close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY1463

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
DE (11) 1463
(13) C1
(19)
(51)5 C 07D 295/12
(12)
ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ
ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
(54)
(S)(+)-2-ЭТОКСИ-4-{N-[1-(2-ПИПЕРИДИНО-ФЕНИЛ)-3-МЕТИЛ-1БУТИЛ]АМИНОКАРБОНИЛМЕТИЛ}-БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА ИЛИ ЕЕ
ГИДРАТ,ИЛИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПЕРЕНОСИМАЯ СОЛЬ,
ОБЛАДАЮЩАЯ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ
(71) Заявитель: Др. Карл Томэ, ГмбХ (DE)
(72) Авторы: Вольфганг Грелль, Андреас Грайшель,
Габриэле Цан, Михаэль Марк, Хансерг Кнорр,
Экхард Руппрехт, Ульрих Мюллер(DE)
(73) Патентообладатель: Др. Карл Томэ, ГмбХ (DE)
(21) Номер заявки: 10-5001104
(60) SU 5001104, 29.07.1991
(24) 08.07.1993
(46) 16.12.1996
(57)
(S)(+)-2-этокси-4-{N-[1-(2-пиперидино-фенил) 3-метил-1-бутил] аминокарбонилметил}-бензойная
кислота формулы:
CH3
CH3
CH
CH2
CH NH CO CH2
N
COOH
OC2H5
Фиг. 1
или ее гидрат, или фармацевтически переносимая
соль, обладающая гипогликемическим действием.
(56)
1. Патент ЕР 0147850, МКИ С07D 295/12, 1989.
Изобретение относится к новому соединению,
имеющему фармакологическое действие, в частности к (S) (+)-2-этокси-4-[N-[1-(2-пиперидинофенил)3-метил-1-бутил]аминокарбонилметил]-бензойной
кислоте, ее гидрату или фармацевтически переносимой соли, имеющим гипогликемическое действие.
Известно, что производные бензойной кислоты,
напр.
рацемат
2-этокси-4-[N-[1-(2-пиперидинофенил)-3-метил-1-бутил]аминокарбонилметил]бензойной кислоты формулы
CH3
CH3
CH
CH2
CH __ NH __ CO __ CH2 __
COOH
OC2H5
N
и его физиологически переносимые соли обладают
гипогликемическим действием [1].
BY 1463 C1
трeххлористого фосфора, и, в случае необходимости, в присутствии неорганического основания,
напр., карбоната натрия, или третичного органического основания, напр., триэтиламина или пиридина,
которые одновременно могут служить в качестве
растворителя, при температуре -25 - 250°С, предпочтительно, однако, между -10°С и температурой кипения
используемого растворителя. Взаимодействие также
можно осуществлять без растворителя. Кроме того,
образующуюся во время взаимодействия воду можно
удалять путем ацеотропной перегонки, напр., путем
нагревания с толуолом на водоотделителе или путем
добавления сушильного агента, напр., сульфата магния
или молекулярного сита.
Возможно необходимое последующее отщепление защитного радикала предпочтительно осуществляют путем гидролиза, целесообразно или в присутствии кислоты, напр., соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, трифторуксусной кислоты или трихлоруксусной кислоты, или в присутствии основания, напр., гидроокиси натрия или калия, в среде пригодного растворителя, напр., воды,
метанола, смеси метанола и воды, этанола, смеси
этанола и воды, смеси воды и изопропанола или
смеси воды и диоксана, при температуре -10 -120°C,
напр., при температуре между комнатной температурой и точкой кипения реакционной смеси.
Используемый в качестве защитного радикала
трет. бутил можно отщеплять термически, в случае
необходимости, в среде инертного растворителя,
напр., метиленхлорида, хлороформа, бензола, толуола, тетрагидрофурана, диоксана или ледяной
уксусной кислоты, и предпочтительно в присутствии
сильной кислоты, напр., трифторуксусной кислоты,
бромистого водорода, п-толуолсульфокислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты или полифосфорной
кислоты.
Используемый в качестве защитного радикала бензил можно отщеплять путем гидрогенолиза в присутствии катализатора гидрирования, напр., палладия на
угле, в среде пригодного растворителя, напр., метанола,
этанола, смеси этанола и воды, ледяной уксусной кислоты, сложного этилового эфира уксусной кислоты,
диоксана или диметилформамида.
б) Расщепление (S)-соединения общей формулы
III:
Задачей изобретения является получение нового
производного бензойной кислоты, обладающего
повышенной эффективностью по сравнению с вышеназванным рацематом.
Поставленная
задача
достигается
(S)энантиомером
2-этокси-4-[N-[1-(2-пиперидинофенил)-3-метил-1-бутил]аминокарбонилметил]бензойной кислоты, ее гидратом или физиологически переносимой солью.
(S)-энантиомер получают следующим образом.
а). Взаимодействие (S)-амина формулы I:
CH3
CH3
CH
CH2
H
C __NH2
,
N
с карбоновой кислотой общей формулы II:
HOOC __ CH2 __
W
,
OC2H5
где
W означает карбоксильную группу или снабженную защитным радикалом карбоксильную группу,
или с ее получаемыми, в случае необходимости,
in situ, реакционноспособными производными, и, в
случае необходимости, последующее отщепление
защитного радикала.
В качестве реакционноспособного производного
соединения общей формулы (II) можно использовать, напр., его сложные эфиры, напр., сложный
метиловый эфир, сложный этиловый эфир или
сложный бензиловый эфир, его сложные тиоэфиры,
напр., сложный метилтиоэфир или сложный этилтиоэфир, его галогениды, напр., хлорангидрид кислоты, его ангидриды или имидазолиды.
Взаимодействие целесообразно осуществляют в
среде растворителя, напр., метиленхлорида, хлороформа, четырёххлористого углерода, простого эфира, тетрагидрофурана, диоксана, бензола, толуола,
ацетонитрила или диметилформамида, в случае
необходимости, в присутствии активирующего кислоту агента или обезвоживающего агента, напр., в
присутствии сложного этилового эфира хлормуравьиновой кислоты, сложного изобутилового эфира
хлормуравьиновой кислоты, тионилхлорида, треххлористого фосфора, полупятиокиси фосфора, N,N' дициклогексилкарбодиимида, N,N' - дициклогексилкарбодиимида и N' - оксисукцинимида, N,N' - карбонилдиимидазола или N,N' - тионилдиимидазола или
трифенилфоисина и четырёххлористого углерода,
или активирующего аминогруппу агента, напр.,
CH3
CH3
CH
CH2
H
C __ NH __ CO __ CH __
2
A
,
OC2H5
N
где
А означает группу, путем гидролиза, термолиза или
гидрогенолиза переводимую в карбоксильную группу.
2
BY 1463 C1
Поддающейся гидролизу группой могут являться, напр., функциональные производные карбоксильной группы, напр., ее незамещённые или замещенные амиды, сложные эфиры, сложные тиоэфиры, сложные ортоэфиры, простые иминоэфиры,
амидины или ангидриды, нитрил, тетразолил, незамещённый или замещенный 1,3-оксозол-2-ил или
1,3-оксазолин-2-ил, отщепляемой путем термолиза
группой могут быть, напр., сложные эфиры с третичными спиртами, напр., сложный трет. бутиловый
эфир, а отщепляемой путем гидрогенолиза группой
могут являться, напр., аралкилы, напр., бензил.
Гидролиз целесообразно осуществляют или в
присутствии кислоты, напр., соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, трифторуксусной
кислоты или трихлоруксусной кислоты, или в присутствии основания, напр., гидроокиси натрия или
калия, в среде пригодного растворителя, напр., воды, смеси воды и метанола, этанола, смеси воды и
этанола, смеси воды и изопропанола или смеси воды
и диоксана, при температуре -10-120°С, напр., при
температуре между комнатной температурой и точкой кипения реакционной смеси.
В том случае, если в соединении общей формулы (III) А означает нитрил или аминокарбонил, то
данные группы можно переводить в карбоксильную
группу 100%-ной фосфорной кислотой, при температуре 100-180°С, предпочтительно при температуре
120-160°С, или нитритом, напр., нитритом натрия, в
присутствии кислоты, напр., серной кислоты, причем последнюю целесообразно одновременно используют в качестве растворителя, при температуре
0-50°С.
В том случае, если в соединении общей формулы (III) А означает, напр., трет. бутилоксикарбонил,
то трет. бутил можно отщеплять термически, в случае необходимости, в среде инертного растворителя,
напр., метиленхлорида, хлороформа, бензола, толуола, тетрагидрофурана, диоксана или ледяной
уксусной кислоты, и, предпочтительно, в присутствии сильной кислоты, напр., трифторуксусной кислоты,
бромистого
водорода,
птолуолсульфокислоты, серной кислоты, фосфорной
кислоты или полифосфорной кислоты, при температуре 0-100°C, предпочтительно при температуре
между 20°С и точкой кипения используемого растворителя.
В том случае, если в соединении общей формулы (III) А означает, напр., бензилоксикарбонил, то
бензил можно отщеплять путем гидрогенолиза в
присутствии катализатора гидрирования, напр.,
палладия на угле, в среде пригодного растворителя,
напр., метанола, этанола, смеси метанола и воды,
смеси этанола и воды, ледяной уксусной кислоты,
диоксана или диметилформамида, предпочтительно
при температуре 0-50°С, напр., при комнатной температуре и водородном давлении 1-5 бар.
в). Взаимодействие (S)-соединения обшей формулы
IV:
CH3
CH3
CH
CH2
H
C __ NH __ CO __ CH __
2
W ,
OH
N
где
W' означает карбоксильную группу или алкоксикарбонил с 2-5 атомами углерода в общей сложности, причем алкильная часть алкоксигруппы незамещена или замещена фенилом, с соединением обшей формулы V:
Z __CH2__CH3 ,
где
Z означает нуклеофильно заменяемую группу,
напр., атом галогена, сульфонилоксигруппу, или
вместе с соседним атомом водорода диазогруппу, и,
в случае необходимости, последующий гидролиз
или гидрогенолиз.
Взаимодействие целесообразно осуществляют с
соответствующим галогенидом, сложным эфиром
сульфокислоты или сложным диэфиром серной
кислоты, напр., этилбромидом, этилйодидом, диэтилсульфатом, сложным этиловым эфиром птолуолсульфокислоты или метансульфокислоты, или
диазоэтаном, в случае необходимости, в присутствии основания, напр., гидрида натрия, карбоната
калия, гидроокиси натрия, трет, бутилата калия или
триэтиламина, предпочтительно в среде пригодного
растворителя, напр., ацетона, простого диэтилового
эфира, тетрагидрофурана, диоксана, пиридина или
диметилформамида, при температуре 0-100°С, предпочтительно при температуре 20-50°С.
В том случае, если в соединении общей формулы (IV) W' означает карбоксильную группу, то ее
можно переводить в соответствующий сложный
эфир.
В случае необходимости последующий гидролиз
осуществляют или в присутствии кислоты, напр.,
соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, трифторуксусной кислоты или трихлоруксусной кислоты, или в присутствии основания, напр.,
гидроокиси натрия или калия, в среде пригодного
растворителя, напр., воды, метанола, смеси воды и
метанола, этанола, смеси воды и этанола, смеси
воды и изопропанола или смеси воды и диоксана,
при температуре -10-120°С, напр., при температуре
между комнатной температурой и точкой кипения
реакционной смеси, или последующий гидрогенолиз
осуществляют в присутствии катализатора гидрирования, напр., палладия на угле, в среде пригодного
растворителя, напр., метанола, этанола, смеси этанола и воды, ледяной уксусной кислоты, сложного
этилового эфира уксусной кислоты, диоксана или
3
BY 1463 C1
При каталитическом гидрировании бензилоксикарбонил можно одновременно восстанавливать
и переводить в карбоксильную группу.
В случае необходимости последующий гидролиз
осуществляют или в присутствии кислоты, напр.,
соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, трифторуксусной кислоты или трихлоруксусной кислоты, или в присутствии основания, напр.,
гидроокиси натрия или калия, в среде пригодного
растворителя, напр., воды, метанола, смеси метанола
и воды, этанола, смеси этанола и воды, смеси воды и
изопропанола или смеси воды и диоксана, при температуре -10-120°С, напр., при температуре между комнатной температурой и точкой кипения реакционной
смеси.
д). Окисление (S)-соединения общей формулы VII:
CH3
CH3
диметилформамида, при водородном давлении 1-10
бар.
г). Энантиоселективное восстановление соединения общей формулы VI:
Y
__ CO __
CH2 __
W
,
OC2H5
N
где
W' означает карбоксильную группу или алкоксикарбонил с 2-5 атомами углерода в общей сложности, причем алкильная часть алкоксигруппы незамещена или замещена фенилом, а
Y- группа формулы
CH3
CH
H
CH
CH3
C
C
CH2
H
C __NH
,
NH
CH3
CH
CH3
CH2
__
W"
,
OC2 H 5
H
N
C
C
где:
W" означает группу, путем окисления переводимую в карбоксильную группу.
Такой поддающейся окислению группой может
являться, напр., формил и его ацеталы, оксиметил и
его простые эфиры, незамещённый или замещенный
ацил, напр., ацетил, хлорацетил, пропионил, малоновая кислота-(1)-ил или сложный малоновый эфир(1)-ил.
Взаимодействие осуществляют агентом окисления в среде пригодного растворителя, напр., воды,
ледяной уксусной кислоты, метиленхлорида, диоксана или простого диметилового эфира гликоля, при
температуре 0-100°С, предпочтительно, однако, при
температуре 20-50°C. Предпочтительно же взаимодействие осуществляют окисью серебра в натровом щелоке, двуокисью марганца в ацетоне или метиленхлориде,
перекисью водорода в натровом щелоке, бромом или
хлором в натровом щелоке или растворе едкого кали,
или трехокисью хрома в пиридине или пиридинхлорхромате.
е). Разделение смеси, состоящей из любого количества (S)-энантиомера общей формулы VIII:
NH
или
CH3
CO
CH3
CH
CH2
C
N
в случае необходимости, с последующим гидролизом.
Восстановление предпочтительно осуществляют
водородом в присутствии пригодного хирального
катализатора гидрирования в среде пригодного растворителя, напр., метанола, этанола, изопропанола,
этилацетата, диоксана, тетрагидрофурана, смеси
метанола и тетрагидрофурана, смеси метанола и
метиленхлорида, смеси этанола и метиленхлорида
или смеси изопропанола и метиленхлорида, при
температуре 0-100 °С, предпочтительно, однако, при
температуре 20-50°С, и водородном давлении 1-1000
бар, предпочтительно 5-100 бар, целесообразно с
добавлением 0,1-5%, предпочтительно 0,3-1%, тетраизопропилата титана(IV), и, предпочтительно, с
исключением кислорода воздуха. Предпочтительно
восстановление осуществляют с (Z)-формой соединения общей формулы (VI).
В качестве хирального катализатора гидрирования можно использовать соответствующие комплексы лиганда металла, напр., Ru(OCO-CH3)2[(S)BINAP], Ru2Cl4- [(S)-BINAP]2 х N(C2H4)3, Rh[(S)BINAP-NBD]ClO4 или Rh[(-)-NORPHOS- COD]BF4.
CH3
CH3
CH
CH2
H
C __NH
CO
CH2
__
W' ,
OC2H5
N
4
BY 1463 C1
кислоту, фосфорную кислоту, молочную кислоту,
лимонную кислоту, винную кислоту, янтарную кислоту, малеиновую кислоту или фумаровую кислоту,
а в качестве основания - гидроокись натрия, калия
или кальция, циклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, этилендиамин или лизин.
Используемые в качестве исходных соединений
соединения формул (I) - (IX) или известны из литературы, или их получают с помощью известных
методов.
(S)-амин формулы (I) можно получать из соответствующего рацемического амина путем разделения рацематов, напр., путем фракционированной
кристаллизации диастереомерных солей пригодными оптически активными кислотами, предпочтительно N-ацетил-L-глутаминовой кислотой, и, в
случае необходимости, перекристаллизации с последующим разложением солей, или путем хроматографии на колонке или жидкостной хроматографии
под давлением на хиральных фазах, в случае необходимости в виде производного ацила, или путем
образования диастереомерных соединений, их разделения и последующего расщепления.
Кроме того, (S)-амин формулы (I) можно получать путем энантиоселективного восстановления
водородом в присутствии пригодного хирального
катализатора гидрирования, исходя из соответствующего N-ацил-кетимина или энамида, целесообразно с добавлением 0,1-5 % тетраизопропилата
титана, и, в случае необходимости, последующего
отщепления ацилного радикала, напр., формила или
ацетила, или путем диастереоселективного восстановления соответствующего хирально замещенного
у атома азота кетимина или гидразина, а именно
водородом в присутствии пригодного катализатора
гидрирования, целесообразно с добавлением 0,1-5%
тетраизопропилата титана, и, в случае необходимости, последующего отщепления хирального вспомогательного радикала, напр., (S)-1-фенэтила путем
каталитического гидрогенолиза, или путем диастереоселективного присоединения соответствующего
металлоорганического соединения, предпочтительно
соединения Гриньяра или лития, к соответствующему хирально замещенному у атома азота альдимину,
в случае необходимости, с добавлением 0,1-10%
тетраизопропилата титана, последующего гидролиза
и, в случае необходимости, разделения получаемых
диастереомеров и последующего отщепления хирального вспомогательного радикала, напр., (R)-Iфенэтила путем каталитического гидрогенолиза, и, в
случае необходимости, его можно подвергать образованию соли пригодными оптически активными
кислотами,
предпочтительно
N-ацетил-Lглутаминовой кислотой, и, в случае необходимости,
однократной или повторной перекристаллизации с
последующим разложением соли, в результате чего
можно достичь высокой степени чистоты энантиомера.
Используемые в качестве исходных соединений
соединения общих формул (III), (IV) и (VII) получа-
и любого количества (R)-энантиомера общей формулы IX:
CH3
CH3
CH
CH2
H
C __ NH
CO
CH2
__
W'
,
OC2 H 5
N
где
W' означает карбоксильную группу или алкоксикарбонил с 2-5 атомами углерода в общей сложности, причем алкильная часть алкоксигруппы незамещена или замещена фенилом, предпочтительно
смеси с соотношением (S)- и (R)-энантиомеров
50:50, через их диастереомерные аддукты, комплексы или соли, в случае необходимости, с последующим гидролизом или гидрогенолизом.
Разделение предпочтительно осуществляют путем хроматографии на колонке или жидкостной
хроматографии под давлением с помощью образования диастереомерных аддуктов или комплексов на
хиральной фазе.
В случае необходимости последующий гидролиз
осуществляют или в присутствии кислоты, напр.,
соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, трифторуксусной кислоты или трихлоруксусной кислоты, или в присутствии основания, напр.,
гидроокиси натрия или калия, в среде пригодного
растворителя, напр., воды, метанола, смеси метанола
и воды, этанола, смеси этанола и воды, смеси воды и
изопропанола или смеси воды и диоксана, при температуре -10-120°С, напр., при температуре между
комнатной температурой и точкой кипения реакционной смеси, или последующий гидрогенолиз осуществляют в присутствии катализатора гидрирования, напр., палладия на угле, в среде пригодного
растворителя, напр., метанола, этанола, смеси этанола и воды, ледяной уксусной кислоты, сложного
этилового эфира уксусной кислоты, диоксана или
диметилформамида, при водородном давлении 1-10
бар.
Получаемый таким образом предлагаемый (S)энантиомер, обладающий оптической чистотой по
меньшей мере 90 %, путем фракционированной
кристаллизации
можно
переводить
в
(S)энантиомер, обладающий оптической чистотой по
меньшей мере 95 % , предпочтительно 98-100 %.
То же самое относится и к предлагаемым (S)соединениям формул (III),(IV) и (VII), в частности к
их сложным эфирам.
Получаемый таким образом предлагаемый (S)энантиомер неорганическими или органическими
кислотами или основаниями можно переводить в его
физиологически переносимые соли. При этом в
качестве кислот можно использовать, напр., соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную
5
BY 1463 C1
вой абсолютной дозе, чего не ожидали из-за сравнительно большой длительности действия.
б). По отношению к достигаемому снижению
содержания сахара в крови появляется значительно
меньшая концентрация ЕS в плазме крови чем ожидали бы при 50%-ном снижении дозы РАЦ.
в). После аппликации ES гипогликемическое
действие наблюдается быстрее чем после аппликации РАЦ.
Решающая разница между двумя энантиомерами
в том, что неожиданно эффективный энантиомер,
т.е., ES, несмотря на сравнительно большую длительность действия элиминируется значительно
быстрее чем неэффективный энантиомер ЕR, что
показывают также приложенные фиг.1 и 2. Т.е.,
после подачи рацемата неэффективный энантиомер
ER является излишним балластом не только в отношении одинаковой с ES концентрации в плазме
крови, но и из-за в неожиданной степени больших
максимальных и постоянных концентраций. Это при
аппликации, напр., одной таблетки, содержащей 2
мг РАЦ, и одной таблетки, содержащей 1 мг ES,
соответственно, в опыте у 12 и 6, соответственно,
людей сказывается следующим образом: Максимальные концентрации составили 84 ± 25 и 28 ± 18
нг/мл, соответственно, концентрации по истечении 4
ч составили 19 ± 8 и 0,7 ± 1,0 нг/мл, соответственно,
концентрации по истечении 5 ч составили 13 ± 6 и
0,3 ± 0,7 нг/мл, соответственно, а концентрации по
истечении 6 ч составили 10 ± 6 и 0,3 ± 0,7 нг/мл,
соответственно.
Неожиданно быстрое начало снижения содержания сахара в крови после аппликации ES по сравнению с РАЦ является особенно выгодным для
больных диабетом потому, что оно позволяет оптимально контролировать данную болезнь.
Таким образом, неожиданное преимущество ES
по сравнению с РАЦ в том, что избегают ненужно
высокой и длительной нагрузки организма соответствующим веществом, что при длительном лечении,
которое необходимо в случае сахарного диабета,
имеет важное значение.
Опыты на людях показывают, что новый (S)энантиомер как обладающее гипогликемическим
действием вещество благодаря неожиданно быстрой
элиминации из крови, непредвиденной ввиду сравнительно большой длительности действия, по сравнению с РАЦ обладает значительными преимуществами, далеко выходящими за рамки "обычных" преимуществ энантиомера перед его рацематом, в частности преимуществом возможности 50%-ного снижения дозы.
В нижеследующем изобретение поясняется с
помощью примеров, причем примеры 1 - 10 поясняют получение исходных соединений, примеры 1116 - получение промежуточных соединений, а примеры 17-22 - получение новых соединений, (S)энантиомера и (R)-энантиомера.
ют путем взаимодействия (S)-амина (I) с соответствующей карбоновой кислотой или ее реакционноспособным производным и, в случае необходимости,
последующего отщепления используемого защитного радикала.
Используемое в качестве исходного соединения
соединение общей формулы (VI) получают путем
ацилирования соответствующего имино-соединения
или его металлоорганического комплекса соответствующей карбоновой кислотой или ее реакционноспособным производным, в случае необходимости, с
последующим отщеплением сложного эфира.
Новый (S)-энантиомер является практически нетоксичным. Напр., в течение 14 дней после однократной аппликации через рот 1000 мг на кг (в виде
суспензии в 1%-ной метилцеллюлозе) у 5 крыссамцов и 5 крыс-самок не умер ни один из животных.
Благодаря фармакологическим и фармакокинетическим свойствам предлагаемый (S)-энантиомер и
его физиологически переносимые соли пригодны
для лечения сахарного диабета. Для этого (S)энантиомер и его физиологически переносимые
соли, в случае необходимости, вместе с другими
активными веществами, можно вводить в принятые
лекарственные формы, напр., таблетки, драже, капсулы, порошки, суппозитории, суспензии или инъекционные жидкости. При этом одна доза для взрослого человека составляет 0,1-20 мг, предпочтительно 0,25-5 мг, в частности 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5,
3,0 или 5,0 мг, причем такую дозу апплицируют раз,
дважды или трижды в день.
Фармакологические опыты.
Оба энантиомера известного рацемата, а именно
(S)
(+)-2-этокси-4-[N-[1-(2-пиперидино-фенил)-3метил-1-бутил]аминокарбонилметил]-бензойная
кислота (в нижеследующем: "ES") и (R) (-)-2-этокси4-[N-[1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1бутил]аминокарбонилметил]-бензойная кислота (в
нижеследующем: "ЕR") исследовали в отношении их
гипогликемического действия у крыс-самок.
Неожиданно выявилось, что ES является эффективным энантиомером, и что его действие у крысы
сохраняется больше чем в течение 6 ч.
Исходя из этих результатов опытов у крыс для
человека предлагается использование лишь ES, благодаря чему дозу можно снижать на 50 % по сравнению с дозой рацемата. Это и сравнительно большая
длительность действия подтвердились в опытах на
людях. Кроме того, в результате опытов на людях
выявилось, что ES обладает неожиданными фармакокинетическими свойствами, которые не могли предвидеть, исходя из данных по рацемату. Таким образом, ЕS
имеет неожиданные терапевтические преимущества по
сравнению с рацематом (в нижеследующем: "РАЦ").
Неожиданные результаты опытов на людях следующие:
а). Концентрация ES в крови быстрее приближается к нулю чем концентрация РАЦ, даже при одинако-
6
BY 1463 C1
Найдено:
Пик 1(R) : пик 2 (S)
= 0,75 % : 99,25 %
чистота энантиомера = 98,5 % (S).
Эфирным раствором хлористого водорода (S)аин можно переводить в его гидрат дигидрохлорида.
Точка плавления: 135-145°С (разложение)
Рассчитано
(xH2O):
С 56,99 H 8,97
N 8,31
Сl 21,02
Найдено:
56,85
8,93
8,38
21,25
Пример 1.
(S)-1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутиламин.
К размешиваемому раствору 122 г (0,495 моль)
рацемического 1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1бутиламина в 1000 мл ацетона добавляют 93,7 г
(0,495 моль) N - ацетил-L-глутаминовой кислоты.
Нагревают на паровой ванне с обратным холодильником и порциями добавляют метанол (всего примерно 80 мл) до получения прозрачного раствора.
Дают охлаждаться и оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи, затем полученные
кристаллы отсасывают, дважды промывают 200 мл
ацетоном температурой -15°С и сушат.
Полученный продукт [98,8 г, точка плавления:
20
[α] D = + 26,1°(с=1 в метаноле).
Пример 2.
N-ацетил--N-[1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил1-бyтен-1-ил]-амин.
К раствору 20 г (81,8 ммоль) свежеприготовленного изобутил-(2-пиперидино-фенил)-кетимина в
200 мл ацетонитрила при комнатной температуре
добавляют 4,7 мл (81,8 ммоль) ледяной уксусной
кислоты, 25,7 г (98,2 ммоль) трифенилфосфина, 34,2
мл (245 ммоль) триэтиламина и 7,9 мл (81,8 ммоль)
четыреххлористого углерода и размешивают при
комнатной температуре в течение 18 ч. Затем упаривают в вакууме и распределяют между этилацетатом
и водой. Органический экстракт сушат, фильтруют и
упаривают в вакууме. Остаток от упаривания очищают путем хроматографии на колонке, наполненной силикагелем (элюент: смесь толуола и этилацетата в соотношении 10:1), причем элюируется сперва (Е)-форма, а затем (Z)- форма.
(Е)-форма:
Выход: 6,1 г (26% теории), точка плавления:
135-137°С (из смеси этилацетата и петролейного
эфира)
Рассчитано:
С 75,48
H 9,15
N 9,78
Найдено:
75,47
9,35
9,70
(Z)-форма:
Выход: 3,1 г (13 % теории), точка плавления:
140-143°С (из этилацетата)
Рассчитано:
С 75,48
H 9,15
N 9,78
Найдено:
75,56
9,30
9,79
Пример 3.
N-ацетил-N-[1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1бутен-1-ил]-амин.
К размешиваемому раствору 44 г (0,18 моль)
свежеприготовленного
изобутил-(2-пиперидинофенил)-кетимина в 440 мл толуола при внутренней
температуре 0°С каплями добавляют 17 мл (0,18
ммоль) ацетангидрида. Продолжают перемешивать
при температуре 0°С в течение 3 ч, затем при комнатной температуре в течение 15 ч, затем упаривают
в вакууме, остаток от упаривания растворяют в
этилацетате и повторно встряхивают водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу
сушат, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток
от упаривания очищают путем хроматографии на
колонке, наполненной силикагелем (элюент:
смесь толуола и этилацетата в соотношении 5 : 1),
причем элюируется сперва (Е)-форма, а затем (Z)форма.
(Е)-форма:
Выход: 3,0 г (5,8 % теории),
20
163-166°С, [α] D = + 0,286°(с=1 в метаноле)] перекристаллизуют из 1000 мл ацетона при добавлении
200 мл метанола, в результате чего получают (S)-1(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутиламин в виде
аддитивной соли N-ацетил-L-глутаминовой кислоты.
Выход: 65,1 г (60,4 % теории), точка плавления:
168-171°С.
Рассчитано:
С 63,42
H 8,56
N 9,65
Найдено:
63,64
8,86
9,60
20
[α] D = + 0,357°(с=1 в метаноле).
Свободный амин получают в виде масла путем
выделения, напр., из раствора гидроокиси натрия
или аммиака, экстракции, напр., из толуола, простого эфира, этилацетата или метиленхлорида, и сушки,
фильтрации и упаривания экстракта в вакууме.
(S)-конфигурацию амина доказывают следующим образом:
Взаимодействие амина с (S')-1-фенэтилизоцианатом в простом эфире с получением соответствующего производного мочевины [точка плавления:
20
183-184°С, [α] D =−2,25°(с=1 в метаноле)], выращивание кристаллов из смеси этанола и воды (соотношение 8:1) и последующий рентгеноструктурный
анализ, который показывает (S,-S')-конфигурацию
производного мочевины и таким образом (S)конфигурацию используемого амина.
Чистоту энантиомера определяют следующим
образом:
1. Ацетилирование пробы амина с 1,3 эквивалентами ацетангидрида в ледяной уксусной кислоте
при температуре 20°С в течение ночи.
2. Исследование производного N-ацетила (точка
плавления: 128-132°С) путем жидкостной хроматографии под давлением с пригодной для этого анализа колонкой фирмы Бейкер, в которой (S)-N-(3,5динитробензоил)-3-фенил-глицин ковалентно связан
с аминопропил-силикагелем (величина зерен: 5 мкм,
шариковидный, величина пор 60 А, длина колонки:
250 мм, внутренний диаметр: 4,6 мм, элюент: смесь
n-гексана и изопропанола в соотношении 100:5,
скорость течения: 2 мл в минуту, температура: 20°С,
УФ-детекция при 254 нм.
7
BY 1463 C1
экстракта в вакууме получают 0,83 г (84,7% теории)
N-ацетил-N-[(S)-1-(2- пиперидино-фенил)-3-метил-1бутен-1-ил]-амина.
Точка плавления: 130-132°C, чистота энантиомера = 99,4%.
Пример 6.
Сложный этиловый эфир 2-этокси-4-[N-(1-(2пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутен-1-ил]-аминокарбонилметил]-бензойной кислоты.
Получают аналогично примеру 2 из изобутил-(2пиперидино-фенил)-кетимина
и
3-этокси-4этоксикарбонил-фенилуксусной кислоты. Очищают
путем хроматографии на колонке, наполненной
силикагелем (элюент: смесь толуола и ацетона в
соотношении 10:1), причем элюируется сперва (Е)форма, а затем (Z)-форма.
(E)-форма:
Выход: 4 % теории, точка плавления: 101-103°С.
Рассчитано:
С 72,77
H 8,00
N 5,85
Найдено:
72,74
7,78
5,86
(Z)-форма:
Выход: 28,1 % теории, точка плавления: 124127°С (из смеси петролейного эфира и толуола в
соотношении 5:1).
Рассчитано:
С 72,77
Н 8,00
N 5,85
Найдено:
72,90
7,86
5,83
Пример 7.
N--[(S')-1-фенэтил]-N-[(S)-1-(2-пиперидинофенил)-3-метил-1-бутил]-амин.
17 г (49 ммоль) N-[(S')-1-фенэтил]-изобутил-(2пиперидино-фенил)-кетимина, имеющего точку
плавления 150-155°С при 0,3 торр и полученного из
изобутил-(2- пиперидино-фенил)-кетона и (S')-1фенэтил-амина (чистота = 99,6%) в толуоле и триэтиламине путем добавления каплями раствора тетрахлорида титана в толуоле, растворяют в 170 мл
безводного этанола. Добавляют 1,7 г тетраизопропилата титана и 8 г никеля Ренея и гидрируют при
температуре 50°С при водородном давлении 200
бар. По истечении 20 ч добавляют еще раз 8 г никеля Ренея и гидрируют в тех же условиях в течение
еще 52 ч. Катализатор удаляют фильтрацией через
слой целита с использованием фритты марки G3, и
фильтрат упаривают в вакууме.
Выход: 13,1 г (76,6 % теории), точка плавления:
152°С при 0,2 торр.
Рассчитано:
С 82,23
H 9,78
N 7,99
Найдено:
82,00
10,03
7,74
(Z)-форма:
Выход: 17,8 г (34,5 % теории), точка плавления:
139-141°С (из этилацетата)
Рассчитано:
С 75,48
H 9,15
N 9,78
Найдено:
75,68
8,99
9,86
Пример 4.
N-ацетил-N-[(S)-1-(2-пиперидино-фенил)-3метил-1-бутил-1]-амин.
0,57 г (1,99 ммоль) (Z)-N-ацетил-N-[1-(2пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутен-1-ил]-амина,
имеющего точку плавления 139-141°С, растворяют в
10 мл дегазированной смеси растворителей (метанола и метиленхлорида в соотношении 5:1) в среде
аргона, затем его добавляют к раствору 16,8 г (1
моль.%) катализатора Ноёри (полученного из
[RU(COD)Cl2]n с (S)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1бинафтилом, триэтиламином и ацетатом натрия) и
3,4 мг (0,5 моль.%) тетраизопропилата титана в 10
мл дегазированной смеси растворителей (метанола и
метиленхлорида в соотношении 5:1). Реакционную
смесь подают в вакуумированный при 10-2 мбар
автоклав. Повторно промывают водородом при
давлении 4 бар, и при температуре 30°С и давлении
100 бар гидрируют до прекращения поглощения
водорода (170ч). Затем коричнево-красный раствор
упаривают в вакууме, остаток от упаривания кипятят
с обратным холодильником с 30 мл n-гексана и в
горячем состоянии нерастворимые компоненты
удаляют путем фильтрации. При охлаждении фильтрата происходит кристаллизация.
Выход: 0,31 г (54 % теории), точка плавления:
127-131°С.
Чистота энантиомера = 82% (S) (условия жидкостной хроматографии под давлением см. пример 1).
Из полученного при кипячении с 30 мл n-гексана
нерастворeнного компонента путем дальнейшего
кипячения с n-гексаном, фильтрации и выкристаллизовывания из гексанового раствора получают 14 %
рацемического N-ацетил-амина, имеющего точку
плавления 154-156°С.
Пример 5.
(S)-1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутиламин.
1 г (3,47 ммоль) N-ацетил-N-[(S)-1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутил]-амина, имеющего
точку плавления 128-133°С, и чистоту 99,4%, в 10
мл концентрированной соляной кислоты в течение
5,5 ч нагревают с обратным холодильником, охлаждают и выливают в смесь концентрированного аммиака и
льда. Дважды экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают водой, сушат, фильтруют и
упаривают в вакууме.
Выход: 0,84 г (98,8 % теории) масляного амина.
В результате реацетилирования с 0,42 мл (1,3
эквивалентами) ацетангидрида в 8,4 мл ледяной
уксусной кислоты при комнатной температуре в
течение ночи, упаривания в вакууме, распределения
остатка от упаривания между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия,
сушки, фильтрации и упаривания органического
20
[α] D = − 55,3°(с=1,1 в метаноле).
Чистоту диастереомера определяют путем жидкостной хроматографии под давлением с использованием колонки марки Лихрозорб RР18 фирмы Э.
Мерк, DE; длина колонки: 250 мм, внутренний диаметр: 4 мм, величина частиц: 7 мкм, элюент: смесь
метанола, диоксана и 0,1%-ного водного раствора
ацетата натрия в соотношении 135: 60:5, ледяной
уксусной кислотой доведенная до значения рН, равного 4,05, температура: 23°С, УФ-детекция при 254
нм.
8
BY 1463 C1
шение: 4:1) и с добавлением 5% тетраизопропилата
титана(IV) в результате нагревания при температуре
100°С в течение 60 ч достигают выхода 5% при чистоте
диастереомера, равной 97,6% (S,R').
Пример 10.
(S)-1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1бутиламин.
Раствор 0,15 г (0,428 ммоль) N-[(R')-1-фенэтил]N-[(S)-1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутил]амина (чистота диастереомера = 91,2%), 0,47 мл
(0,47 ммоль) 1N-соляной кислоты и 1,5 мл воды
гидрируют в присутствии 20 мг 10%-го палладия на
угле при температуре 50°С и водородном давлении
3,4 бар в течение 5 ч. Фильтруют через кизельгур,
подщелачивают концентрированным аммиаком и
экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают в вакууме.
Выход: 0,066 г (62,8% теории),
точка плавления: < 20°С,
чистота энантиомера (условия жидкостной хро= 87,6% (S)
матографии под давлением
(после предыдущего ацетилирования) см. пример 1).
Пример 11.
Сложный этиловый эфир (S)-2-этокси-4-[N-(1(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутил)-аминокарбонилметил]-бензойной кислоты.
К раствору 0,47 г (1,91 ммоль) (S)-3-метил-1-(2пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутиламина (чистота
энантиомера= 98,5%) в 5 мл безводного ацетонитрила последовательно добавляют 0,48 г (1,91 ммоль) 3этокси-4-этоксикарбонил-фенилуксусной кислоты,
0,60 г (2,29 ммоль) трифенилфосфина, 0,80 мл (5,73
ммоль) триэтиламина и 0,18 мл (1,91 ммоль) четыреххлористого водорода. Размешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем упаривают в
вакууме и распределяют между этилацетатом и водой. Органический экстракт сушат, фильтруют и
упаривают в вакууме. Остаток от упаривания очищают путем хроматографии на колонке, наполненной силикагелем (элюент: смесь толуола и этилацетата в соотношении 10:1).
Выход: 0,71 г (77,3% теории), точка плавления:
110-112°С.
Рассчитано:
С 72,47
Н 8,39
N 5,83
Найдено:
72,29
8,42
5,80
Чистоту энантиомера определяют путем жидкостной хроматографии под давлением с пригодной для
этого анализа колонкой фирмы Бейкер, в которой (S)N-3,5-динитробензоил-лейцин ковалентно связан с
аминопропил-силикагелем; величина зерен: 5 мкм,
шариковидный, величина пор 60 А, длина колонки: 250
мм, внутренний диаметр: 4,6 мм, элюент: смесь nгексана, тетрагидрофурана, метиленхлорида и этанола в
соотношении 90:10:1:1, скорость течения: 2 мл в минуту, температура: 20°С, УФ-детекция при 242 нм.
Найдено: Пик 1 (R) : пик 2 (S) = 0,75% : 99,25%
чистота энантиомера = 98,5 % (S).
Найдено:
Пик 1 (S,S') : пик 2 (R,S')=98,4%:1,4%,
чистота диастереомера=97,0% (S,S').
Пример 8.
(S)-1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-бутиламин.
12,5 г (36 ммоль) N-[(S')-1-фенэтил]-N-[(S)-1-(2пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутил]-амина чистотой
97,0% (S,S') растворяют в 125 мл воды и 3,6 мл концентрированной соляной кислоты. Добавляют 1,3 г 10%нoго палладия на угле и гидрируют при температуре
50°С и водородном давлении 5 бар. По окончании
поглощения водорода (10 ч) катализатор удаляют
путем фильтрации через слой целита. Фильтрат
подщелачивают концентрированным аммиаком при
добавлении льда и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт сушат, фильтруют и упаривают в
вакууме.
Выход: 6,4 г (72,1% теории), точка плавления:
115-117°С при 0,44 торр, чистота энантиомера =
93,5% (S) (путем жидкостной хроматографии под
давлением (после предыдущего ацетилирования),
см. пример 1).
Пример 9.
N-[(R')-1-фенэтил]-N-[(S)-1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутил]-амин.
К размешиваемому в ванне при температуре
60°С раствору 27,4 ммоль (4 эквивалента) бромида
изобутил-магния в 22 мл безводного тетрагидрофурана каплями добавляют раствор 2 г (6,84 ммоль) N[(R')-1-фенэтил]-(2-пиперидино-бензальдимина),
полученного из эквимолярных количеств 2пиперидино-бензальдегида и (R')-1-фенэтиламина
тем, что оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи и затем сушат над сульфатом
натрия в растворе простого эфира, в 20 мл безводного тетрагидрофурана. По истечении 18 ч температуру ванны повышают до 80°С, и добавляют еще 2
эквивалента бромида изобутил-магния в 11 мл тетрагидрофурана. Затем по истечении еще 12 ч при 80°С
еще раз добавляют 2 эквивалента раствора бромида
изобутил-магния. По истечении примерно 90 ч при
температуре 80°C охлаждают, разбавляют избытком
концентрированной соляной кислоты и упаривают
досуха в вакууме, создаваемом при помощи водоструйного насоса. Остаток от упаривания растворяют в воде
и подщелачивают концентрированным аммиаком.
Экстрагируют простым эфиром, органический экстракт
сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в
вакууме. Остаток от упаривания очищают путем хроматографии на колонке, наполненной силикагелем
(элюент: смесь толуола и ацетона в соотношении 95: 5).
Выход: 0,20 г (8,3% теории), точка плавления: <
20°С.
Чистоту диастереомера определяют описанным
в примере 7 образом с помощью жидкостной хроматографии под давлением.
Найдено: пик 1 (R,R'):пик 2 (S,R') = 4,4% : 95,6%
чистота диастереомера: 91,2% (S,R').
При аналогичном исходном растворе с 2,0 г Шиффово основания и 6 эквивалентов бромида изобутилмагния в смеси толуола и тетрагидрофурана (соотно9
BY 1463 C1
Пять раз промывают водородом под давлением 5
бар, затем гидрируют при температуре 30°С и давлении 100 бар до прекращения поглощения водорода (154 ч). Коричнево-красный раствор упаривают в
вакууме, остаток от упаривания растворяют в 80 мл
простого эфира, нерастворенные хлопья фильтруют
через активный уголь, и полученный таким образом
прозрачный светло-желтый фильтрат упаривают в
вакууме. Остаток от упаривания (0,60 г) кипятят с
обратным холодильником в 60 мл n-гексана, и в
горячем состоянии путем фильтрации удаляют нерастворенный компонент. Фильтрат оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи.
Отфильтруют образовавшиеся кристаллы.
Выход:
0,45 г (56,7 % теории)
точка плавления:
131-133 °С (после спекания,
начиная с 120 °С)
Чистота энантио- (условия жидкостной хромамера=39,9 % (S)
тографии под давлением см.
пример 11).
Пример 14.
Сложный этиловый эфир (S)-2-этокси-4-[N-(1(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутил)-аминокарбонилметил]-бензойной кислоты.
К раствору 0,68 г (1,15 ммоль) сложного этилового
эфира
(S)-2-окси-4-[N-(1-(2-пиперидинофенил)-3-метил-1-бутил)-аминокарбонилметил]бензойной кислоты [точка плавления: 125-126 °С,
Пример 12.
Сложный этиловый эфир (S)-2-этокси-4-[N-(1-(2пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутил)-аминокарбонилметил]- бензойной кислоты.
К раствору 2,71 г (11 ммоль) безводного (S)-3метил-1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутиламина
(чистота энантиомера = 98,5%) в 30 мл абсолютного
толуола при комнатной температуре добавляют 2,77
г
(11ммоль)
3-этокси-4-этоксикарбонилфенилуксусной кислоты и размешивают до получения раствора. Затем добавляют 2,38 г (11,55 ммоль)
N,N'-дициклогексил-карбодиимида и размешивают
при комнатной температуре. По истечении 24 ч добавляют еще 0,54 г (2,14 ммоль) 3-этокси-4этоксикарбонил-фенилуксусной кислоты и 0,48 г
(2,33 ммоль) N,N'-дициклогексил-карбодиимида и
размешивают в течение ночи. Затем охлаждают до
внутренней температуры + 5°С, осадившееся вещество фильтруют на нутче и промывают 5 мл толуолом. Объединенные фильтраты от толуола сгущают
в вакууме до объема примерно 10 мл. Полученный
таким образом раствор нагревают на паровой ванне,
и к нему порциями добавляют петролейный эфир
(всего 55 мл) до остающейся мутности. Охлаждают
льдом, причем происходит кристаллизация. Фильтруют на нутче и сушат при температуре 75°С и 4
торр. Полученный продукт (4,57 г, точка плавления
111- 112°С, чистота энантиомера = 98,9 %) суспендируют в 50 мл петролейного эфира. Нагревают на
паровой ванне и порциями добавляют толуол (всего
8 мл) до получения раствора. Затем охлаждают
льдом, кристаллизат фильтруют и сушат при температуре 75°С и 4 торр.
Выход: 3,93 г (74,3 % теории), точка плавления:
117-118°С.
Рассчитано:
С 72,47
H 8,39
N 5,83
Найдено:
72,44
8,43
5,93
20
[α] D = +12,87°(с = 1,01 в метаноле)] в 5 мл безводного диметилформамида добавляют 0,05 г (1,15
ммоль) 55%-го гидрида натрия в масле и перемешивают при комнатной температуре в течение полчаса.
Затем каплями добавляют раствор 0,12 мл (1,15
ммоль) этилйодида в 2,5 мл безводного диметилформамида и размешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Упаривают в вакууме, распределяют между разбавленным натровым щелоком и
хлороформом, органический экстракт сушат, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток от упаривания
очищают путем хроматографии на колонке, наполненной силикагелем (элюент: смесь толуола и этилацетата в соотношении 10:1).
Выход:
0,48 г (67 % теории),
точка плавления:
110- 112 °С
Рассчитано:
С 72,47 Н 8,39
N 5,83
Найдено:
72,61
8,54
5,97
Чистота энантиомера (условия жидкостной хрома= 98,5% (S)
тографии под давлением см.
пример 11).
Пример 15.
Сложный этиловый эфир (S)-2-этокси-4-[N-(1(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутил)-аминокарбонилметил]-бензойной кислоты.
Получают аналогично примеру 14 из (S)-2-окси4-[N-(1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутил)аминокарбонилметил]-бензойной кислоты, используя 2 эквивалента гидрида натрия и 2 эквивалента
этилйодида.
20
[α] D = +9,4°(с=1,01 в метаноле).
Чистота энантиомера (условия
жидкостной
= 99,9%
хроматографии под давлением см. пример 11).
Пример 13.
Сложный этиловый эфир (S)-2-этокси-4-[N-(1-(2пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутил)-аминокарбонилметил]- бензойной кислоты.
0,79 г (1,65 ммоль) сложного этилового эфира
(Z)-2-этокси-4-[N-(1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил1-бутен-1-ил)-аминокарбонилметил]-бензойной
кислоты, имеющего точку плавления 124-127°С, в
атмосфере аргона растворяют в 10 мл дегазированной смеси растворителей (метанола и метиленхлорида в соотношении 5:1) и добавляют к раствору 17
мг
катализатора
Ноёри
(полученного
из
[Ru(COD)Cl2]n с (S)-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'бинафтилом, триэтиламином и ацетатом натрия) и 3
мг тетраизопропилата титана в 10 мл дегазированной смеси растворителей (метанола и метиленхлорида в соотношении 5 : 1). Реакционную смесь подают в автоклав, вакуумированный при 10-2 мбар.
10
BY 1463 C1
нола и n-гексана с 0,2% диэтиламина в соотношении
5 : 95, температура: 40°С, УФ-детекция при 245 нм)
(R)-энантиомер элюируется по истечении 6,8 минут,
а (S)-энантиомер - по истечении 8,5 минут.
Пример 17.
(S)-этокси-4-[N-(1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил1-бутил)-аминокарбонилметил]-бензойная кислота.
Раствор 3,79 г (7,88 ммоль) сложного этилового
эфира
(S)-2-этокси-4-[N-(1-(2-пиперидино-фенил)-3метил-1-бутил)-аминокар6онилметил]-бензойной кислоты (чистота энантиомера=99,9%) в 37 мл этанола
размешивают в ванне температурой 60°С и добавляют 10 мл (10 ммоль) 1N-натрового щелока. После
размешивания при температуре 60° в течение 4 ч
при сохранении температуры добавляют 10 мл (10
ммоль) 1N-соляной кислоты и охлаждают до комнатной температуры. После прививки оставляют
стоять в течение ночи, затем охлаждают льдом при
размешивании в течение часа. Кристаллизат фильтруют на нутче и дважды промывают водой, каждый
раз используя 5 мл. Затем сушат над полупятиокисью фосфора при температуре 75°С, в конце 100°С и
4 торр в вакуумном сушильном шкафу.
Выход:
3,13 г (87,7% теории),
точка плавления: 130-131°С (высокоплавкая форма).
Рассчитано:
С 71,64
Н 8,02
N 6,19
Найдено:
71,48
7,87
6,39
Выход:
42 % теории,
точка плавления:
110-112 °С.
Рассчитано:
С 72,47 Н 8,39
N 5,83
Найдено:
72,61
8,54
5,99
Чистота энантиомера (условия жидкостной хрома= 98,3% (S)
тографии под давлением см.
пример 11).
Пример 16.
Сложный этиловый эфир (S)(+)-2-этокси-4-[N(1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-бутил)-аминокарбонилметил]-бензойной кислоты.
и
Сложный этиловый эфир (R)(-)-2-этокси-4-[N-(1(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутил)-аминокарбонилметил]-бензойной кислоты.
920 мг сложного этилового эфира (±)-2-этокси4-[N-(1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутил)аминокарбонилметил]-бензойной кислоты разделяют на отдельные дозы размером 10 мг на пригодной
для этого колонке фирмы Бейкер, в которой ((S)-N-)3,5-динитробензоил-лейцин ковалентно связан с
аминопропил-силикагелем (величина зерен: 40 мкм,
длина колонки: 250 мм, внутренний диаметр: 20 мм,
элюент: смесь n-гексана, тетрагидрофурана, этанола
и метиленхлорида в соотношении 180:20:3:2, скорость течения: 21,25 мл в минуту, температура:
27°С, УФ-детекция при 285 нм), причем элюируется
сперва (R)(-)-энантиомер (пик 1), а затем (S)(+)энантиомер (пик 2).
Из разрезанных и собранных соответствующим
образом фракций в результате упаривания в вакууме
получают:
фракция “пик 1” (R):
423 мг (сырой),
фракция “пик 2” (S):
325 мг (сырой).
Для удаления нежелаемых компонентов (напр.,
содержащегося в тетрагидрофуране стабилизатора
2,6-ди-трет.бутил-4-метил-фенола) обе фракции
очищают путем хроматографии на колонке, наполненной силикагелем (элюент: смесь толуола и ацетона в соотношении 10:1).
(R)(-)-энантиомер:
Выход:
234,5 мг (51 % теории),
точка плавления:
122-124°С (из смеси петролейного эфира и ацетона)
Рассчитано:
С 72,47 Н 8,39
N 5,83
Найдено:
72,40
8,18
5,71
20
[α] D =+7,45° (с=1,06 в метаноле).
Чистоту энантиомера определяют путем жидкостной хроматографии под давлением с пригодной
для этого анализа колонкой фирмы Хромтех (Швеция) с использованием фазы AGP(αl-кислый гликопротеин); внутренний диаметр: 4,0 мм, длина: 100 мм,
диаметр частиц: 5 мкм, температура: 20°С, элюент:
0,1%-ный водный раствор KH2PO4 (=A) и 20%-ный
ацетонитрил (=Б), повышение градиента на 40% в
течение 4 минут (Б); скорость течения: 1 мл в минуту, УФ-детекция при 240 нм. Время удерживания
(S)-энантиомер: 2,7 минут; время удерживания (R)энантиомер: 4,1 минут.
Найдено:
(S) : (R) = 99,85% :0,15%
чистота энантиомера
99,7% (S).
При повторной кристаллизации пробы из смеси
этанола и воды (соотношение 2 : 1) точка плавления
не изменяется.
В результате нагревания пробы в смеси петролейного эфира и толуола (соотношение 5:3), фильтрации нерастворенного компонента (точка плавления: 130-131°С) и быстрого охлаждения фильтрата
получают низкоплавкую форму целевого продукта,
имеющую точку плавления 99-101°C.
Рассчитано:
С 71,64
Н 8,02
N 6,19
Найдено:
71,66
7,97
6,44
Низкоплавкая и высокоплавкая формы отличаются друг от друга относительно ИК-спектра с использованием бромистого калия, однако, они не
отличаются друг от друга относительно ИК-спектра
с использованием раствора (метиленхлорида).
20
[α] D =-8,3° (с=1 в метаноле).
(S)-энантиомер:
Выход:
131,2 мг (28,5% теории),
точка плавления:
122-124°С (из смеси петролейного эфира и ацетона в
соотношении 8:1)
Рассчитано:
С 72,47
Н 8,39
N 5,83
Найдено:
72,28
8,44
5,70
20
[α] D =+8,3° (с=1 в метаноле).
Для разделения энантиомеров также можно использовать колонку марки Хиралцель ОD фирмы
Дэсель. На колонке длиной 250 мм и внутренним
диаметром 4,6 мм (элюент: смесь абсолютного эта11
BY 1463 C1
Высокоплавкую и низкоплавкую формы исследовали путем дифференциальной сканирующей калориметрии, используя аппарат марки TA-300-System фирмы Меттлер, Швейцария.
Результаты исследования следующие:
При нагревании пробы низкоплавкой формы
выше точки плавления наблюдают вторую точку
плавления при 127 - 130 °С.
В результате перекристаллизации пробы низкоплавкой формы из смеси этанола и воды (соотношение
2:1) получают высокоплавкую форму.
Соединение
примера № 17
Высокоплавкая форма
Низкоплав-кая
форма
Скорость нагревания: 10°К в минуту
Единый пик с точкой плавления
133°С; энтальпия плавления 100
дж/г
1. Пик при 57°С (очень слабый)
Скорость нагревания: 3°К в минуту
Единый пик с точкой плавления 132°С; энтальпия плавления: 99,1 дж/г
1. Пик при 54°С (очень слабый; эндотермический)
2. Пик при 78°С (слабый)
2. Эндотермический пик при 104°С, точка плавления
102°С, энтальпия плавления 52 дж/г
3. Эндотермический пик при 107°С; 3. Экзотермическая форма основной линии путем выэнтальпия плавления: 55 дж/г
кристаллизации расплавленного при 104°С вещества
4. Эндотермический пик при 132°С; 4. Эндотермический пик при 131°С; точка плавления:
энтальпия: 25 дж/г
130°С; энтальпия плавления: 52 дж/г
Пример 18.
(R)(-)-2-этокси-4-[N-(2-пиперидино-фенил)-3метил-1-бутил)-аминокарбонилметил]-бензойная
кислота × 0,4 Н2О.
Получают аналогично примеру 17 из 150 мг
(0,312 ммоль) сложного этилового эфира (R)(-)-2этокси-4-[N-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутил)-аминокарбонилметил]-бензойной
кислоты
20
[α] D = +6,5° (с=1 в метаноле)
чистота энантио- (условия жидкостной хроматограмера = 99,6% (S) фии под давлением см. пр. 17)
Пример 20.
(S)-2-этокси-4-[N-(1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутил)-аминокарбонилметил]-бензойная кислота.
Гидрируют 0,26 г (0,47 ммоль) сложного бензилового эфира (S)-2-этокси-4-[N-(1-(2-пиперидинофенил)-3-метил-1-бутил)-аминокарбонилметил]бензойной кислоты [точка плавления 91-92 °С,
20
[точка плавления 122-124°С, [α] D = - 8,3° (с = 1 в
метаноле)] путем омыления 1N-натровым щелоком в
этаноле.
Выход: 95,8 мг (66,7% теории), точка плавления: 103105°С (из смеси толуола и петролейного эфира).
С 70,51 Н 8,01 N 6,09
Рассчитано: (×
× 0,4 H2O)
Найдено:
70,88
7,79
5,81
Моль-пик М+: рассчитано: 452
найдено:
452
20
[α] D =+ 9,5° (с = 1,05 в метаноле)] в 10 мл этанола в
присутствии 0,12 г 10%-ного палладия на угле при
температуре 50°С и водородном давлении 5 бар. По
истечении 5 ч катализатор удаляют фильтрацией с
использованием кизельгура и упаривают в вакууме.
Остаток от упаривания кристаллизуют из смеси
этанола и воды (соотношение 2:1).
Выход: 0,15 г (70 % теории), точка плавления:
130-131°С
Рассчитано:
С 71,64
Н 8,02
N 6,19
Найдено:
71,76
8,12
6,05
Чистота энантиоме- (условия жидкостной хромара=99,6%
тографии под давлением см.
пр. 17).
Пример 21.
(S)-2-этокси-4-[N-(1-(2-пиперидино-фенил)-3метил-1-бутил)-аминокарбонилметил]-бензойная
кислота.
102 мг (0,20 ммоль) сложного трет.бутилового
эфира (S)-2-этокси-4-[N-(1-(2-пиперидино-фенил)-3метил-1-бутил)-аминокарбонилметил]-бензойной
20
[α] D = - 6,5° (с = 1 в метаноле)
чистота энантиоме- (условия жидкостной хроматора = 99,7% (R)
графии под давлением см. пр. 17).
Пример 19.
(S)(+)-2-этокси-4-[N-(1-(2-пиперидино-фенил)-3метил-1-бутил)-аминокарбонилметил]-бензойная кислота ×0,4 H2 O.
Получают аналогично примеру 17 из 89 мг
(0,198 ммоль) сложного этилового эфира (S)(+)-2этокси-4-[N-(1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1бутил)-аминокарбонилметил]-бензойной
кислоты
20
[точка плавления 122-124 °C, [α] D = +8,3° (с = 1 в
метаноле)] путем омыления 1N-натровым щелоком в
этаноле.
Выход: 44,5 мг (48,8% теории),
точка плавления: 102-103°C (из смеси толуола и
петролейного эфира).
С 70,51 Н 8,01
Рассчитано: (×
× 0,4 H2O)
Найдено:
70,80
8,06
20
кислоты [точка плавления 122-123°С, [α] D = + 8,7°
(с = l в метаноле)] в 5 мл бензола нагревают с обратным холодильником в течение полдня на некоторых
кристаллов гидрата п-толуолсульфокислоты. В результате этого получают целевое соединение, что
12
BY 1463 C1
подтверждается значением Rf , полученным в результате тонкослойной хроматографии, и массспектром.
Точка плавления: 129-131°С
Моль-пик М+ :
рассчитано: 452
найдено:
452
Пример 22.
(S)-2-этокси-4-[N-(1-(2-пиперидино-фенил)-3метил-1-бутил)-аминокарбонилметил]-бензойная
кислота.
200 мг (0,395 ммоль) сложного трет. бутилового
эфира (S)-2-этокси-4-[N-(1-(2- пиперидино-фенил)3-метил-1-бутил)-аминокарбонилметил]-бензойной
ночи. Упаривают в вакууме, и остаток от упаривания
распределяют между водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический экстракт
сушат, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток
от упаривания кристаллизуют из смеси этанола и
воды (соотношение 2:1).
Выход: 115 мг (64,7% теории),
точка плавления: 126-128°С
Рассчитано:
С 71,64
Н 8,02
N 6,19
Найдено:
71,39
7,91
6,06
20
[α] D = + 6,97° (с = 0,975 в метаноле)
чистота энантио- (условия жидкостной хроматогмера = 99,8%
рафии под давлением см. пр. 17).
20
кислоты [точка плавления 122-123°С, [α] D =+ 8,7°
(с = 1 в метаноле)] в 2 мл метилен- хлорида вместе с
0,45 г (3,95 ммоль) трифторуксусной кислоты размешивают при комнатной температуре в течение
Испытываемые
штаммы
Е.coli 36
P.aeruginosa 26
P.aeruginosa 175
E.aerogens
84
Испытываемые соединения (МIC), мг/мл
(а)
1,56
0,39
(b)
3,13
0,78
(1)
0,78
0,025
(2)
0,78
0,1
(3)
0,39
0,05
(4)
0,39
0,2
(5)
0,2
0,025
(6)
0,1
0,025
(7)
0,1
0,05
(8)
0,1
0,025
3,13
3,13
0,1
0,78
0,39
0,78
0,39
0,39
0,2
0,05
100
50
3,13
0,78
1,56
0,78
0,39
1,56
0,39
1,56
Продолжение таблицы
Испытываемые соединения (МIC), мг/мл
Испытываемые
штаммы
Е.coli 36
P.aeruginosa 26
P.aeruginosa 175
E.aerogens
84
(9)
0,1
0,1
(10)
0,05
0,1
(11)
0,1
0,1
(12)
0,1
0,05
(13)
0,39
0,05
(14)
0,2
0,25
(15)
0,1
0,025
(16)
0,2
0,025
(17)
0,1
0,1
0,39
0,78
0,39
0,78
0,2
0,39
0,1
0,39
0,2
1,56
0,39
0,78
6,25
1,56
1,56
0,78
0,78
1,56
13
BY 1463 C1
Фиг. 2
Составитель А.Ф. Фильченкова
Редактор В.Н. Позняк
Корректор Т.Н. Никитина
Заказ 2255
Тираж 20 зкз.
Государственное патентное ведомство Республики Беларусь.
220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.
14
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
306 Кб
Теги
патент, by1463
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа