close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY1589

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(19)
BY (11) 1589
(13)
C1
6
(51) C 07H 19/06
(12)
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ
КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
(54)
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦИТИДИНА
(7 1 ) Заявитель: Михайлопуло И.А., Калиниченко Е.Н.
(BY)
(72) Авторы: Михайлопуло И.А., Калиниченко Е. Н.
(BY)
(73) Патентообладатель: Михайлопуло Игорь Александрович, Калиниченко Елена Николаевна
(BY)
(21) Номер заявки: 1975
(22) 15.06.1994
(46) 30.03.1997
(57)
Споcоб получения производных цитидина общей формулы:
NH X
N
R
O
HO
N
,
R1
HO
где R- кислород, R1 - гидроксид, X - водород, гидрохлорид,
или R+R1 - ангидроcвязь, X - гидрохлорид,
взаимодействием цитидина с хлорангидридом ацетилсалициловой кислоты в среде апротонного растворителя с последующим метанолизом и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что в качестве апротонного растворителя используют нитрометан, метанолиз осуществляют в реакционной смеси при
соотношении хлорангидрида ацетилсалициловой кислоты и метанола 1:5-7, и в случае, если R+R1 - ангидросвязь, X - гидрохлорид, после метанолиза проводят щелочной гидролиз на анионообменной смоле в ОНформе.
(56)
1. Патент США 3792040, МКИ C07D 51/52, 1974.
2. А.с. СССР 960189, МКИ С07Н 19/08, 1982.
1
BY 1589 C1
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения ангидро- и арапроизводных цитидина,
которые являются высокоэффективными противолейкозными препаратами, общей формулы:
NHX
N
N
R
HO
,
O
R1
HO
где R-кислород, R1-гидроксил, X-гидрохлорид или водород,
или R+R1-ангидросвязь, X-гидрохлорид,
а также могут быть использованы в качестве полупродуктов синтеза новых биологически активных соединений.
Известен способ получения ангидро- и арапроизводных цитидина, заключающийся в обработке цитидина хлорангидридами алифатических α-ацилоксикислот с последующим выделением 1(02,2'-цикло-β-Dарабинофуранозил)цитозина в виде галогенгидратов и переводом их, в случае необходимости, в 1-β-Dарабинофуранозилцитозин под действием щелочных агентов (гидроокись калия или гидроокись натрия).
Выход фармакопейно чистого продукта составляет 60 %[1].
Наиболее близким аналогом заявляемого способа (прототипом) является способ получения ангидро- и
арапроизводных цитидина взаимодействием цитидина с хлорангидридом ацетилсалициловой кислоты в среде органического растворителя (ацетонитрила) с последующим выделением и дезацилированием промежуточного продукта и, в случае необходимости, щелочным гидролизом [2].
Недостатками известного способа являются проведение процесса получения циклоцитидина в две технологические стадии, а также использование большого количества диэтилового эфира для выделения и очистки промежуточного продукта, что усложняет организацию промышленного выпуска препарата.
Задачей изобретения является повышение технологичности процесса получения ангидро- и арапроизводных цитидина общей формулы:
NHX
N
N
R
HO
O
,
R1
HO
где R-кислород, R1-гидроксил, X-гидрохлорид или водород,
или R+R1-ангидросвязь, X-гидрохлорид,
за счет сокращения стадий и исключения из процесса пожаро- и взрывоопасного диэтилового эфира в качестве
растворителя.
Поставленная задача решается взаимодействием циклоцитидина с хлорангидридом ацетилсалициловой кислоты в среде апротонного растворителя, в качестве которого используют нитрометан, с последующим метанолизом
промежуточного бенздиоксанонацетата циклоцитидин хлоргидрата при соотношении хлорангидрида ацетилсалициловой кислоты и метанола 1:5-7, и в случае, если R+R1- ангидросвязь, X-гидрохлорид, проведением после метанолиза гидролиза на анионообменной смоле с выделением целевых продуктов известными приемами. Выход - 8795 %.
Отличительными признаками заявляемого способа являются использование в качестве нейтрального (апротонного) растворителя нитрометана и осуществление метанолиза промежуточного продукта без его выделения и
2
BY 1589 C1
очистки при соотношении хлорангидрида ацетилсалициловой кислоты и метанола 1:5-7, а также проведение гидролиза циклопроизводного цитидина на анионообменной смоле в ОН-форме.
При одностадийном процессе получения циклоцитидина, как предлагается в соответствии с изобретением, где
кислый катализ проводится непосредственно в реакционной смеси с добавлением либо чистого метанола либо 5%
раствора хлористого ацетила в метаноле, выбор растворителя оказывает решающее значение. Использование ацетонитрила в качестве растворителя нецелесообразно, т.к. в условиях кислого катализа (метанол, выделяющийся
хлористый водород) он начинает выступать как реагент с образованием хлористого аммония и других побочных
продуктов. После кристаллизации удается выделить около 60 % технически чистого продукта. В маточнике остается до 30% циклоцитидина, который выделить из этой смеси невозможно.
Использование метанола в качестве реагента для сольволиза вместо 5% раствора хлористого ацетила в метаноле хотя и увеличивает время кислого катализа, но дает выигрыш в выходе на 10-15%.
Способ иллюстрируется следующей химической схемой:
NH2
COCl
N
N
O
HO
OCOCH3
1.
O
R1
2. MeOH
OH
HO
NH HCI
NH2
N
N
N
HO
HO
O
N
O
OH
O
O
HO
HO
HO
Следующие примеры конкретного выполнения иллюстрируют изобретения, не ограничивая его.
Пример 1.
Смесь 15 г (0,062 моль) цитидина, 12,5 мл (0,063 моль) хлорангидрида ацетилсалициловой кислоты в нитрометане перемешивают и затем к реакционной смеси прибавляют 13 мл (0,32 моль) метанола. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают и высушивают. Получают 15,2 г (94%) 1(02,2'-цикло-β-Dарабинофуранозил)цитозин хлоргидрата. Тпл 265-267°С (этанол).
УФ:
λмакс.Н20 231 нм и 263 нм (lgε 3,97 и 4,01).
λмин.Н20 244 нм (lgε 3,81).
Пример 2.
Смесь 15 г (0,062 моль) цитидина, 12,5 мл (0,063 моль) хлорангидрида ацетилсалициловой кислоты в
нитрометане перемешивают и затем к реакционной смеси прибавляют 17,6 мл (0,44 моль) метанола и выдерживают при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают и высушивают. Получают 14 г (87%) 1(02,2'-цикло-β-D-арабинофуранозил)цитозин хлоргидрата. Тпл 265-267°С
(этанол).
УФ:
λмакс. Н20 231 нм и 263 нм (lgε 3,97 и 4,01).
λмин. Н20 244 нм (lgε 3,81).
3
Пример 3.
К раствору 10 г (0,038 моль) 02,2'-циклоцитидин хлоргидрата в воде добавляют смолу в ОН-форме. Смолу отфильтровывают и водный фильтрат упаривают при пониженном давлении. Получают 8,2 г (88%) 1-β-Dарабинофуранозилцитозина. В случае необходимости перекристаллизовывают из этанола. Тпл 215-217°С.
УФ:
λмакс.Н20 228 нм и 270 нм (lgε 3,78 и 3,89).
Пример 4.
0,5 г 1-β-D-арабинофуранозилцитозина растворяют в 20 мл метанола и доводят 30% раствором хлористого водорода в метаноле рН до 2-3. Реакционную смесь упаривают, кристаллический остаток кристаллизуют из водного этанола. Получают 0,4 г (80%) хлоргидрата 1-β-D-арабинофуранозилцитозина с Тпл 194196°С. Литературная Тпл 196-198°С.
УФ:
λмакс. МеОН 228 нм и 270 нм (lgε 3,84 и 3,96).
λмин. МеОН 244 нм (lgε 3,71).
Найдено, (%), С 38,65; Н 4,98; N 15,13; Cl 12,89. C9H13N3ClO5.
Вычислено, (%), С 38,70; Н 5,02; N 15,05; Cl 12,72; M.B. 279.
Cоставитель А.Ф.Фильченкова
Редактор В.Н.Позняк
Корректор Т.Н.Никитина
Заказ 2512
Тираж 20 экз.
Государственный патентный комитет Республики Беларусь.
220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
112 Кб
Теги
патент, by1589
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа