баланса, аденореактивности рецепторов клеточных мембран и функции эндотелия. Это необходимо для повышения эффективности и безопасности терапии, направленной на коррекцию артериальной гипертензии. Оптимальными лекарственными средствами для лечения АГ у больных БА являются антагонисты кальция (клинические рекомендации ВНОК, 2010), что связано с отсутствием их отрицательного влияния на бронхиальную проходимость (Scholze J.E., 2003, Карпов Ю.А. 2008, Арсеньева К.Е., 2009, Житникова Л.М., 2010). Вместе с тем, при назначении антагонистов кальция имеется ряд нерешенных вопросов. Во-первых, противоречивы результаты исследований, направленных на оценку влияния антагонистов кальция на вегетативную нервную систему с возможностью выявления гиперсимпатикотонии (Царева Т.М. и соавт., 2008, Загиддулин Н.Ш. и соавт. 2009, Кахраманова С.М. и соавт., 2010). Во-вторых, описана возможность плейотропного действия антагонистов кальция на сосудистую стенку (Гарганеева А.А., 2009, Адашева Т.В. и соавт. 2010, Рунихина Н.К. и соавт., 2010), однако не установлена сравнительная эффективность различных препаратов данной группы (дигидропиридиновые и недигидропиридиновые производные) для коррекции нарушений липидного обмена и функции эндотелия у пациентов с сочетанием БА и АГ. Перспективное значение для клинической практики имеет использование нового класса препаратов, представляющих сверхмалые дозы антител к эндогенным нейрогуморальным регуляторам (Epstein O.I., 2009). Сочетание антагонистов кальция с препаратом кардостен, в состав которого входят сверхмалые дозы антител к концевому фрагменту ангиотензина II, открывают возможность дополнительного влияния на нейрогуморальную регуляцию и потенцирование плейотропного эффекта. Необходимо оценить динамику эндотелийзависимой вазодилятации, липидного обмена и вегетативной регуляции при использовании новой схемы фармакотерапии (кардостен и антагонисты кальция) у пациентов с сочетанием БА и АГ.
Цель диссертационной работы - повышение эффективности фармакотерапии при назначении антагонистов кальция у больных бронхиальной астмой и артериальной гипертензией с учетом патогенетических особенностей коморбидной патологии и проведением индивидуальной фармакологической коррекции Задачи исследования:
1. Оценить состояние вегетативного баланса, адренореактивности клеточных мембран, липидного обмена и эндотелиальной функции у больных бронхиальной астмой на фоне базисной терапии ингаляционными кортикостероидами (будесонид) и бета-агонистами (формотерол).
2. Изучить патогенетические особенности изменений кардио - респираторной системы с учетом вегетативной регуляции, липидного обмена и сосудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой при формировании артериальной гипертензии.
3. Провести сравнительный анализ эффективности применения производных бензодиазепина (дилтиазем) и производных дигидропиридина (амлодипин) у пациентов с сочетанием бронхиальной астмы и артериальной гипертензии с мониторированием показателей сердечно-сосудистой системы, вегетативной регуляции, липидного обмена и эндотелиальной функции.
4. Разработать метод выявления индивидуальной реакции на прием препаратов амлодипин (стамло М) и дилтиазем (алтиазем РР) в зависимости от патогенетических особенностей коморбидной патологии. 5. Предложить способ коррекции повышенного симпатического тонуса при назначении антагонистов кальция у больных бронхиальной астмой и артериальной гипертензией.
Научная новизна
Установлено, что у 76% больных БА регистрируются нарушения суточного профиля АД с недостаточным снижением в ночное время (тип "non-dippers" и "night-pеаkers"), легочная гипертензия у 20% пациентов в сочетании с ухудшением эндотелийзависимой вазодилятации у 24% обследуемых. У пациентов с сочетанием БА и АГ установлены нарушения циркадного профиля АД в 76% случаев, дислипидемией у 72% больных, наряду с повышением среднего давления в легочной артерии, усилением активности симпатоадреналовой системы, десенситизацией адренорецепторов, и ухудшением эндотелийзависимой вазодилатации.
На фоне применения антагонистов кальция у больных БА и АГ происходит улучшение суточного профиля АД, снижение давления в легочной артерии с положительной динамикой состояния эндотелийзависимой вазодилатации у 65% пациентов, принимавших бензодиазепиновые производные - препарат дилтиазем (алтиазем РР) и у 54% больных, получавших дигидроприридиновые производные - амлодипин (стамло М). Индивидуальная реакция на прием антагонистов кальция у 46% больных, получавших амлодипин, и 35% больных, принимавших дилтиазем, проявляется у больных БА и АГ гиперсимпатикотонией и повышением адренореактивности рецепторов, наряду с ухудшением эндотелийзависимой вазодилятации.
Впервые для диагностики индивидуальной реакции на прием антагонистов кальция у больных БА и АГ предложены два новых диагностических критерия - коэффициент вегетативного баланса (КВБ) и коэффициент адренореактивности (КА) (патент № 2406435).
Впервые разработан способ фармакологической коррекции повышенного симпатического тонуса с улучшением эндотелиальной функции у больных БА и АГ при комбинированной терапии антагонистами кальция и препаратом кардостен, представляющего сверхмалые дозы антител к концевому фрагменту рецепторов ангиотензина II (патент № 2406436).
Практическая значимость
В результате исследования выявлены особенности патогенеза коморбидной патологии БА и АГ, характеризующиеся усилением симпатоадреналовой активности, дислипидемией, эндотелиальной дисфункцией, наряду с формированием патологического суточного профиля АД по типу "non-dippers" и "night-pеаkers" и повышением давления в легочной артерии.
Показана эффективность антигипертензивной терапии препаратами амлодипин и дилтиазем, которые у больных БА и АГ улучшают суточный профиль АД, способствуют нормализации давления в легочной артерии с достоверным снижением уровня холестерина на фоне приема амлодипина.
Индивидуальная реакция на прием антагонистов кальция связана с изменением вегетативного баланса, адренореактивности рецепторов клеточных мембран и показателей эндотелийзависимой вазодилятации, что может быть выявлено через 4 недели терапии при определении коэффициента вегетативного баланса (КВБ) и коэффициента адренореактивности (КА) (патент № 2406435).
Фармакологическая коррекция повышенного симпатического тонуса с улучшением эндотелиальной функции достигается у больных БА и АГ при комбинированной терапии антагонистами кальция и препаратом кардостен, представляющего сверхмалые дозы антител к концевому фрагменту рецепторов ангиотензина II (патент № 2406436).
Личный вклад автора состоит в участии на всех этапах процесса исследования: им лично обследовано 92 пациента с использованием клинических и лабораторных методов, изучены вопросы эффективности и безопасности проведенной терапии, выполнены статистическая обработка и анализ результатов исследования. Достоверность и обоснованность результатов исследования обеспечена обширностью выборки первичного материала, тщательностью его качественного и количественного анализа, системностью исследовательских процедур, применением современных методов статистической обработки информации.
Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на XV Российском национальном Конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2008), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2008), терапевтической конференции на базе НУЗ "Дорожная клиническая больница на ст. Воронеж-1 ОАО "РЖД" "Проблемы рациональной и эффективной фармакотерапии при ведении больных с заболеваниями дыхательных путей" (Воронеж, 2009), на III Всероссийской конференции молодых ученых (Воронеж, 2009), XVI Российском национальном Конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2009), XI Всероссийском научно-образовательном форуме "Кардиология, 2009" (Москва, 2009), Российском национальном Конгрессе кардиологов (2009), XVII Российском национальном Конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2010), XVIII Российском национальном Конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2011). Внедрение результатов исследования в практику. Данные, полученные в результате комплексной оценки состояния кардио-респираторной системы у больных бронхиальной астмой и артериальной гипертенизей, используются в работе пульмонологического и кардиологического отделений НУЗ "Дорожная клиническая больница на ст. Воронеж-1 ОАО "РЖД".
Материалы исследования внедрены в учебный процесс на занятиях с ординаторами кафедры клинической фармакологии и слушателями циклов тематического усовершенствования ИДПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко, а также включены в учебное пособие "Организация лекарственного обеспечения в лечебном учреждении", глава "Фармакотерапия артериальной гипертензии" (Воронеж: издательство "Истоки", 2010).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 работ, из них в изданиях, рекомендованных ВАК РФ - 3 статьи. Получено 2 патента на изобретение: "Способ прогнозирования состояния эндотелиальной дисфункции при проведении гипотензивной терапии" (патент № 2406435, зарегистрирован 20.12.2010), "Фармакологическая коррекция повышенного симпатического тонуса при назначении антагонистов кальция у больных с сочетанием артериальной гипертензии и бронхиальной астмы" (патент № 2406436, зарегистрирован 20.12.2010). Объем и структура работы. Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов обследования, клинической характеристики групп наблюдения, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 23 таблицами, 17 рисунками. Указатель литературы содержит 174 источника, из них 120 отечественных и 54 зарубежных авторов.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Состояние кардио-респираторной системы у больных БА характеризуется нарушением суточного профиля АД со снижением эндотелийзависимой вазодилатации. Формирование АГ у больных БА сопровождается усилением симпатикотонии, дислипидемией, десенситизацией адренорецепторов и ухудшением эндотелиальной функции. 2. Использование антагониста кальция амлодипина (стамло М) и дилтиазема (алтиазем РР) у больных БА и АГ обеспечивает улучшение суточного профиля АД и показателей липидного обмена, наряду с активацией симпатического отдела вегетативной нервной системы. 3. Фармакологическая коррекция вегетативного дисбаланса и улучшение функции эндотелия у больных БА и АГ достигается при комбинированной терапии антагонистами кальция и препаратом кардостен. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Под наблюдением находились 92 больных БА средней степени тяжести, включая 75 женщин, средний возраст 50,7±1,0 года и 17 мужчин, средний возраст 49,5±2,1 лет. Группу контроля составили 24 здоровых мужчины, средний возраст 44,7±1,0 лет.
С учетом показателей АД все пациенты были разделены на две группы. Первую группу составили больные БА (n=25), у которых регистрировались нормальные показатели САД=114,3±3,0 мм рт.ст, ДАД=60,4±2,7 мм рт.ст. Во вторую группу вошли пациенты с сочетанием БА и АГ (n=67), у которых при госпитализации САД=144,3±3,6 мм рт.ст, ДАД=92±3,3 мм рт.ст, что соответствовало артериальной гипертензии I-II степени. С учетом результатов ЭХО-КГ и ЭКГ все больные АГ выделенной группы наблюдения страдали гипертонической болезнью 2 стадии, риск ССО 2-3. Пациенты выделенных групп были сопоставимы по возрасту, ИМТ, давности БА и достоверно отличались по уровню АД и среднего давления в легочной артерии (СДЛА) (табл.1).
Таблица 1
Клиническая характеристика больных (Х±m)
ПоказателиБА (n=25)БА с АГ (n=67)1возраст, лет47,4±2,251,6±0,92давность БА, лет11,9±1,711,4±0,93давность АГ, лет-7,1±0,74ИМТ, кг/м227,6±0,930,8±0,65ДН 0, чел (%)
ДН I
ДН II9 (36%)
6 (24%)
10 (40%)10 (15%)
20 (30%)
37 (55%)6САД, мм рт.ст.114,3±2,4130,0±1,7**7ДАД, мм рт.ст.60,4±1,567,4±1,5**8СДЛА, мм рт.ст.9,8±1,019,4±1,1*** p<0,01, *- p< 0,05 - достоверность отличий от показателей больных БА
Комплексная программа обследования включала инструментальные и лабораторные методы с определением функции внешнего дыхания (ФВД) с помощью компьютерного спирографа CS100 (Shiller) и оценкой объемных и скоростных показателей. Кроме того, пациентам проводилась пикфлуометрия с определением пиковой скорости выдоха (ПСВ) в течение суток и расчетом суточной вариабельности ПСВ.
Для оценки вегетативной регуляции использовали компьютерный комплекс "Варикард" с анализом показателей вариабельности сердечного ритма по методике Баевского Р.М. Суточный профиль АД определяли при помощи монитора МДП-НС-01 (ОАО "ДМС", Россия) в течение 24 часов с оценкой среднесуточных показателей АД, индекса времени САД и ДАД, суточного индекса. Эхокардиографическое исследование выполнялось на эхокардиографе SonolineG 60S (фирма Siеmens) с регистрацией параметров кровотока в аорте и легочной артерии.
Для оценки ригидности сосудистой стенки пациентам проводился контурный анализ периферической объемной пульсовой волны, регистрируемой посредством фотоплетизмографии с помощью компьютерного комплекса "Ангиоскан" (Россия). Для исследования эндотелиальной функции определяли эндотелийзависимую вазодилятацию (ЭЗВД) посредством пятиминутной окклюзионной пробы на плечевой артерии с регистрацией осциллографическим методом прироста амплитуды пульсовой волны (ПАПВ).
Лабораторные методы обследования включали определение общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), коэффициента атерогенности (КА) с использованием полуавтоматического анализатора FP - 901 М (фирма Labsystem). Оценку уровня адренореактивности клеточных мембран эритроцитов (β-АРМ ) проводили по методике Длусской И.Г., Стрюк Р.И. (2003)
С учетом клинического течения заболевания и характера проводимой терапии среди пациентов были выделены следующие группы наблюдения:
1 группа (n=25) - больные БА, получавшие ингаляционные кортикостероиды (беклометазон 500-1000 мкг/сут) и β2-агонисты (формотерол 24-48 мг/сут) в качестве базисной терапии БА, согласно международным рекомендациям (GINA, 2008). 2 группа (n=36) - больные БА и АГ, получавшие наряду с базисной терапией препарат амлодипин (стамло М) в дозе 2,5-10 мг/сут. 3 группа (n=31) - больные БА и АГ, принимавшие базисную терапию и препарат дилтиазем (алтиазем РР) в дозе 90-360 мг/сут (табл. 2). Антигипертензивные препараты назначались 1 раз в день в течение 8 недель. Доза антагонистов кальция определялась с учетом исходных показателей АД с последующей коррекцией режима дозирования для достижения целевого уровня АД<140/80 мм рт.ст.
Контроль безопасности терапии показал, что на фоне приема дигидропиридиновых производных - препарат амлодипин (стамло М) у 4 человек была зарегистрирована тахикардия, сопровождавшаяся в 3 случаях выраженными тибиальными отеками, в 1 случае - пастозностью нижних конечностей и покраснением лица и шеи, что потребовало отмены препарата. Нежелательных побочных эффектов при применении производных бензодиазепина - препарат дилтиазем (алтиазем РР) выявлено не было.
Через 4 недели приема антагонистов кальция у пациентов оценивали состояние эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД), что позволило разделить 2 и 3 группу на подгруппы: пациенты с отсутствием положительной динамики по состоянию эндотелиальной функции были выделены в 2А подгруппу (n=14) и 3А подгруппу (n=11). Этим больным дополнительно назначался препарат кардостен в дозировке по 2 табл. 2 раза в сутки. Пациенты в группе 2Б (n=18) в течение последующих 4 недель продолжили прием стамло М на фоне базисной терапии БА, в группе 3Б (n=20) был продолжен прием алтиазема РР в комплексе с глюкокортикостероидами и β2-агонистами (табл. 2). Контроль эффективность проводимой фармакотерапии осуществляли через 4 недели приема препаратов. Таблица 2
Распределение пациентов в зависимости от проводимой фармакотерапии
№ группыНозологияnЛечение БАЛечение АГКоррекция ЭЗВДВыбывшие больные1БА25будесонид + формотерол ---2БА+АГ36будесонид + формотеролстамло М -4 3БА+АГ31будесонид + формотеролалтиазем РР--2АБА+АГ14будесонид + формотеролстамло М кардостен -2ББА+АГ18будесонид + формотеролстамло М --3АБА+АГ11будесонид + формотеролалтиазем РР кардостен -3ББА+АГ20будесонид + формотеролалтиазем РР -- Для прогноза состояния функции эндотелия были разработаны новые диагностические критерии - коэффициент вегетативного баланса и коэффициент адренореактивности (патент №2406435).
Коэффициент вегетативного баланса (КВБ) определяли по результатам исследования вариабельности сердечного ритма по формуле:
где SDNN - стандартное отклонение полного массива показателей RR, Tp - общая мощность спектра кардиоинтервалов,
Аmо - амплитуда моды.
Показатели SDNNисх,Tpисх, Аmоисх регистрировались до начала терапии, SDNNi, Tpi, Аmоi- на фоне приема антигипертензивных препаратов.
Коэффициент адренореактивности (КА) определялся по формуле:
где β-АРМ исх- результаты обследования до начала приема препаратов,
β-АРМ i- результаты обследования на фоне проводимой фармакотерапии.
При интерпретации полученных результатов учитывались расчетные величины КВБ и КА. Если через 4 недели фармакотерапии КА≥0,61, а величина КВБ<1,0 усл.ед., это указывало на уменьшение активности симпатического отдела вегетативной регуляции. В данном случае прогноз для состояния эндотелиальной функции был благоприятным и прием препаратов мог быть продолжен. Если через 4 недели гипотензивной терапии КВБ≥1,01усл.ед., что было связано с повышением активности симпатического отдела вегетативной регуляции в сочетании со значительным усилением адренореактивности рецепторов (КА<0,61), прогноз для эндотелиальной функции неблагоприятный и проводимая фармакотерапия требует коррекции.
Статистическую обработку полученных данных выполняли с использованием программы SPSS 9.0, непараметрического критерия Уилкоксона, корреляционного и факторного анализа. Результаты исследования и их обсуждение
Несмотря на сходство клинического течения БА при средней степени тяжести заболевания в обеих группах наблюдения, у пациентов, страдающих БА и АГ (n=67) установлено более выраженное нарушение ФВД, по сравнению с больными БА (n=25). В группе лиц с коморбидной патологией отмечено уменьшение объемных и скоростных показателей с уровнем ФЖЕЛ=68,1±2,7% (р<0,01), ОФВ1=61,4±2,9 (р<0,05), в отличие от больных БА, имевших ФЖЕЛ=80,1±3,5%, ОФВ1=71,8±3,7%, что в среднем на 17-18% превышало показатели больных с сочетанием БА и АГ. При проведении суточной пикфлуометрии в обеих группах наблюдения выявлено снижение ПСВ (% долж.) одновременно с увеличением вариабельности (∆ПСВ, %), что свидетельствовало о гиперреактивности бронхов и нестабильности клинического течения БА, однако у пациентов с сочетанием БА и АГ величина ∆ПСВ была в 1,5 раза выше (р<0,05). Проведение СМАД у больных БА выявило негативное влияние бронхообструктивного синдрома на состояние сосудистого тонуса. Выявлено повышение индекса времени (ИВ) в ночной период ИВ САД до 21,3±5,3%, ИВ ДАД до 42,1±5,5 %, в дневной период повышение ИВ ДАД до 38,4±5,5% при нормативных значениях в ночное время − ИВ САД<10 %, ИВ ДАД<10%, в дневное время − ИВ ДАД<15% (табл. 3). У больных БА, несмотря на отсутствие клинических данных за АГ, преобладал патологический тип суточного профиля АД: 56% пациентов имели недостаточное снижение ночного давления - тип "non-dippers" (СИ<10%), у 24% больных установлено сохранение устойчивого повышения АД в ночной период - тип "night-pеаkers". Таблица 3
Показатели СМАД у больных бронхиальной астмой и пациентов с сочетанием бронхиальной астмы и артериальной гипертензии(Х±m)
ПоказателиНормаБольные БА (n=25)Больные БА и АГ (n=67)Среднесуточное САД, мм рт.ст.<125115,8±1,5133,7±1,5**Среднесуточное ДАД, мм рт.ст.<8075,0±1,484,1±1,1**Среднесуточная ЧСС, уд/мин60-8067,3±1,373,0±1,1Среднее САД день, мм рт.ст.<135116,2±2,2134,7±1,7**Среднее ДАД день, мм рт.ст.<8580,5±3,887,4±1,6**Среднее САД ночь, мм рт.ст.<120109,9±1,7129,7±2,0**Среднее ДАД ночь, мм рт.ст.<7069,4±1,581,0±1,3**ИВ САД день, %<204,9±1,536,4±3,3**ИВ ДАД день, %<1538,4±5,565,7±3,1*ИВ САД ночь, %<1021,3±5,363,6±4,0**ИВ ДАД ночь, %<1042,1±5,574,6±3,7**ИП САД за сутки, мм рт.ст.0,6±0,27,6±0,9**ИП ДАД за сутки, мм рт.ст.4,0±0,710,9±0,8**ВарСАД за сутки, мм рт.ст.<1511,2±0,414,7±0,4**ВарДАД за сутки, мм рт.ст.<1210,3±0,412,1±0,3****р<0,01 - достоверность различий с результатами больных БА
Пациенты с наиболее благоприятным профилем АД (тип "dippers"), характеризующимся достаточным снижением ночного АД (10%<СИ<20%), составляли только 24% случаев в группе больных БА (рис.1).
Для больных с коморбидной патологией при повышенном уровне среднесуточного САД=133,7±1,5 мм рт.ст. (р<0,01), среднесуточного ДАД=84,1±1,1 мм рт.ст. (р<0,01) установлено достоверное увеличение показателей нагрузки давлением, что приводило к росту в дневное время ИВ САД до 36,4±3,3%, ИВ ДАД до 65,7±3,1%, в ночное время ИВ САД до 63,6±4%, ИВ ДАД до 74,6±3,7%, достоверно отличаясь (р<0,01) от показателей больных БА (табл.3). Рис.1 Распределение типов суточного профиля АД в группах пациентов
У 87% пациентов с сочетанием БА и АГ установлено значительное повышение скорости утреннего подъема АД, при этом достаточный уровень снижения АД ночью (тип "dippers") отмечен только у 24% больных БА с АГ тип "non-dippers" - у 45% больных и типа "night-pеаkers" - у 31% пациентов (рис.1). Анализируя показатели центральной гемодинамики в группе пациентов, страдающих БА, установлено изменение правых отделов сердца у 60% пациентов с увеличением размеров правого желудочка до 22,5±0,6 мм. При этом повышение давления в системе легочной артерии зарегистрировано лишь у 20% больных БА, составив в среднем 11,7±1,0 мм рт.ст. При изучении показателей гемодинамики у больных с коморбидной патологией отмечены патологические изменения миокарда, связанные с повышением давления в малом и большом круге кровообращения. Так, у 42% больных БА и АГ выявлена гипертрофия левых отделов сердца с утолщением МЖП до 10,2±0,2 мм (р<0,01) и расширением выносящего тракта АО до 31,2±0,4 мм (р<0,05), что является признаками ремоделирования на фоне АГ. Вместе с тем, у больных БА и АГ диагностирован повышенный уровень СДЛА=20,6±1,2 мм рт.ст. (p<0,01), наряду с гипертрофией ПЖ у 76% больных. Полученные данные свидетельствуют о формировании ХЛС на фоне легочной гипертензии у большинства пациентов, страдающих БА и АГ. Исследование вегетативной регуляции у больных обеих групп наблюдения выявило наличие значительного вегетативного дисбаланса. При этом анализ индивидуальных данных определил широкий диапазон изменений, свидетельствуя о нейровегетативной гетерогенности пациентов. В группе пациентов, страдающих БА, усиление парасимпатического отдела вегетативной регуляции было в 48% случаев, смещение вегетативного баланса в сторону симпатикотонии имели 28% обследованных лиц, а у 24% пациентов регистрировалось равновесие между симпатическим и парасимпатическим отделом регуляции.
В группе пациентов с коморбидной патологией преобладали больные с симпатикотонией (42%), тогда как лица с умеренной активностью парасимпатического отдела составили 33%, больные с балансом вегетативной регуляции - 25%. Усиление активности симпатического отдела вегетативной регуляции у пациентов БА и АГ сопровождалось повышением показателя Amo на 15% (р<0,01), наряду со снижением SDNN на 27% (р<0,01), суммарной мощности спектра Тр на 22% (р<0,05) и pNN50% на 42% (р<0,05), по сравнению с показателями больных, страдавших БА (табл. 4). Развитие вегетативного дисбаланса у обследованных пациентов сопровождалось изменением чувствительности рецепторного аппарата. У больных БА при оценке адренореактивности рецепторов клеточных мембран эритроцитов средняя величина β-АРМ составила 37,0±3,0 усл. ед., при нормальных величинах β-АРМ у здоровых лиц контрольной группы - 20,8±3,1 усл. ед. (р<0,01). Нормальные значения β-АРМ регистрировались только у 4% пациентов, страдавших БА, у 60% обследуемых лиц данной группы выявлено умеренное снижение чувствительности рецепторного аппарата, а 36% больных имели выраженное изменение адренореактивности рецепторов клеточных мембран при уровне β-АРМ >40 усл.ед., что указывало на десенситизацию адренорецепторов.
При сочетании БА и АГ 56% обследуемых лиц имели β-АРМ >40 усл.ед. наряду с повышением средней величины β-АРМ до 41,2±1,9 усл.ед., что объясняется ухудшением чувствительности адренорецепторов. Таблица 4
Сравнительная характеристика показателей вегетативной регуляции (Х±m) ПоказательЗдоровые (n=24)Больные БА
(n=25)Больные БА и АГ (n=67)SDNN, мс46,7±2,754,3±5,040,1±2,2**Amo, %38,7±1,647,0±2,954,2±1,7*pNN50%16,1±2,511,7±2,56,3±1,4**SI, усл.ед.140,5±21,4144,7±25,1186,4±18,2TP, мс210002,1±0,32,3±0,41,8±0,2*HF, %34,7±3,032,6±3,828,6±4,0LF, %30,5±3,133,6±3,132,1±2,0VLF, %28,0±3,032,0±3,335,5±2,3IC, усл.ед.3,9±0,64,4±1,1 6,6±1,0β-АРМ, усл.ед.20,8±3,137,0±3,041,2±1,9*р<0,05, **р<0,01 - достоверность различий с результатами больных БА
Нарушения липидного обмена у больных БА были выявлены в 52% случаев. Средний уровень ХС у пациентов данной группы составил 5,3±0,1 ммоль/л, коэффициент атерогенности - 2,9±0,2 усл.ед., достоверно не отличаясь от группы контроля. Среди пациентов с сочетанием БА и АГ повышение атерогенных фракций отмечено у 72% больных с более высокими показателями общего ХС до 5,8±0,1 ммоль/л (р<0,05) и коэффициента атерогенности КА=3,1±0,2 усл. ед. Изучение состояния сосудистой стенки у больных БА выявило, что показатели индекса жесткости (SI=8,7±0,3 м/с) и индекса отражения (RI=58,6±2,0%) регистрировались на верхней границе нормы, тогда как состояние эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) во время выполнения окклюзионной пробы (ОП) было умеренно снижено и составило 1,4±0,06 усл.ед. (при норме >1,5 усл.ед.). Вероятно, гипоксия, возникающая в результате развития БА, вызывает уменьшение выработки оксида азота (NO) в эндотелиальных клетках, наряду с повышением синтеза эндотелина и тромбоксана, что приводит к нарушению эндотелиальной функции.
Пациенты с сочетанием БА и АГ характеризовались более высокими показателями SI до 9,5±0,2 м/с и RI до 63,0±1,3%, имели снижение показателя ЭЗВД до 1,2±0,04 (р<0,05), достоверно отличаясь от величины ЭЗВД больных БА. Полученные данные свидетельствуют о повышении тонуса артерий мышечного типа и увеличении жесткости артерий эластического типа.
Выявленные патогенетические особенности определили необходимость проведения комплексной фармакотерапии больных БА и АГ. Для оценки эффективности применения препаратов группы антагонистов кальция различной химической структуры 67 больных БА и АГ были разделены на две подгруппы: 2 группа (n=36) - больные БА и АГ, получавшие наряду с базисной терапией препарат амлодипин (стамло М) в дозе 2,5-10 мг/сут., 3 группа (n=31) - больные БА и АГ, принимавшие базисную терапию и препарат дилтиазем (алтиазем РР) в дозе 90-360 мг/сут.
Через 4 недели фармакотерапии у больных 2 и 3 группы, принимавших базисную терапию и антагонисты кальция, отмечено достоверное снижение среднесуточного САД и среднесуточного ДАД с уменьшением САД в дневной период мониторирования, а также ИВ САД и ИП САД за сутки (табл. 5). При этом прием амлодипина (стамло М) вызывал достоверно более выраженное снижение показателей, связанных с уровнем АД. Так, у пациентов 2 группы отмечено достоверное снижение среднесуточного САД на 8,5% (р<0,01), вместе с тем САД в дневной период мониторирования уменьшилось на 7,6% (р<0,01). В свою очередь, у пациентов 3 группы, принимавших дилтиазем (алтиазем РР), снижение САД за сутки составило 5,8% (р<0,05), а в дневной период только 3%, что было достоверно меньше, чем у больных 2 группы (р<0,05). Кроме того, у пациентов 2 группы, принимавших стамло М, отмечено достоверное снижение вариабельности САД на 27,5% (р<0,05), тогда как у больных 3 группы, получавших алтиазем РР, данный показатель на фоне проводимой терапии достоверно не менялся (табл. 5). Таблица 5
Динамика показателей СМАД через 4 недели лечения (Х±m)
Показатели2 группа - терапия стамло М (n=32)3 группа - терапия алтиазем РР (n=31)До леченияНа фоне
лечения До леченияНа фоне
леченияСАД (24), мм рт.ст.135,6±4,8122,5±1,5**134,1±2,2125,6±1,2*ДАД (24), мм рт.ст.86,8±3,979,4±2,2*84,7±1,478,2±1,5*ЧСС (24), уд/мин69,3±3,078±1,1**74,2±2,472,1±1,5САД (д), мм рт.ст.136,1±2,4125,8±1,4**130,7±1,1126,7±1ДАД (д), мм рт.ст.85,6±2,382,1±2,384,2±1,681,8±1,6САД (н), мм рт.ст.129,5±2,9115,4±2,1**124,1±2,1115,8±1,3*ДАД (н), мм рт.ст.78,8±2,373±2,0*78,7±2,172,2±1,7*ИВ САД (24), %47,3±8,119,4±3,4*46,8±4,913,9±2,4*ИВ ДАД (24), %72,7±7,855,5±6,570,5±4,351,8±5,2ИП САД (24), мм рт.ст.8,3±2,91,94±0,48**4,2±0,51,4±0,2*ИП ДАД(24), мм рт.ст.10,9±2,97,3±1,310,1±1,36,7±1,1ВарСАД(24), мм рт.ст.16,3±1,711,8±0,4*14,1±0,514,2±0,4ВарДАД(24), мм рт.ст.12,8±1,310,8±0,511,7±0,410,7±0,8*р<0,05, **р<0,01 - достоверность отличий от исходных значений
Рассматривая данные циркадного профиля АД в обеих группах наблюдаемых пациентов с БА и АГ, отмечена положительная динамика с увеличением доли больных с благоприятным профилем - "dippers" (СИ от 10-20%) с 28% до 44% на фоне приема стамло М и с 10% до 55% на фоне терапии алтиаземом РР. В процессе лечения произошла полная коррекция типа "night-peakers" у пациентов, получавших алтиазем РР, а у больных, принимавших стамло М, количество лиц с повышением АД в ночной период сократилось с 19% до 3%.
Оценка динамики показателей легочной гипертензии выявила, что проводимая фармакотерапия антагонистами кальция вызывает достоверное снижение среднего давления в легочной артерии у всех наблюдаемых пациентов. Величина СДЛА в 2 группе на фоне приема стамло М уменьшилась с 22,1±2,8 до 14,4±3,7 мм рт.ст. (р<0,05), у пациентов 3 группы, получавших алтиазем РР, с 19,7±2,2 до 13,7±3,1 мм рт.ст. (р<0,05) (рис.2).
Рис. 2 Величина СДЛА при терапии стамло М (2 группа) и алтиаземом РР (3 группа)
* - p< 0,05 - достоверность отличий от исходных показателей Анализ данных вариабельности сердечного ритма у больных БА и АГ определил изменение вегетативного баланса на фоне проводимой фармакотерапии в сторону дальнейшего усиления симпатического влияния наряду с повышением показателя β-АРМ на 22-40%. При лечении стамло М происходило увеличение β-АРМ с 38,1±2,3 до 46,6±1,9 усл.ед. (р<0,05), на фоне приема алтиазема РР уровень β-АРМ возрастал с 32,5±3,1 до 45,0±3,4 усл.ед. (р<0,05), что указывало на компенсаторное снижение адренореактивности рецепторов клеточных мембран (табл. 6).
При фармакотерапии стамло М также зарегистрировано достоверное увеличение показателя стресс-индекса SI с 202,0±12,2 до 339±12,7 усл.ед. (р<0,05) и индекса централизации IC с 7,3±2,9 до 10,8±3,1 усл.ед. (р<0,05), наряду с достоверным снижением SDNN с 39,6±4,3 до 25,1±3,2 мс (р<0,05) и уменьшением pNN50 с 6,9±1,3 % до 1,0±1,4 % (р<0,05), свидетельствуя о нарастании симпатикотонии. В 3 группе больных БА и АГ, принимавших алтиазем РР, также имелось усиление симпатоадреналовой активности, что проявлялось достоверным увеличением показателя SI с 179±12,4 до 233±13 усл.ед. (р<0,05), наряду со снижением SDNN с 39,5±4,2 до 32±3,6 мс (р<0,05) (табл. 6).
Необходимо отметить, что степень изменения ВСР в изучаемых группах пациентов была различна. У больных 2 группы, получавших стамло М, интегральный показатель напряжения регуляторных систем стресс-индекс (SI) увеличился на 67% (р<0,05), что было больше по сравнению с пациентами, получавшими алтиазем РР. Вместе с тем, у больных 3 группы, принимавших алтиазем РР, не было достоверных изменений IC, Amo и pNN50%, в отличие от пациентов 2 группы, где IC и Amo на фоне терапии увеличивались на 22-48% (р<0,05), а pNN50% снижался в 6,5 раза (р<0,05). Полученные данные свидетельствуют о более выраженном усилении симпатических влияний на фоне терапии стамло М, чем при назначении алтиазема РР.
Таблица 6
Сравнительная характеристика показателей вегетативной регуляции через 4 недели лечения антагонистами кальция (X±m)
Показатели2 группа (n=32)3 группа (n=31)Исходно4 неделиИсходно4 неделиSDNN, мс39,6±4,325,1±3,2*39,5±4,232,0±3,6*Amo, %54,0±3,965,8±3,9*55,0±3,458,8±3,8pNN50, %6,9±1,31,0±1,4*5,62±1,64,6±1,0SI, усл.ед.202,0±12,2339,4±12,7*179,4±12,4233,7±13,0*TP, мс210001,6±1,30,8±0,81,8±1,31,2±1,0HF, мс210000,4±0,90,1±0,60,5±1,10,1±0,5IC, усл.ед.7,3±2,910,8±3,1*6,5±2,88,7±2,9β-АРМ , усл.ед.38,1±2,346,6±1,9*32,5±3,145,4±3,4**р<0,05- достоверность различий с исходными значениями
При изучении показателей липидного профиля через 4 недели терапии в группе пациентов, принимавших алтиазем РР, достоверных изменений не было. Напротив, у больных, получавших стамло М, зарегистрировано снижение ХС с 5,8±0,9 до 5,1±0,9 ммоль/л (р<0,05), а также тенденция к снижению ТГ и КА.
Анализируя состояние функции эндотелия на фоне терапии антагонистами кальция установлено, что у большинства пациентов, страдавших БА и АГ, отмечена положительная динамика определяемых показателей. Так, у 54% обследуемых, получавших стамло М, и у 65% пациентов, принимавших алтиазем РР в течение 4 недель происходила нормализация индекса жесткости сосудистой стенки (SI) и индекса отражения (RI) вместе с увеличением ЭЗВД на 13-23% (р<0,05) (табл.7). Однако у 14 пациентов, принимавших стамло М, и 11 человек, получавших алтиазем РР, несмотря на снижение АД, показатели окклюзионной пробы ухудшались: прирост амплитуды пульсовой волны уменьшился на фоне стамло М с 1,5±0,08 до 1,2±0,07 усл.ед., на фоне алтиазема РР с 1,6±0,07 до 1,2±0,06 усл.ед. (рис. 2). Таблица 7
Показатели эндотелиальной функции через 4 недели терапии (X±m)
Показатели2 группа (n=32)3 группа (n=31)До леченияНа фоне леченияДо леченияНа фоне леченияSI, мс9,7±0,39,3±0,49,5±0,39,2±0,3RI, %65,1±2,159,1±1,762,1±1,558,3±1,7ПАПВ, усл.ед.1,3±0,061,5±0,06*1,2±0,041,6±0,1**р<0,05- изменение статистически достоверно в сравнении с исходными значениями
Учитывая особенности клинической картины, больные БА и АГ были разделены на группы. Пациенты с ухудшением показателей эндотелиальной функции в процессе лечения были выделены соответственно во 2А группу (n=14) и 3А группу (n=11) (рис.2). Больные с улучшением показателей ЭЗВД в процессе антигипертензивной терапии антагонистами кальция продолжили лечение без внесения коррекции в схему терапии. Больные в группе 2Б (n=18) в течение последующих 4 недель продолжили прием амлодипина (стамло М) на фоне базисной терапии БА. В группу 3Б (n=20) были включены пациенты, продолжившие прием дилтиазема (алтиазем РР) в комплексе с глюкокортикостероидами и β2-агонистами.
Рис.2 Состояние ЭЗВД через 4 недели терапии антагонистами кальция
Рассматривая динамику показателей системного АД на фоне приема антагонистов кальция, можно отметить, что антигипертензивная терапия обеспечила достаточное снижение САД и ДАД, а также уменьшение СДЛА, независимо от характера эндотелийзависимой вазодилатации. При этом уровень снижения АД через 4 недели фармакотерапии был практически одинаковым.
Оценивая состояние вегетативной регуляции у больных БА и АГ в ходе терапии стамло М и алтиаземом РР, необходимо отметить, что через 4 недели лечения сдвиг вегетативного баланса в сторону симпатикотонии наблюдался у большинства пациентов, как в группах с улучшением состояния сосудистого эндотелия (2Б и 3Б группе), так и у лиц без положительной динамики ЭЗВД (2А и 3А группа). Однако при детальном сравнении изменения показателей ВСР было выявлено, что степень выраженности данных изменений различна. Так, в группе пациентов с улучшением окклюзионной пробы SDNN уменьшилась с 33,7±2,9 до 25,9±2,4 мс (р<0,05), ТР с 1,2±0,2 до 0,8±0,2 мс, а SI вырос с 243,1±32,9 до 349,0±36,5 усл.ед. Расчетный показатель − коэффициент вегетативного баланса (КВБ), характеризующий динамику ВСР через 4 недели терапии во 2Б группе составил 1,5±0,2 усл.ед., что можно рассматривать как умеренную симпатикотонию. Вместе с тем, группа пациентов без прироста амплитуды пульсовой волны характеризовалась снижением SDNN с 54,8±7,2 до21,0±1,3 мс (р<0,05) и уменьшением ТР с 2,8±0,8 до 0,6±0,1 мс (р<0,05), а также ростом SI с 97,1±17,9 до 353,0±29,3 усл.ед. (р<0,05). КВБ в 2А группе составил 3±0,6 усл.ед. (рис. 3). Данные изменения свидетельствуют о более выраженном сдвиге вегетативного баланса в сторону симпатического отдела регуляции по сравнению с пациентами 2Б группы.
Рис.3 Динамика показателей вегетативной регуляции у пациентов без улучшения ЭЗВД через 4 недели терапии антагонистами кальция
*р<0,05- изменение статистически достоверно в сравнении с исходными значениями
В группе больных БА и АГ, получавших алтиазем РР в течение 4-х недель, также отмечено усиление влияний симпатического отдела ВНС с уменьшением SDNN, TP и HF, ростом стресс-индекса и IC, более выраженное у пациентов 3А группы, без улучшения ЭЗВД на фоне приема препарата. КВБ у лиц со снижением ПАПВ (3А группа) более чем в 2 раза превысил аналогичный показатель пациентов с улучшением эндотелиальной функции (3Б группа) (рис.4). При анализе индивидуальной реакции пациента на проводимую терапию необходимо отметить различную чувствительность адренорецепторов клеточных мембран эритроцитов в зависимости от динамики ЭЗВД. У пациентов 2А группы и 3А группы происходило уменьшение десенситизации β-адренорецепторов, которое приводило к снижению β-АРМ с 33,7±2,5 до 11,6±1,3 усл.ед. (р<0,05) на фоне приема стамло М и с 32,5±1,9 до 16,6±3,4 усл.ед. (р<0,05) у больных, получавших алтиазем РР (рис.16). Расчетный коэффициент адренореактивности (КА) у больных 2А группы составил 0,35±0,02 усл.ед., в 3А группе - 0,5±0,02 усл.ед. Напротив, у пациентов с положительной динамикой ЭЗВД на фоне терапии АК отмечено усиление десенситизации адренорецепторов с ростом β-АРМ с 42,7±3,0 до 56,0±1,4 усл.ед. (р<0,05) на фоне терапии стамло М и с 38,1±2,9 до 58,2±1,7усл.ед. (р<0,05) у больных, принимавших алтиазем РР (рис.4). Расчетный коэффициент адренореактивности (КА) у больных 2Б группы определялся на уровне 1,3±0,1 усл.ед., в 3Б группе - 1,5±0,12 усл.ед., что соответствовало неблагоприятному прогнозу для эндотелиальной функции при терапии антагонистами кальция. Рис.4 Динамика показателей вегетативной регуляции у пациентов с улудшением ЭЗВД через 4 недели терапии антагонистами кальция
*р<0,05- изменение статистически достоверно в сравнении с исходными значениями
В результате исследования установлено, что терапия антагонистами кальция (АК) у больных БА и АГ может сопровождаться улучшением состояния эндотелиальной функции. Однако у 35-44% пациентов индивидуальная реакция на прием АК проявляется отсутствием положительной динамики ЭЗВД в сочетании с активацией симпатической нервной системы и уменьшением компенсаторной десенситизации адренорецепторов. Определение новых диагностических критериев (КВБ и КА) обеспечивает выявление индивидуальной реакции на проводимую терапию (патент № 2406435).
Неблагоприятное влияние АК на состояние эндотелиальной функции на фоне усиления вегетативного дисбаланса определило необходимость разработки способа коррекции, в связи с чем был назначен препарат кардостен, содержащий сверхмалые дозы антител к С-концевому фрагменту АТ1-рецептора к ангиотензину II (патент № 2406436). Больные в группе 2Б в течение последующих 4 недель продолжили прием стамло М и кардостена на фоне базисной терапии БА, а пациенты группы 3Б принимали алтиазем РР в комплексе с кардостеном, кортикостероидами и β2-агонистами. Контрольное обследование через 4 недели комбинированной терапии выявило на фоне сохранения гипотензивного эффекта уменьшение активности симпатического отдела вегетативной регуляции (КВБ<1,0 усл.ед.) одновременно с улучшением показателей ЭЗВД и снижением чувствительности адренорецепторов во 2А и 3А группах. Так, у пациентов 2А группы показатель ПАПВ увеличился на 25% и составил 1,5±0,06 усл.ед. при снижении КВБ с 3,0±0,4 усл.ед. до 0,6±0,06 усл.ед. и увеличении β-АРМ более чем в 2 раза. Вместе с тем, у больных 3А группы улучшение параметров ЭЗВД характеризовалось повышением ПАПВ на 40% до 1,7±0,8 усл.ед., а нормализация вегетативного баланса сопровождалась снижением КВБ с 3,3±0,5 усл.ед. до 0,5±0,06 усл.ед. и ростом β-АРМ с 16,6 до 38,7 усл.ед. (рис. 5). Рис.5 Динамика показателей ЭЗВД и ВСР через 4 недели комбинированной терапии антагонистами кальция и кардостеном.
У пациентов 2Б и 3Б групп через 8 недель фармакотерапии при сохранявшемся гипотензивном эффекте отмечена тенденция к дальнейшему улучшению ЭЗВД, при этом достоверных изменений показателей ВСР и β-АРМ , по сравнению с 4 неделей лечения, отмечено не было. Таким образом, предлагаемый способ фармакологической коррекции вегетативного дисбаланса, возникающего на фоне приема антагонистов кальция у больных БА и АГ, с назначением препарата кардостен обеспечивает снижение избыточной симпато-адреналовой активности, наряду с улучшением показателей ЭЗВД. ВЫВОДЫ
1. У больных бронхиальной астмой установлены патогенетические особенности течения заболевания, характеризующиеся нарушением гемодинамики, формированием патологического суточного профиля АД (тип "non-dippers", "night-pеаkers") в 76% случаев в сочетании нарушениями липидного обмена в 52% случаев и снижением эндотелийзависимой вазодилятации у 24% обследованных лиц.
2. Патогенетические особенности сочетания бронхиальной астмы и артериальной гипертензии проявляются дислипидемией у 72% пациентов, формированием системной и легочной гипертензии, повышением активности симпатического отдела вегетативной регуляции с десенситизацией адренорецепторов и ухудшением эндотелийзависимой вазодилятации.
3. Клиническое применение антагонистов кальция у больных бронхиальной астмой и артериальной гипертензией позволяет нормализовать уровень АД с улучшением суточного профиля у 56% больных, получавших амлодипин (стамло М) и 55% пациентов, принимавших дилтиазем (алтиазем РР) наряду с достоверным снижением уровня холестерина на фоне терапии амлодипином.
4. Индивидуальная реакция на прием антагонистов кальция проявляется через 4 недели терапии улучшением эндотелийзависимой вазодилатации в 54% случаев на фоне приема амлодипином и в 65% случаев при назначении дилтиазема. 5. Определение диагностических критериев (коэффициент вегетативного баланса и коэффициент адренореактивности) позволяет выявить пациентов с усилением симпатикотонии и повышением адренореактивности рецепторов, что способствует проведению индивидуальной фармакотерапии.
6. Использование комплексной терапии антагонистами кальция и препарата кардостен у больных бронхиальной астмой и артериальной гипертензией позволяет корректировать вегетативный дисбаланс и улучшать эндотелиальную функцию. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При проведении антигипертензивной терапии у больных бронхиальной астмой и артериальной гипертензией рекомендуется назначение антагонистов кальция амлодипина (стамло М) и дилтиазема (алтиазем РР), которые позволяют снизить артериальное давление в большом и малом круге кровообращения, наряду с улучшением суточного профиля артериального давления и повышением эндотелийзависимой вазодилатации.
2. При наличии нарушений липидного профиля у пациентов с сочетанием бронхиальной астмы и артериальной гипертензии рекомендуется использование препарата амлодипин (стамло М), который способствует снижению уровня атерогенных фракций липидов.
3. Для выявления индивидуальной реакции на прием амлодипина (стамло М) и дилтиазема (алтиазем РР) необходимо проводить оценку вариабельности сердечного ритма и определение чувствительности β-адренорецепторов с последующим расчетом коэффициента вегетативного баланса (КВБ) и коэффициента адренореактивности (КА). 4. При назначении антагонистов кальция для терапии артериальной гипертензии у пациентов с бронхиальной астмой с целью коррекции симпатоадреналовой активности и улучшения показателей эндотелийзависимой вазодилятации рекомендовано использовать препарат кардостен. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
Список статей, опубликованных в журналах, рекомендованных ВАК: 1. Захарова О. Ю. Клинико-функциональные особенности сочетанного течения бронхиальной астмы и артериальной гипертензии / О. Ю. Захарова, Ю. Н. Чернов, Г. А. Батищева // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - М., 2009. - Т. 8. - № 3. - С. 595-599.
2.Захарова О. Ю. Патогенетическая направленность коррекции показателей кардио-респираторной системы и вегетативной регуляции у больных бронхиальной астмой в сочетании с артериальной гипертензией на фоне терапии дилтиаземом / О. Ю. Захарова, Ю. Н. Чернов, Г. А. Батищева // Клиническая фармакология и терапия. - 2009. - № 6 (доп.). - С. 148-150.
3.Захарова О. Ю. Применение антагонистов кальция для коррекции артериальной гипертензии у больных бронхиальной астмой / О. Ю. Захарова, Ю. Н. Чернов, Г. А. Батищева // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - М., 2009. - Т. 8. - № 4. - С. 875-881.
Список работ, опубликованных в других изданиях: 4. Гончарова Н. Ю. Фармакотерапия артериальной гипертензии / Н. Ю. Гончарова, О. Ю. Захарова // Особенности лекарственного обеспечения в лечебном учреждении: методическое пособие для клинических ординаторов / под ред. В. Г. Кукеса [и др.]. - Воронеж : Истоки, 2010. - С. 95-105.
5. Захарова О. Ю. Влияние алтиазема РР на суточный профиль артериального давления и показатели регуляторных систем больных бронхиальной астмой в сочетании с артериальной гипертензией / О. Ю. Захарова, Ю. Н. Чернов, Г. А. Батищева // Материалы Российского национального конгресса кардиологов "Повышение качества и доступности кардиологической помощи". - М., 2008. - С. 148.
6. Захарова О. Ю. Особенности клинического течения бронхиальной астмы при сочетании с артериальной гипертонией / О. Ю. Захарова, Г. А. Батищева, Ю. Н. Чернов // Тезисы докладов XV Российского национального Конгресса "Человек и лекарство". - М., 2008. - С. 126-127.
7. Захарова О. Ю. Динамика показателей вегетативной регуляции и липидного обмена при фармакотерапии амлодипином у больных бронхиальной астмой в сочетании с артериальной гипертензией / О. Ю. Захарова [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - М., 2009. - Т. 8. - № 6., Приложение 1. - С. 142-143.
8. Захарова О. Ю. Влияние дилтиазема на состояние вегетативной регуляции у больных с сочетанием бронхиальной астмы и артериальной гипертензии / О. Ю. Захарова [и др.] // Тезисы докладов XVI Российского национального Конгресса "Человек и лекарство". - М., 2009. - С. 109.
9. Захарова О. Ю. Влияние терапии антагонистами кальция на показатели кардио-респираторной системы у больных артериальной гипертензией в сочетании с бронхиальной астмой / О. Ю. Захарова, Г.А. Батищева, Ю. Н. Чернов // Сборник материалов XI Всероссийского научно-образовательного форума "Кардиология 2009". - М., 2009. - С. 97-98. 10. Захарова О. Ю. Оценка состояния кардио-респираторной системы у больных при сочетании бронхиальной астмы и артериальной гипертензии / О. Ю. Захарова, Ю. Н. Чернов, Г. А. Батищева // Материалы III Всероссийской конференции молодых ученых, орг. Воронежской государственной медицинской академией им. Н.Н. Бурденко и Курским государственным медицинским университетом. - Воронеж, 2009. - С. 145-148.
11. Захарова О. Ю. Состояние вегетативной регуляции и эндотелиальной функции на фоне применения дилтиазема у больных бронхиальной астмой и артериальной гипертензией / О. Ю. Захарова [и др.] // Тезисы докладов XVII Российского национального Конгресса "Человек и лекарство". - М., 2010. - С. 116.
12. Захарова О. Ю. Состояние эндотелиальной функции у больных при сочетанной кардио-респираторной патологии / О. Ю. Захарова [и др.] // Тезисы докладов XVIII Российского национального Конгресса "Человек и лекарство". - М., 2011. - С. 57.
13. Захарова О. Ю. Динамика адренореактивности рецепторов клеточных мембран и функции эндотелия при применении антагонистов кальция у больных бронхиальной астмой и артериальной гипертензией / О. Ю. Захарова [и др.] // Тезисы докладов XIX Российского национального Конгресса "Человек и лекарство". - М., 2012. - С. 94-95.
Изобретения:
Патент РФ №2406435 Фармакологическая коррекция повышенного симпатического тонуса при назначении антагонистов кальция у больных с сочетанием артериальной гипертензии и бронхиальной астмы / Захарова О.Ю., Батищева Г.А., Чернов Ю.Н., Гончарова Н.Ю.; опубл. 20.12.2010.
Патент РФ №2406436 Способ прогнозирования состояния эндотелиальной функции при проведении гипотензивной терапии / Батищева Г.А., Чернов Ю.Н., Красюкова В.А., Захарова О.Ю.; опубл. 20.12.2010.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ - артериальная гипертензия
АД - артериальное давление
АК - антагонисты кальция
БА - бронхиальная астма
β-АРМ - чувствительность β-адренорецепторов
ВСР - вариабельность сердечного ритма
ДАД - диастолическое артериальное давление ДН - дыхательная недостаточность
ЖЕЛ - жизненная емкость легких
ИМТ - индекс массы тела
Ка - коэффициент атерогенности
КА - коэффициент адренореактивности
КВБ - коэффициент вегетативного баланса
ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду
ОХС - общий холестерин
ПАПВ - прирост амплитуды пульсовой волны
ПСВ - пиковая скорость выдоха
САД - систолическое артериальное давление
СДЛА - среднее давление в легочной артерии
ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилятация
2
Документ
Категория
Медицинские науки
Просмотров
59
Размер файла
1 358 Кб
Теги
кандидатская
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа