close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY1674

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(19)
BY (11) 1674
(13)
C1
6
(51) C 07D 239/52
(12)
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ
КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
(54)
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ФТАЛИДОВ ИЛИ
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ФТАЛИДОВ
(21) Номер заявки: 481-4895617
(60) SU 4895617, 05.06.1991
(24) 28.12.1994
(31) 534794, 633592
(32) 07.06.1990, 21.12.1990
(33) US
(46) 30.03.1997
(71) Заявитель: Сандос АГ (CH)
(72) Авторы: Ричард Джеймс Андерсон (US), Ян Стюард Клаудздейл (GB), Такео Хокама (US)
(73) Патентообладатель: Сандос АГ (CH)
(57)
Способ получения замещенных фталидов или гетероциклических фталидов общей формулы I:
R1
Y1
R
W
Y
1
X
Y2
A
C
W2
,
B
Y3
W4
W3
где кольцо А выбрано из группы, включающей остатки: фенил, пиридил, пятичленное гетероароматическое кольцо, включающее кислород, серу или азот в качестве гетероатома;
R - цианогруппа, карбоксильная группа, которая может быть в виде свободной кислоты или эфира, или
соли, карбамоильная группа или моно-, или дизамещенная карбамоильная группа, или кольцо С:
W5
C
Z
,
W6
Y1, Y2 и Y3 присоединены к атомам углерода и являются независимо водородом, галогеном, гидроксилом, С1-С8-алкилом, C2-C8-алкенилом, С1-С8-алкокси, C2-C8-алкенилокси, C2-C8-алкинилокси, С1-С8алкилсульфонилокси, каждый из которых, в свою очередь, может быть замещен 1 - 6 атомами галогена; а
также конъюгированный С1-С8-алкоксил, C2-C8-ацил, фенил, С1-С8- алкоксил, фенилтио, каждый из которых
может быть замещен одним или тремя атомами галогена;
Y1 и Y2 вместе взятые со смежными атомами углерода образуют
группу -С(O)-О-СH2;
W1, W2, W3, W4 и W5 - каждый независимо СН, CR3 или N;
Z - мостик, состоящий из элементов, выбранных из группы: метилен, замещенный метилен, -С(O)-;
R1 и R3 - каждый независимо водород, галоген, С1-С8-алкил, С1-С8-алкокси, C2-C8-алкенилокси, C2-C8алкинилокси, каждый из которых может быть, в свою очередь, замещен 1-6 галогенатомами, 5- 6-членный
гетероцикло- С1-С8-алкокси, фенилокси или фенил- С1-С8-алкокси, каждый из которых может быть замещен
1 - 3 заместителями, выбранными из галогена или С1-С8-алкила;
X и Y - каждый независимо водород, гидроксил, галоген, циано, С1-С8-алкил, С1-С8-алкокси, С1-С8алкоксикарбонилокси, C2-C8-ацилокси, карбамоилокси, С1-С8-алкилтио, фенилокси, фенил S, каждый из ко-
BY 1674 C1
торых, в свою очередь, может быть замещен 1 - 3 атомами галогена или они вместе представляют = О, =S,
=NH, =NOR12 или =СR13R17, или X и R вместе могут образовать мостик, имеющий формулу -С(O)-O- или С(O)-NR2-, где карбонил присоединен к А, R2 - С1-С8-алкил, фенил-С1-С8-алкокси или фенил;
при условии, что когда R- карбоксил в свободном эфире или соли, и X и Y вместе являются = О, то одно
из колец А и В содержит гетероатом, отличающийся тем , что:
а) когда X и R сочетаются с образованием мостиковой группы, как указано выше, и Y является водородом, циано или арилтио, осуществляют реакцию соединения общей формулы II:
O
Y1
Y2
Z1
A
Y3
Y
,
/
где кольцо А, Y1, Y2 и Y3 имеют указанные значения:
Y' - водород, циано или арилтио;
Z1- кислород, сера или NR2, где R2 имеет указанные значения, с соединением общей формулы III:
R1
W1
R21
B
W4
W2
,
W3
где W1, W2, W3, W4 и R1 имеют указанные значения;
R21- метилсульфонил или галоген, для получения соответствующего соединения формулы Ip:
O
R1
Z1
W1
A
W2
Y
/
W4
;
W3
б) обрабатывают соединение формулы Ip, где Y' -циано или арилсульфонил и Z1 - кислород, а другие
символы имеют указанные значения,
(I) путем гидролиза для получения соответствующего соединения формулы I, где R и X образуют мостик
и Y - гидроксил, или соединение формулы I, где X и Y вместе образуют = О;
(II) обрабатывают амином с получением соответствующего соединения формулы I, где R является, возможно, замещенной карбамоильной группой, а X и Y вместе образуют = О;
(III) соединением MOR22, где М - щелочной металл, а R22- водород или С1-С8-алкил, с получением соответствующего соединения, где R и X образуют мостик, а Y - гидроксил или С1-С8-алкоксил, или
в) осуществляют гидролиз соединения формулы Ip, где Y' - водород, Z1 - кислород и другие символы
имеют указанные значения, для получения соединения формулы I, где R - карбоксильная группа, возможно,
в виде соли, X - водород и Y - гидрокси, с последующим, в случае необходимости, переводом его в соль, или
г) раскрывают кольцо в соединении формулы Ip, где Y' - гидроксил, Z1 - кислород и другие символы
имеют указанные значения, с получением соединения формулы I, где R- карбоксильная группа, возможно, в
виде соли, а X и Y вместе образуют = О;
д) этерифицируют соединение формулы I, где R - карбоксильная группа, возможно, в виде соли, X и Y = О, другие символы имеют указанные значения, с получением соответcтвующего соединения формулы I,
где R - карбоксильная группа в виде эфира;
е) галогенируют соединение формулы Ip, где Y' - гидроксил, Z1 имеет значения в части а), другие символы имеют указанные значения с получением соединения формулы I, где X и R вместе образуют мостиковую
группу, а Y- галоген;
ж) осуществляют реакцию соединения формулы Ip, где Z1 - кислород, Y'- галоген, другие символы имеют
указанные значения, с соединением R2NH2 и НОR23, где R2 имеет указанные значения, а R23 - С1-С8-алкил,
C2-C8-ацил или арил, с получением соответствующего соединения, где Z1-NR2 и Y-C1-C8-алкокси, арилокси
или C2-C8-ацилокси;
з) осуществляют окисление соединения формулы Ip, где Y' - водород, Z1 имеет значения части а), другие
символы имеют указанные значения, с получением соответствующего соединения, где Y -гидроксил;
2
BY 1674 C1
и) осуществляют взаимодействие соединения Ip, где Z1- кислород, Y'- водород, другие символы имеют
указанные значения, с группой R7NН2, где R7-C1-C6-алкил, с получением соединения формулы I, где R - монозамещенный карбамоил, X - водород, Y - гидроксил;
к) ацилируют соединение формулы Ip, где Z1 - кислород, Y'- гидроксил, другие символы имеют указанные значения, с получением соединения формулы I, где R и X образуют - С(O)-О-мостик и Y -С2-С8ацилокси;
л) осуществляют реакцию соединения формулы Ip, где Z1- кислород, Y' - галоген, другие символы имеют
указанные значения с соединением R7R8NH, где R7 имеет значения части и), R8=R7 с получением соединения I, где
R- карбамоил, дизамещенный низшим алкилом, а X и Y вместе представляют =О,
с последующим выделением целевого продукта.
Приоритет по признакам:
07.06.90 для а) - з);
21.12.90 для и) - л).
(56)
1. Европейский патент 0223406, МКИ С07D 239/52, опубл. 1986.
2. Европейский патент 0249707, МКИ С07D 401/12, опубл. 1986.
Изобретение относится к органическому синтезу и касается способа получения замещенных фталидов и
гетероциклических фталидов общей формулы I:
Y1
R
A
Y2
X
Y
W1
C
R1
B W2
,
W4 W3
Y3
где кольцо А выбрано из группы, включающей остатки:
а) фенил,
б) пиридил,
в) пятичленное гетероароматическое кольцо, содержащее кислород, серу или азот в качестве гетероатома;
R - циано, формил, кетонобразующая группа, карбоксильная группа, которая может быть в виде свободной кислоты, эфира или соли, карбамоильная группа или моно-, или дизамещенная карбамоильная группа,
или кольцо С
W5
C
Z
,
W6
Y1, Y2 и Y3 присоединены к атомам углерода и являются независимо водородом, галогеном, гидроксилом, С1-8-алкилом, С2-8-алкенилом C2-8-алкинилом, С1-8-алкокси, С2-8-алкенилокси, С2-8-алкинилокси, С1-8алкилсульфонилокси, каждый из которых может быть замещен 1-6 атомами галогена, а также конъюгированный С1-8-алкоксил, С2-8-ацил, фенил С1-8-алкоксил, фенилтио, каждый из которых может быть замещен
одним или тремя атомами галогена;
Y1 и Y2 вместе взятые со смежными атомами углерода образуют группу - C(O)-O-CH2;
каждый из W1, W2, W3, W4 и W5 независимо является СН, СR3 или N;
Z - мостик, состоящий из элементов, выбранных из группы: метилен, замещенный метилен, -С(O)-;
R1 и R3 каждый независимо водород, галоген, С1-8-алкил, С1-8-алкокси, С2-8-aлкенилокси, C2-8алкинилокси, каждый из которых может быть замещен 1-6 атомами галогена, 5- или 6-членный гетероциклоС1-8-алкокси, фенилокси или фенил-С1-8-алкокси, каждый из которых может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена или С1-8-алкила;
X и Y каждый независимо водород, гидроксил, галоген, циано, С1-8-алкил, С1-8-алкокси, С1-8алкоксикарбонилокси, С2-8-ацилокси, карбамоилокси, С1-8-алкилтио, фенилокси, фенил S, каждый из которых
может быть замещен 1-3 атомами галогена, или они вместе представляют =0,=S, =NH, =NOR12 или =CR13R17;
3
BY 1674 C1
или Х и R вместе могут образовать мостик, имеющий формулу -С(О)-О- или -C(О)-NR2, где карбонил
присоединен к А, R2-С1-8-алкил, фенил-С1-8-алкокси или фенил; при условии, что когда R - карбоксил в свободном эфире или соли и X и Y вместе являются =0, тo одно из колец А и В содержит гетероатом.
Способ по изобретению отличается тем, что
а) когда Х и R сочетаются с образованием мостиковой группы, как определено выше, и Y является водородом, циано или арилтио, осуществляют peaкцию соединения формулы II:
O
Y1
Y2
A
Z1
,
Y3
Y'
где кольцо A, Y1, Y2 и Y3 определены выше; Y'- водород, циано или арилтио; Z1 - кислород, сера или
NR2, где R2 определен выше, с соединением формулы III:
W1
R21
R1
B W2
,
W4 W3
где W1, W2, W3, W4 и R1 определены выше; R21 - метилсульфонил или галоген, для получения соответствующего соединения формулы 1p:
O
A
Z1
W1
W2 ;
W4 W3
Y'
б) обрабатывают соединение формулы 1р, где Y' - циано или арилсульфонил; Z1 - кислород.
(I) путем гидролиза для получения соответствующего соединения формулы I, где R и X образуют мостик; Y -гидроксил или соединение формулы I, где Х и Y вместе образуют =0;
(II) обрабатывают амином с получением соответствующего соединения формулы I, где R является, возможно, замещенной карбамоильной группой; X и Y вместе образуют =0;
(III) группой MOR22, где М - щелочной металл; R22 - водород или С1-8-алкил, с получением соответствующего соединения, где R и X образуют мостик; Y - гидроксил или С1-8-алкоксил, или
в) осуществляют гидролиз соединения формулы 1р, где Y' - водород; Z1 - кислород, а другие символы такие, как определено выше, для получения соединения формулы I, в которой R - карбоксильная группа, возможно, в виде соли; X - водород; Y - гидрокси; или
г) раскрывают кольцо в соединении формулы 1р, где Y' - гидроксил; Z1 - кислород, а другие символы такие, как определено выше, с получением соединения формулы I, где R - карбоксильная группа, возможно, в
виде соли; Х и Y - вместе образуют =0;
д) этерифицируют соединение формулы I, где R является карбоксильной группой, возможно, в виде соли; X и Y - =0, а другие символы такие, как определено выше, с получением соответствующего соединения
формулы I, где R - карбоксильная группа в виде эфира;
е) галогенируют соединение формулы 1р, где Y/ - гидроксил; Z1 определено в п. a), другие символы укзаны выше с получением соединения формулы I, где X и R вместе образуют мостиковую группу; Y - галоген;
ж) осуществляют реакцию соединения формулы 1р, где Z1 - кислород; Y/ - галоген, а другие символы такие, как определено выше, с группой R2NH2 и группой HOR23, где R2 определено выше; R23 представляет С18-алкил, С2-8-ацил или арил с получением соответствующего соединения, где Z1 - NR2; Y - С1-8-алкокси, арилокси или С2-8-ацилокси;
з) осуществляют окисление соединения формулы 1р, где Y/ - водород; Z1 определено в п. а), другие символы указаны выше, с получением соответствующего соединения, в котpoм Y - гидроксил;
и) осуществляют взаимодействие соединения формулы 1р, где Z1 - кислород; Y/ - водород, другие символы такие, как определено выше, с группой R7NH2; где R7- С1-6-алкил, для получения соединения формулы I,
где R - монозамещенный карбамоил; Х -водород; Y - гидроксил;
4
BY 1674 C1
к) ацилируют соединение формулы 1р, где Z1 - кислород; Y/ - гидроксил, а другие символы такие, как
определено выше, с получением соответствующего соединения формулы I, где R и X образуют -C(О)-Омостик; Y - С2-8 -ацилокси;
л) осуществляют реакцию соединения формулы 1р, где Z1 - кислород; Y/ - галоген, а другие символы такие, как определено выше, с группой R7R8NH, где R7 определено в п. и); R8 такой, как определено для R7, с
получением соединения формулы I, в котором R дважды замещeн карбамоилом; X и Y вместе представляют
=0;
и выделяют полученное соединение, в котором R - карбоксильная или тиокарбоксильная группа в свободной форме или в виде эфира, и соединение, в котором R - карбоксил, в свободной форме или в виде соли.
Табл.1 иллюстрирует условия реакции.
Исходные материалы формулы (II) или (III) известны или могут быть изготовлены по известным методам.
Соединения формул обладают гербицидной активностью, как наблюдали при их применении до появления или после появления всходов сорняков или в локусе сорняков.
Выражение “гербицидный” используется здесь для обозначения активного ингредиента или создаваемого им эффекта, который модифицирует рост растений вследствие его свойств регулирующих рост растений,
или фитотоксических свойств так, что рост растений задерживается или они повреждаются в достаточной
степени для их уничтожения.
Применение соединения формулы I осуществляется согласно обычно процедуре борьбы с сорняками или
их локуса с использованием гербицидно эффективного количества соединения обычно от 10 г до 10
кг/гектар.
Соединения по изобретению могут быть использованы для борьбы с широколистными или травяными
сорняками как до появления всходов, так и после их появления. Соединения могут также проявлять селективность по отношению к различным урожайным культурам и являются пригодными для борьбы с сорняками в культурных растениях, таких, как кукуруза, хлопок, пшеница и соевые бобы.
Оптимальное количество соединения формулы I легко определяется специалистом с помощью испытаний в теплице или на делянке. Оно зависит от используемого соединения, желаемого эффекта (фитотоксический эффект требует более высоких концентраций, чем регулирующий рост растений эффект), условий обработки и т.п. В общем удовлетворительные фитотоксические эффекты получают, когда соединение
формулы I применяют в концентрации 0,01-5,0 кг, более предпочтительно 0,05-2,5 кг на гектар, например
0,05-5,0 кг на гектар, в особенности 0,1-2,5 кг на гектар.
Соединения формулы I могут применяться с другими гepбицидами широкого спектра действия на сорняки, например карбаматы, тиокарбаматы, хлорацетамиды, динитроанилины, бензойные кислоты, глицериновые эфиры, пиридазиноны, полукарбазоны, урацилы и мочевины для широкого спектра действия на сорняки.
Соединения формулы I удобно использовать в виде гербицидных композиций в сочетании с приемлемыми в сельском хозяйстве разбавителями. Они могут содержать, кроме соединения формулы I в качестве
активного агента, также другие активные агенты, такие, как гербициды или соединения, имеющие антидотную, фунгицидную, инсектицидную или привлекающую насекомых активность. Они применяются как в
твердой, так и в жидких формах, например, в форме увлажняющегося порошка или способного к эмульгированию концентрата, включающего традиционные разбавители. Такие композиции могут быть получены традиционным способом, например, смешиванием активного ингредиента с разбавителем и другими составляющими композицию ингредиентами, такими, как поверхностно-активные вещества.
Приемлемыми добавками могут быть такие добавки, которые применяются в гербицидных композициях
для улучшения действия активного ингредиента и для снижения, например, вспенивания, комкования и коррозии.
Выражение “разбавитель” означает любое жидкое или твердое вещество, приемлемое в сельском хозяйстве, которое может быть добавлено к активному компоненту, чтобы привести его в более удобно или легко
применимую форму и при соответственно требуемой силе активности.Такими веществами могут быть, например, тальк, каолин, диатомовая земля, ксилол или вода.
Выражение "поверхностно-активное вещество" означает приемлемое в сельском хозяйстве вещество,
сообщающее эмульгирующие, диспергирующие, смачивающие, распространяющие или другие модифицирующие поверхность свойства. Примерами таких веществ являются лигниносульфонат и лаурилсульфат. Например, композиции, применяемые в разбрызгиваемой форме, такие, как диспергируемые в воде концентраты или смачиваемые порошки, которые могут содержать такие поверхностно-активные вещества, как
смачивающий и диспергирующий агенты, например конденсационный продукт формальдегида с нафтиленсульфонатом, этоксилированный алкилфенол и этоксилированный жирный спирт. Составы включают 0,0190 мас.% активного агента и 0-20 мас.% приемлемого в сельском хозяйстве поверхностно-активного вещества, причем активный агент состоит либо из, по меньшей мере, одного соединения формулы I, либо из его
смеси с другими активными агентами. Концентрированные формулы композиций содержат примерно 2-90
5
BY 1674 C1
мас.%, предпочтительно, примерно 5-70 мас.% активного агента. Готовые (для применения) формы состава
могут, например, содержать 0,01-20 мас.% активного агента.
Далее приводятся примеры для пояснения настоящего изобретения. Температура дана в градусах Цельсия. В тексте использованы следующие сокращения:
ТНF - тетрагидрофуран;
LDA - литийдиизопропиламид;
КТ - комнатная температура;
DMF - диметилформамид;
DDQ - 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинон;
NBS - N-бромосукцинимид;
DМSО - диметилсульфоксид;
МЕК - метилэтилкетон;
DМАР - диметиламинопиридин.
Отдельные алкильные заместители, перечисленные в ниже следующих таблицах, являются соединениями в n-изомерной форме, если не указывается иное.
Пример 1. 7-Хлор-3-(4,6-диметокси-2- пиримидинил)фталид (табл.2, соединение 6).
7-Хлорофталид 1,68 г (0,01 моль) добавляют к 100 мл сухого ТНF и смесь охлаждают до -70°С. Затем
добавляют 6,8 мл (0,01 моль) 1,5 М LDA в течение 3 мин и реакционную смесь перемешивают при -70°С в
течение 15 мин. После этого 2,18 г (0,01 моль) 2-метилсульфонил-4,6-диметоксипиримидина в 50 мл добавляют в эту смесь, которую перемешивают 4 ч при (-75)-(-70)°С. Реакционную смесь нейтрализуют 1,5 г
NH4Cl в 5 мл воды, нагревают и концентрируют на роторном выпаривателе. Концентрат разделяют между
СН2С12 и Н2О (каждого по 50 мл), отделяют водную фазу и обрабатывают еще 30 мл СН2С12. Соединение
СН2С12 фазы промывают 30 мл воды, разделяют и концентрируют. Концентрат флэшхроматографируют на
силикагеле с использованием 80/20 гексан/этилацетат, 50/50 гексан/этилацетата (500 мл) и 80/20 ацетон/метанола (500 мл): 30 фракций х 50 мл. Целевое соединение получают после рекристаллизации из гексан
/СН2С12 в виде белого твердого вещества с температурой плавления 148-149°C.
Пример 2. 5-(4,6-Диметокси-2-пиримидинил)-фуро[3,4,б]пиридин-7(5Н)-он (табл.3, соединение 40).
Раствор 1,3 г (0,0096 моль) фуро[3,4,б]пиридин-7(4Н)-он в 50 мл сухого ТНF охлаждают до -75°С и по
каплям в течение 5 мин добавляют 8 мл (0,0192 моль) 2,5 M LDA. Смесь оставляют реагировать в течение 1
ч при -75°С и по каплям в течение 10 мин добавляют 2,1 г (0,0096 моль) 2-метилсульфонил-4,6диметоксипиримидина в 30 мл сухого TНF. Смесь оставляют нагреться до К.Т., добавляют 1,6 мл НСl и THF
выпаривают. Остаток растворяют в 75 мл СН2С12, промывают водой (2х50 мл) и органическую фазу концентрируют с получением желтовато-белого резиноподобного твердого вещества. Это вещество хроматографируют на силикагельной колонне с использованием 50/50 гексан/этилацетата (500 мл), этилацетата (500 мл) и
80/20 ацетон/метанола (1000 мл): 30 фракций. Кристаллический остаток (фракции 18-21) целевого продукта
имеет температуру плавления 167-168°С.
Пример 3. 7-Хлор-3-метокси-3-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)-2-митилизоиндол-1(3Н)-он (табл.4, соединение 54).
Смесь из 0,5 г 7-хлор-3-гидрокси-3-(4,6-диметокси-2-пиримидил)фталида. 30 мл CCl4, 2 мл SOCl2 и 4 капли DMF нагревают при 65°С в течение 1,5 ч, охлаждают и излишек SOCl2 и СС14 удаляют на роторном выпаривателе. Остаток разводят 20 мл СН2С12 и добавляют к смеси 5 мл 40%-ного водного метиламина и 10 мл
метанола при помешивании в течение 0,5 ч. Смесь помещают в роторный выпариватель и остаток разделяют
между СН2С12 и водой по 50 мл каждого. Органическую фазу концентрируют и флэшхроматографируют на
силикагеле с использованием 50/50 гексан/этилацетата (800 мл), этилацетата (500 мл) и 80/20 ацетон/метанола (200 мл): 30 фракций х 50 мл. Продукт (фракции 19-21) получен в виде желтого резиноподобного вещества.
Пример 4. 7-Хлор-3-гидрокси-3-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)фталид (табл.2, соединение 13).
Смесь из 1,8 г 7-хлор-3-циано-3-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)фталида, 50 мл 1%-ного NaOН и 50 мл
THF перемешивают при К.Т. в течение 3 ч. ТНF удаляют выпариванием, смесь разводят водой и дважды
экстрагируют этилацетатом. Водный раствор окисляют 2н. Н2SO4. Полученный кислый раствор экстрагируют 3х100 мл этилацетата, органические фазы соединяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют с
получением бледно-желтого твердого вещества. Этот остаток помещают в этилацетат и обрабатывают активированным углем, пока не будет удален желтый основной материал с получением указанного продукта в
виде твердого вещества с т.пл. 188-190°С.
Пример 5. 7-Хлор-3-метокси-3-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)фталид (табл.2, соединение 30).
7-Хлор-3-циано-3-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)фталид (1 г) разводят в 20 мл этанола, раствор охлаждают на льду и добавляют по каплям 0,6 мл метоксида натрия. После перемешивания в течение 10 мин добавляют еще 1 мл метоксида натрия, перемешивание продолжают в течение 10 мин и затем смесь охлаждают
2н. Н2SO4. Метанол удаляют на роторном выпаривателе и остаток разделяют между водой и этилацетатом.
6
BY 1674 C1
Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Флэшхроматография остатка на силикагеле с использованием 25% этилацетата/гексана дает выход белого твердого вещества с т. пл. 180-183°С.
Пример 6.
а) Метил-2-хлор-6-(4,6-диметокси-2-пиримидинилкарбонил)бензоат (табл.4, соединение 55);
б) 7-Хлор-3-хлор-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)фталид (табл.2, соединение 21).
Смесь из 0,7 г 7-хлор-3-гидрокси-3-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)фталида, 30 мл ССl4, 2 мл SOCl2 и 4
капель DMF нагревают с рефлюксом при 60°С в течение 1,5 ч. Смесь затем охлаждают, излишек SOCl2 и
СС14 удаляют на роторном выпаривателе. Остаток разводят 20 мл СH2С12 и к этой смеси при перемешивании добавляют 10 мл метанола и 2 мл диэтиламина. Через 2,5 ч смесь помещают в роторный выпариватель
для удаления излишка СН2С12 и метанола, остаток разделяют между CH2Cl2 (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу отделяют, концентрируют и резиноподобный остаток флэшхроматографируют на силикагеле
с использованием 80/20 гексан/этилацетата (500 мл), 60/40 гексана/этилацетата (500 мл): 20 фракций х 50 мл.
Фракции 18-20 дали соединение а), а фракции 11-16 - соединение б).
Пример 7. 7-Хлор-3-циано-3-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)фталид (табл.2, соединение 27).
7-Хлор-3-цианофталида (600 мг) добавляют к ледяной суспензии промытого гексаном NаН (160 мг) 60%
в DMF (20 мл). Через 15 мин добавляют 710 мг 2-метилсульфонил-4,6-диметоксипиримидина. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 ч смесь выливают в 200 мл ледяной воды, подкисленной 2н. Н2S04 и перемешивают. Осадок фильтруют и сушат в вакуумной печи с получением указанного продукта с т. пл. 159-161°С.
Пример 8. 7-Хлор-3,3-бис(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)фталид (табл.2, соединение 36).
7-Хлорфталида (1,48 г) растворяют в 80 мл THF. Раствор охлаждают до -70°С и в него впрыскивают при
-70°С в течение 3 мин 1,5 М LDA в THF (6 мл). Перемешивание продолжают в течение 15 мин при -70°С, по
каплям добавляют 1,54 г 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазина в 50 мл THF и затем смесь оставляют нагреться до -20°С. Смесь снова охлаждают до -70°С и добавляют 1 мл концентрированной НCl в 10 мл воды. Смесь
перемешивают в течение 25 мин и ей позволяют нагреться до К.Т., при этом THF удаляют выпариванием.
Остаток разделяют между СН2С12 и водой (каждого по 50 мл), водную фазу экстрагируют дополнительно 30
мл СН2С12. Соединенные органические фазы промывают 30 мл воды и концентрируют с получением желтого резиноподобного вещества. Его флэшхроматографируют на силикагеле с использованием 60/40 гексан/этилацетата (1000 мл), этилацетата (400 мл), 80/20 ацетон/метанола (500 мл): 30 фракций х 50 мл, 1 х 200
мл. Из фракций 21 и 22 получили желтое резиноподобное вещество, которое при рекристаллизации из гексана дает указанный продукт с точкой плавления 126-127°С в виде желтого твердого вещества.
Пример 9. 2-Хлор-6-(4,6-диметокси-альфа-гидрокси-2-пиримидинилметил)бензоат лития (табл.4, соединение 53).
Смесь 1 г 7-хлор-3-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)фталида, 0,136 г LiOH⋅H2O, 2 мл воды и 10 мл метанола перемешивают до утра при К.Т. Смесь выпаривают до сухого состояния на роторном выпаривателе.
Дальнейшее высушивание ("drymg pistol") дает указанное соединение в виде твердого вещества с т.пл. 153157°С.
Пример 10. 3-[(4,6-диметокси-альфа-гидрокси-2-пиримидинил)метил]пиридин-2-карбоксилат лития
(табл.5, соединение 64).
Смесь из 0,490 г 5-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)фуро[3,4,б]пиридин-7(5Н)-он, 0,0768 г LiOH Н2О. 10
мл метанола и 2 мл воды перемешивают 24 ч в азотной атмосфере при К.Т. и растворитель удаляют. Желтоватое твердое вещество сушат еще 2 ч с получением указанного продукта с т.пл. свыше 250°С (декомпозиция).
Пример 11. 2-Хлор-6-[(4,6-диметокси-2-пиримидинил)карбонил]бензоат натрия (таб.4, соединение 58).
1,24 г 7-Хлор-3-гидрокси-3-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)фталида, 154 мг NaOН, 25 мл ТНF и 25 мл
воды смешивают, пока не получат желтый гомогенный раствор. Растворитель удаляют на роторном выпаривателе и затем на "Kugelrohr" при 100°С с получением целевого соединения в виде желтого твердого вещества с т.пл. 276-278°С.
Пример 12. 3-[(4,6-Диметокси-2-пиримидинил)карбонил]-пиридин-2-карбоновая кислота (табл.5, соединение 63).
5-(4,6-Диметокси-2-пиримидинил)-фуро [3,4б]пиридин-7(5Н)-он (490 мг) растворяют в 50 мл метанола и
смесь нагревают, перемешивая, при 50°С, пока не образуется гомогенный раствор (примерно 0,5 ч). NаОС1
(2,6 г) добавляют по каплям и раствор нагревают еще 0,5 ч при 55°С. При этой температуре добавляют 0,208
г 50%-ной NaOH и смесь нагревают еще 0,5 ч при этой температуре, а затем охлаждают на льду и подкисляют 1 мл концентрированной НCl. Растворитель выпаривают и остаток разделяют между 50 мл СН2С12 и 50
мл воды. Органическую фазу концентрируют с получением белого твердого вещества с т.пл. 71-73°С.
Пример 13. 2-[(4,6-диметокси-2-пиримидинил)-альфа-иминометил]бензойная кислота (табл.4, соединение 51).
Изопропил-2-бромбензоата (2,67 г) растворяют в 100 мл безводного диэтилового эфира, раствор охлаждают до -100°С и добавляют 6,6 мл 1,6 М раствора н-бутиллития. Перемешивание продолжают в течение 10
7
BY 1674 C1
мин и в течение 2 мин добавляют при -100°С 12 г 2-циано-4,6-диметоксипиримидина в 60 мл диэтилового
эфира. Смесь перемешивают 0,5 ч при -80°С и затем оставляют нагреваться до комнатной температуры. К реакционной смеси, охлажденной на водяной бане, добавляют 3 г NН4Cl в 30 мл воды. Эфирный слой отделяют,
промывают водой (2x30 мл) и концентрируют. Вязкий остаток растворяют в 20 мл 85/15 гексан/этилацетата
и СН2С12 и флэшхроматографируют на силикагеле с использованием 800 мл 85/15 гексан/этилацетата, 500
мл 1% -ного метанола в этилацетате, 500 мл 5% -ного метанола в этилацетате и 500 мл 80/20 ацетон/метанола: 40 фракций по 60 мл, 1х200 мл. Из фракций 7-10 получали указанное в названии соединение,
которое после рекристаллизации из СН2С12 плавится при 225-235°С.
Пример 14. 5-Хлор-5-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)фуро[3,4,б]пиридин-7(5Н)-он (табл.3, соединение
68).
Смесь из 490 мг 5-(4,6-Диметокси-2-пиримидинил)фуро[3,4,б]пиридин-7(5Н)-он и 50мл метанола нагревают при 55°С в течение 0,5ч или пока не образуется гомогенный раствор. По каплям добавляют 2,6 г NaOCl
(обычный домашний отбеливатель). Смесь помещают в дихлорметан, органическую фазу отделяют и выпаривают до полного удаления воды с получением указанного соединения.
Пример 15. 3-[(4,6-Диметокси-2-пиримидинил)карбонил]пиридин-2-карбоновая кислота (табл.6, соединение 63).
0,208 г 50%-ной NaOH добавляют при 55°С к раствору из 0,551 г 5-хлор-5-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)фуро[3,4,б]пиридина (табл.3, соединение 68) в 50 мл метанола. Смесь перемешивали еще 0,5 ч
при 55°С, охлаждали на льду, подкисляли 1 мл концентрированной НСl и растворитель выпаривали. Остаток
разделяли между 50 мл СН2С12 и 50 мл Н2О, при этом слой СН2С12 концентрировали с получением 0,39 г
указанного продукта в виде твердого вещества с т.пл. 71-73°С.
Пример 16. 2-[2-(4,4-Диметилоксазолин-2-ил)-бензил]-4,6-дихлорпиримидин (табл.4, соединение 61).
К смеси из 1,25 г 2-о-толуол-4,4-диметил-оксазолина в 20 мл эфира в атмосфере азота при -30°С добавляли шприцем 4,2 мл 1,6 М н-бутиллития в гeксанe с перемешиванием, которое продолжалось 1 ч при -10°С. К
этой реакционной смеси медленно добавляли 0,98 г 4,6-дихлорпиримидина в 20 мл эфира, затем перемешивали при (-45)-(-30)°С в течение 30 мин и при 0°С еще 30 мин. Реакционную смесь гасят уксусной кислотой
(0,4 мл) и водой (0,1 мл) в THF (1,3 мл), затем обрабатывают 1,5 г 2,3-дихлор-5,6-дициано-бензохинона
(DDQ) в 6 мл THF. Температуру доводят до К.Т. и смесь перeмешивают в течение 5 мин после охлаждения
до 0°С, после этого 7,6 мл охлажденного 1 н. NaOН добавляют к смеси и смесь перемешивают 5 мин. Органическую фазу отделяют и сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют растворитель. Последующей
хроматографией (10/90 эфир/гексан) получают искомый продукт.
Пример 17. 2-[2-(4,4-Диметил-оксазолин-2-ил)-бензил]-4,6-диметоксипиримидин (табл.4, соединение
48).
К раствору 1,7 г 2[2-(4,4-диметил-оксазолин-2-ил)бензол]-4,6-дихлорпиримидина в 100 мл метанола добавляют 2,18 г 25%-ного метанольного NаОСН3 и смесь нагревают в течение 10 ч при 65°С при перемешивании. Температуру понижают до 60°С и перемешивание продолжают до утра. Растворитель удаляют и остаток помещают в 80 мл толуола и 50 мл воды. Слой толуола отделяют и промывают 50 мл воды, отделяют и
концентрируют с получением указанного соединения в виде желтого масла.
Пример 18. 2-[2-(4,4-Диметил-оксазолин-2-ил)-альфа-бромобензил]-4,6-диметоксипиримидин (табл.4, соединение 62).
0,55 г 2-[2-(4,4-диметил-оксазолин-2-ил)-бензил]-4,6-диметоксипиримидин, 0,30 г N-бромосукцинимида,
0,03 г бензоилпероксида растворяют в 60 мл СС14 и нагревают с рефлюксом до утра при 75°С. Peaкционную
смесь фильтруют и фильтрат промывают 5%-ным NaHCO3 раствором (50 мл), 50 мл воды, органическую фазу отделяют и ее концентрирование дает целевое соединение.
Пример 19. 2-[2-(4,4-диметил-оксазолин-2-ил)-бензоил]4,6-диметоксипиримидин (табл.4, соединение
49).
Смесь 1,2 г 2-[2-(4,4,-диметил-оксазолин-2-ил)-альфа-бромобензил]-4,6-диметоксипиримидина и 2 г
Nа2СО3 в 30 мл нагревают при перемешивании при 50-60°С в течение 3 ч. Смесь выливают в 150 мл воды и
экстрагируют толуолом. Толуоловый экстракт дважды промывают водой (2 х 50мл), отделяют и концентрируют. Полученное таким образом резиноподобное вещество хроматографируют с 800 мл 80/20 гексан/этилацетата, 500 мл 70/30 гексан/этилацетата, 60/40 мл гексан/этилацетата: 50 мл фракции. Из фракций
29-34 получали целевое соединение.
Пример 20. 2-Хлор-6-(4,6-диметокси- 2-пиримидинилкарбонил)-бензойной кислоты диметиламид
(табл.4, соединение 57).
7-Хлор-3-циано-3-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)фталид (1 г) растворяют в 15мл ТНF, 0,7 мл 40%-ного
водного раствора диметиламинa затем добавляют шприцом, при этом раствор темнеет. Перемешивание продолжают при К.Т. в течение 15 мин, смесь разбавляют водой и разделяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделяют, промывают 2н. Н2SO4, затем рассолом (насыщенным солевым раствором) обезвоживают и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле, элюируют 200 мл 50%-ного
8
BY 1674 C1
этилацетат/гексана, а затем - 100% этилацетата. Из фракций 12-15 получают целевое соединение с т.пл. 141142°C.
Пример 21. 3-Ацетокси-7-хлор-3-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)фталид (табл.2, соединение125).
7-Хлор-3-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)-3-гидроксифталида (1,1 г) растворяют в 20 мл пиридина и добавляют 0,3 мл уксусного ангидрида при перемешивании. После перемешивания в течение 20 мин смесь выливают в 2н. НС1 и экстрагируют 2 ч. этилацетата. Соединенные этилацетатные экстракты промывают один раз
2н. НС1, один раз водой и один раз солевым раствором и обезвоживают над сульфатом магния. Фильтрацию
и выпаривание осуществляют с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества с т.пл.
213-215°С.
Пример 22. 3-[(4,6-Диметокси-альфa-гидрокси-2-пиримидинил)метил]пиридин-2-карбоксамид (табл.6, соединение 82).
К раствору 0,9 г аммония в 15 мл метанола добавляют 0,5 г 3-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)-7азафталида. После перемешивания в течение 2 ч при К.Т. метанол удаляют при пониженном давлении и
концентрат рекристаллизуют из толуола с получением целевого соединения в виде твердого белого вещества
с т.пл. 135-137°С.
Пример 23. 3[(4,6-Диметокси-4-гидрокси-2-пиримидинил)метил]пиридин-2-[карбокси-(4-изопропил) анилид]
(табл.6, соединение 183).
К раствору 3 мл 4-изопропиланилина в 50 мл толуола впрыскивают 4 мл 15,6 %-ного триметилалюминия в
гексане при К.Т. Смесь перемешивают полчаса при К.Т. и добавляют 0,5 г 3-(4,6-диметокси-2пиримидинил)-7-азафталида. Смесь перемешивают в течение 2 ч при К.Т. и подкисляют 30 мл 10% -ной соляной кислоты при 5-10°С. Толуоловый раствор отделяют, промывают 20 мл 10%-ной соляной кислоты, 20
мл 5%-ного карбоната натрия и 20 мл воды, обезвоживают и концентрируют. Концентрат рекристаллизуют
из гексана с получением целевого соединения в виде твердого бело- го вещества с т.пл. 113-114°С.
Пример 24. 3-[(4,6-Диметокси-альфа-[этоксикарбонилокси]-2-пиримидинил)метил]пиридин-2-карбаксамид
(табл.6, соединение 129).
К раствору 0,5 г 3-[(4,6-диметокси-альфа-гидрокси-2-пиримидинил)метил]-пиридин-2- карбоксамида, 0,5
г 4-(диметиламино)пиридина и 1 мл триэтиламина в 20 мл толуола и 10 мл дихлорметана добавляют 1 мл
этилхлороформата при К.Т. После перемешивания в течение 1 ч при температуре окружающей среды смесь
промывают водой (2 х 30 мл), обезвоживают и концентрируют на роторном выпаривателе. Концентрат обрабатывают объемной смесью гексана/толуола 10 мл при 50°С, охлаждают до К.Т. и фильтруют для выделения
0,45 г указанного соединения в виде желтого твердого вещества с т.пл. 112-114°С.
Пример 25. 3-[(4,6-Диметокси-альфа-бензоилокси-2-пиримидинил)метил]пиридин-2-(N,N-дибензоил)карбоксамид (табл.6, соединение 159).
К раствору 0,05 г 3-[(4,6-диметокси-альфа-гидрокси-2-пиримидинил)метил]-2-карбоксамида, 0,5 г 4(диметиламино)пиридина и 4 мл триэтиламина в 30 мл дихлорметана добавляют 1,4 г бензоилхлорида при
К.Т. двумя порциями. Реакционную смесь перемешивают при К.Т. в течение 17 ч и промывают 30 мл воды,
30 мл 5%-ной соляной кислоты и 30 мл воды. Раствор дихлорметана концентрируют и концентрат флэшхроматографируют через 300 мл силикагеля (230-400 меш) с использованием 1 л 70/30 гексан/этилацетата и 500 мл
50/50 гексан/этилацетата в качестве элюирующих растворяющих cмесей. Из фракций 18-21 после рекристаллизации из 70/30 гексан/этилацетат получают целевое соединение в виде твердого белого вещества с т.пл.
168-170°С.
Пример 26. 3-[(4,6-Диметокси-альфа-(N-метилкарбамоилокси)-2-пиримидинил)мeтил]-2-пиридина карбокс(N-аллил)амид (табл.6, соединение133).
К раствору 0,5 г 3-[(4,6-диметокси-альфа-гидрокси-2-пиримидинил)-метил]-2-пиридина карбокс(Nаллил)амида и 3 капли триэтиламина в20 мл дихлорметана добавляют 3 мл метилизоцианата в трех порциях
пo 1 мл в день при перемешивании при К.Т. в течение 3 дней. Реакционную смесь промывают водой (2х50
мл) обезвоживают и концентрируют. Концентрат флэшхроматографируют через 300 мл силикагеля (230-400
меш) с использованием 1 л 50/50 гексан/этилацетата, 500 мл этилацетата, 500 мл 80/20 этилацетатного метанола,
всего 34 фракциями (50 м/м). Из фракций 21-25 получают 0,4 г указанного продукта в виде желтого резиноподобного вещества.
Соединения, указанные в табл. 2-7, могут быть приготовлены аналогично предыдущим примерам или
иначе, как здесь описано.
NМR данные [Н nmr (CDCl3)]
NMR данные [Н nmr (CDCl3)]
Соед. №
41 δ : 3,95 (s, 6H, ОСН3), 5-95 (s, 1H, пиримидин Н), 6,45 (s, 1H, OCH), 7,7-9,1 (m, 3H, пиридин Н).
44 δ : 1,32 (t, 3Н, СН3), 2,87 (q, 2Н, СН2), 4,05 (s, 6H, ОСН3), 6,3 (s, 1H, ОСН), 7,82 (d, 1H, apoм), 8,72 (d,
1H, apoм.).
46 δ : 1,32 (t, 3H, СН3), 2,85 (q, 2H, CH2), 3,87 (s, 6H, ОСН3), 5,97 (s, 1H, пиримидин H), 6,32 (s , 1H,
OCH), 8,08 (d, 1H, пиримидин H), 8,71 (d, 1H, пиридин H).
9
BY 1674 C1
48 δ : 1,25 (s, 6H, СН3), 3,85 (s, 6H, ОСН3), 3,95 (2H, OCH2), 4,65 (s, 2H, СH2), 5,85 (s, 1H, пиримидин Н),
7,2-8,0 (4Н, ароматы).
49 δ : 1,00 (s, 6Н, СН3), 3,65 и 3,75 (d от d 2Н, ОСН2), 6,05 (s, 1Н, пиримидин Н), 7,2-8,1 (4Н, ароматы Н).
54 δ : 2,9 (s, 3Н, СН3N), 3,10 (s, 3Н, СH3O), 3,90 (s, 6Н, ароматы ОСН3), 6,10 (s, 1Н, пиримидин Н), 7,2-7,9
(3H, ароматы Н).
61 δ : 1,24 (s, 6H, CH3), 3,98 (s, 2Н, CH2О), 4,74 (s, 2Н, CН2), 7,16 (s, 1H, пиримидин H).
65 δ : 3,96 (s, 6H, ОСН3), 5,96 (s, 1H, пиримидин Н), 6,32 (s, 1Н, ОСН), 7,27 (d, 1Н, тиенил Н), 7,85 (d, 1Н,
тиенил Н).
66 δ : 4,08 (s, 6Н, ОСН3), 6,27 (s, 1Н, ОСH), 7,18 (d, 1Н, тиенил Н), 7,95 (d, 1Н, тиенил Н).
76 δ : 1,63 (t, 3Н, СН2CH3), 3,91 (s, 6H, ОСН3), 4,1 (q, 2H, OCH2), 6,08 (s, 1H, пиримидин Н), 7,2-7,8 (m,
3Н, ароматы Н).
83 δ : 3 ,85 (s, 6Н, ОСН3), 4,52-4,63 (d, 2Н, NCH2), 5,21-5,42 (s, 1Н, ОН), 5,80 (s, 1H, ОСН), 6,82 (s, 1Н,
пиримидин), 7,25 (s, 5Н, ароматы), 7,31-7,52 (m, 1Н, пиридин), 7,80- 8,12 (d, 1Н, пиридин), 8,35-8,55 (d, 1Н,
пиридин), 8,58-8,88 (s, 1Н, NH).
84 δ : 3,85 (s, 6Н, ОСН3), 4,05 (t, 2Н, NCH2), 5,0-5,45 (m, 3Н, CH=CH2), 5,85 (s, 1Н, пиримидин), 6,80 (s,
1Н, ОСН), 7,2-8,6 (m, 3Н, пиридины).
86 δ : 3,85 (s, ОСН3), 5,37 (s, ОСН2Аr), 5,85 (s, пиримидин), 6,80 (d, ОСН), 7,2-8,2 (m, ароматы), смесь с соед. 40.
88 δ : 4,00 (s, 3H, ОСH3), 5,50 (s, 2H, ОСН2), 6,05 (s, 1Н, пиримидин Н), 6,27 (s, 1Н, О-СН), 7,1-7,7(m, 8Н,
ароматы Н).
95 δ : 3,85 (s, 6Н, ОСН3), 5,42 (s, 2Н, ОСН2), 6,05 (s, 1Н, ОСН), 6,42 (s, 1Н, пиримидин), 7,05-7,35 (s, 5Н,
ароматы), 7,35-7,768 (m, 11 Н, пиридин), 7,78-8,1 (d, 1Н, пиридин), 8,81-9,01 (d, 1H, пиридин).
97 δ : 3,80 (s, 6Н, ОСН3), 5,35 (s, 2H, ОСН2Аr), 6,85 (s, 1Н, пиримидин), 6,65 (s, 1Н, ОСН), 7,15-8,6 (m,
8Н, ароматы), смесь с соед. 40.
107 δ : 1,92 (s, 3H, C=CCH3), 3,98 (s, 6Н, ОСН3), 4,92 (s, 2H, OCH2), 6,07 (s, 1H, ОСН), 6,58 (s, 1H, пиримидин), 7,52-7,88 (m, 1Н, пиридин), 8,10-8,32 (d, 1Н, пиридин), 8,90-8,91 (d, 1Н, пиридин).
110 δ : 0,75-l,12 (t, 3H, CH3), 3,18-3,48 (m, 2Н, СН2), 3,81 (s, 6H, ОСН3), 4,42-4,91 (m, 3H, ОН и NCН2),
5,82 (s, 1H, ОСН), 6,72 (s, 1H, пиримидин), 7,21-7,52 (m, 1H, пиридин), 7,82 -8,08 (d, 1H, пиридин), 8,32-8,61
(f, 1H, пиридин).
112 δ : 1,12-1,31 (d, 6H, СН3), 3,81 (s, 6H, ОСН3), 4,12-4,32 (m, 1Н, NCH), 5,85 (s, 1H, ОСН), 6,71 (s, 1H,
пиримидин), 7,21-7,52 (q, 1Н, пиридин), 7,81-8,09 (d, 1H, пиридин), 8,12-8,31 (m, 1H, NH), 8,39-8,55 (d, 1Н,
пиридин).
119 δ : 3,05 (d, 3H, NCH3), 3,94 (s, 6H, ОСН3), 5,20 (s, 1H, ОH), 5,75 (s, 1H, OCH), 5,98 (s, 1Н, пиридин
H), 7,26(d, 1H, пиридин H), 7,82 (q, 1H, NH), 8,28 (d, 1Н, пиридин H).
127 δ : 3,75 (s, 6H, ОСН3), 4,05 (t, 2H, NCH2), 5,05-5,5 (m, 3H, CH=CH2), 5,85 (s, 1H, пиримидин), 7,2-8,6
(m, 9Н, ароматы+ОСН).
128 δ : 2,20 (s, 3Н, СН3), 3,75 (s, 6Н, ОСН3), 4,10 (t, 2Н, NCH2), 5,0-6,6 (m, 3H, СН=СН2),
5,85 (s, 1Н, пиримидин), 7,2-8,6 (m, 5Н, пиридин+NH, ОСН).
130 δ : 0,75-1,61 (m, 15Н, алифаты), 1,61-3,02 (m, 8Н, алифаты), 3,15-3,61 (m, 2H, NCH2), 3,81 (s, 6Н,
ОСН3), 5,82 (s, 1H, ОСН), 6,81 (s, 1Н, пиримидин), 7,21-7,52 (q, lН, пиридин), 7,92-8,15 (d, 1Н, пиридин),
8,17-8,32 (m, 1Н, NH), 8,35-8,52 (d, 1Н, пиридин).
133 δ : 2,85 (d, 3Н, NCH3), 3,85 (s, 6Н, ОСН3), 4,10 (t, 2Н, NCH2), 5,0-6,0 (m, 3Н, CH=CH2), 5,85 (s, 1Н,
пиримидин), 7,2-8,6 (m, 4Н, пиридин+ОСH).
150 δ : 0,96 (t, 3H, СН3), 1,68 (m, 2H, СН2СH2СН3), 3,50 (m, 2Н, NСН2), 3,93 (s, 6Н, OCH3), 5,92 (s, 1Н,
пиримидин Н), 6,17 (d, 1Н, ОСН), 7,21 (d от d, 1H, пиридин Н), 8,07 (d от d, 1Н, пиридин Н), 8,57 (d от d, 1Н,
пиридин Н), 8,66 (t, 1H, NН).
151 δ : 1,41-1,61 (d, 3Н, СН3), 3,82 (s, 6Н, ОСH3), 4,92-5,35 (m, 2Н, NCH, ОН), 5,81 (s, 1Н, OCH), 6,85 (s,
1Н, пиримидин), 7,12-7,51 (m, 6Н, ароматы и пиридин), 7,82-8,10 (d, 1Н, пиридин), 8,38-8,50 (d, 1Н, пиридин), 8,51-8,82 (m, 1H, NH).
152 δ : 2,25 (s, 3Н, СН3), 3,89 (s, 6Н, ОСН3), 3,42-3,61 (d, 2Н, NСН2), 5,81 (s, 1Н, ОСН), 6,85 (s, 1H, пиримидин), 7,03 (s, 4Н, ароматы), 7,12-7,52 (q, 1H, пиридин), 7,85-8,12 (d, 1H, пиридин), 8,40-8,51 (d, 1H, пиридин), 8,58-8,72 (m, 1H, NH).
171 δ : 1,24 (t, 3H, CH3), 2,60 (q, 2H, CH2), 3,86 (s, 6H, ОСН3), 4,62 (d, 2H, NCH2), 5,86 (s, 1H, пиримидин
H), 6,90 (d, 1H, ОСH), 7,0-8,54 (m, 7H, ароматы H), 8,60 (bs, 1H, NH).
174 δ : 3,83 (s, 3H, ОСН3), 3,90 (s, 6H, OCH3), 5,83 (s, 1H, пиримидин H), 6,60 (d, 1H, OCH), 7,30 (d oт d,
1H, пиридин H), 8,23 (d от d, 1H, пиридин H), 8,70 (d от d, 1H, пиридин H).
177 δ : 2,20 (s, 6H, СН3), 2,31-2,60 (m, 2H, CH2N), 3,31-3,75 (q, 2H, NCH2), 3,78 (s, 6H, OСH3), 5,75 (s, 1H,
ОСH), 6,61 (s, 1H, пиримидин), 7,13-7,42 (q, 1Н, пиридин), 7,71-7,91 (d, 1Н, пиридин), 8,31-8,51 (d, 1Н, пиридин).
10
BY 1674 C1
178 δ : 3,85 (s, 9H, ОСН3), 3,95 (s, 3Н, ОСН3), 4,14 (s, 2Н, СН2), 5,82(s, 1H, пиримидин H), 6,9 0 (d, 1Н,
пиридин Н), 8,12 (d, 1Н, пиридин Н).
187 δ : 3,70 (s, 9Н, ОСН3), 5,82 (s, 1Н, пиримидин Н), 6,80 (d, 1Н, пиридин Н), 8,10 (d, 1Н, пиридин Н).
193 δ : 0,85-l,05 (d, 6Н, СН3), 3,85 (s, 6Н, ОСН3), 4,53-4,82 (q, 1Н, СН), 5,25-5,55 (m, 2Н, ОН и NСН), 5,82
(s, 1Н, ОСН), 6,88 (s, 1Н, пиримидин), 7,25-7,51 (q, 1Н, пиридин), 7,83-8,05 (d, 1Н, пиридин), 8,41-8,60 (d, 1Н,
пиридин), 8,72-8,85 (d, 1Н, NH).
196 δ : 3,78 (s, 6Н, ОСН3), 4,51-4,78 (d, 2Н, NСН2), 5,35 (s, 1H, ОН), 5,81 (s, 1Н, ОСН), 6,28 (s, 2Н, фурфурил), 6,81 (s, 1H, пиримидин), 7,12-7,43 (m, 2Н, фурфурил), 7,82-8,05 (d, 1Н, пиридин), 8,31 -8,43 (d, 1Н, пиридин), 8,52-8,71 (m, 1H, NH).
201 δ : 1,87-2,04 (m, 4Н, CH2 и тетрагидрофуран), 3,71-3,92 (m, 9Н, ОСН3 и тетрагидрофуран), 5,86-5,87
(m, 2H, OCH и ОН), 6,71 (d, 1Н, пиримидин), 7,31-7,42 (d, 1Н, пиридин), 7,81-7,92 (d, 1Н, пиридин), 8,418,50 (d, 2Н, NН и пиридин).
206 δ : 2,22 (s, 1Н, СН3), 3,85 (s, 6Н, ОСН3), 3,92 (s, 3Н, ОСН3), 3,97 (s, 3H, ОСН3), 5,86 (s, 1Н, пиримидин Н), 6,80 (s, 1Н, ОСH), 7,10 (d, 1Н , пиридин Н), 8,16 (d, 1Н, пиридин Н).
209 δ : 3,63-3,74 (t, 9H, OCH3), 5,48-5,81 (m, 4H, СНО, ОН, СОСH), 6,88-7,42 (m, 8Н, фенил, пиримидин,
пиридин), 7,94-7,97 (d, 1Н, пиридин), 8,45-8,47 (d, 1Н, пиридин),
9,24-9,26 (d, 1H, NH).
212 δ : 3,85 (s, 6Н, ОСН3), 4,41-4,52 (m, 2H, NCH2), 5,21-5,72 (d, s, 4H, NH2, ОСН, ОН), 6,61 (s, 1H, пиримидин), 7,12-7,32 (s, 3Н, пиридин, бензилсульфон), 7,71-7,80 (m, 3H, пиридин, бензилсульфон), 8,3 (d, 1Н,
пиридин), 8,71(m, 1Н, NН).
213 δ : 3,61 (s, 6Н, ОСН3), 4,60-5,18 (m, 3Н, АrСН2, ОН), 5,72 (s, 1Н, ОСН), 6,72 (s, 1Н, пиримидин),
7,15-7,17 (t, 5Н, пиридин), 7,84-7,86 (d, 1Н, пиридин), 8,38-8,44 (d, 2Н, пиридин), 9,12 (s, 1H, NH).
214 δ : 3,75 (s, 6H, OCH3), 4,72-4,74 (d,2H, NСН2), 5,84 (s, 1H, ОСН), 6,86-6,96 (d, 3H, пиримидин, тиофенил), 7,14-7,16 (d, 1H, пиридин), 7,32-7,36 (d, 1H, пиридин), 7,94-7,97 (d, пиридин), 8,39-8,40 (d, 1H, пиридин), 8,71(d, 1H,NH).
216 δ : 1,31 (t, 3Н, СН3), 2,62 (s, 3Н, СН3), 3,87 (s, 6Н, ОСН3), 4,21 (s, 2Н, СН2), 4,40 (q, 2Н, ОСН2), 5,83
(s, lН, пиримидин Н), 7,13 (d, 1Н, пиридин Н), 8,44 (d, 1Н, пиридин Н).
218 δ : 284 (3,08) (s, 3Н, NCH3), 3,92 (s, 6Н, ОСН3), 4,50-5,03 (m, 2Н, NCH2), 6,10 (s, 1H, пиримидин Н),
7,10-7,80 (m,7H, ароматы Н).
227 δ : 1,50 (m, 6Н, СН2), 2,40 (m, 6Н, NCH2) 3,55 (q, 2Н, NСН2), 3,80 (s, 6Н, ОСН3), 5,85 (s, 1H, пиримидин Н), 6,70 (s, 1H, ОСН), 7,15-8,60 (m, 1H, 3 пиридин H + NH).
233 δ : 1,80 (q, 2H, CH2), 2,25 (s, 6H, NСН3), 2,35 (q, 2H, NH2), 3,45 (q, 2H, NСН2), 3,80 (s, 6H, СН3), 5,80
(s, 1H, пиридин), 6,65 (s, 1H, ОСН), 7,15-8,50 (m, 3H, пиридин).
234 δ : 1,00 (t, 6H, СН3), 2,60 (m, 6H, NCH2), 3,50 (q, 2H, NCH2), 3,92 (s, 6H, ОСН3), 5,80 (s, 1H, пиримидин H), 6,80 (s, 1H, ОСН), 7,15-8,7 (m, 3Н, пиридин).
236 δ : 1,37 (t, 3H, СH3), 2,56 (s, 3H, СН3), 3,87 (s, 6H, ОСН3), 4,43 (q, 2H , OCH2), 5,87 (s, 1H, пиримидин
H), 6,12 (s, 1H, CHBr), 7,90 (d, 1H, пиридин H), 8,56 (d, 1H, пиридин H). 237 δ : l,40 (t,3Н, CH3),3,87 (s, 6H,
OCH3), 4,43 (q, 2H, OCH2), 4,70 (s, 2H, CH2Br), 5,88 (s, 1H, пиримидин H), 6,23 (s, 1H, CHBr), 8,07 (d, 1H, пиридин Н), 8,65 (d, 1Н, пиридин H). 238 δ : 1,37 (t, 3H, СН3), 2,06 (s, 3H, СН3), 3,88 (s, 6H, ОСН3), 4,40 (q, 2Н,
OCH2), 5,28 (s, 2H, ОСH2), 5,87 (s, 1H, пиримидин H), 6,23 (s, 1H, CHBr), 8,04 (d, 1H, пиридин H), 8,64 (d,
1H, пиридин H).
257 δ : 3,82 (s, 6H, ОСН3), 4,06 (s, 2H, NCH2), 5,05-5,10 (s, 1H, ОH), 5,42-5,45 (s, 1H, NH), 5,87 (s, 1H,
ОСН), 6,76-6,86 (s, 1H, пиримидин), 7,32-7,38 (m, 6Н, пиридин, ароматы), 7,94-7,98 (d, пиридин), 8,45-8,49
(d, 1Н, пиридин), 9,55 (s, 1Н, NН).
264 δ : 0,8-1,9 (brs, 25Н, алифаты), 3,85-3,90 (s, 6Н, 2ХОМе), 6,15 (s, 1H, ArH, пиримидин), 7,4 (s, 2Н,
ArH).
277 δ : 0,90 (t, 3H, СН3), 1,2-1,7 (m, 4H, алифаты), 3,95 (s, 6H, ОСН3), 4,08 (t, 2H, OCH2), 6,15 (s, 1H, пиримидин H), 7,5-7,7 (m, 3H, ароматы).
281 δ : 0,90 (t, 3H, СН3), 1,3 (m, 4H, алифаты), 1,6 (m, 2H, алифаты), 3,95 (s, 6Н, ОСН3), 4,08 (t, 2Н,
ОСН2), 6,15 (s, 1H, пиримидин H), 7,4-7,7 (m, 3H, ароматы).
283 δ : 3,40 (s, 6H, ОСН3), 3,43 (m, 2H, NCH2), 3,82 (s, 6H, ОСН3), 4,47 (t, 1H, CH), 5,86 (s, 2H, OCH, ОН),
6,77 (s, 1H, пиримидин), 7,41-7,43 (m, 1H, пиридин), 7,94-7,98 (d, 1H, пиридин), 8,47-8,48 (d, 1H, NH).
284 δ : 1,71-1,76 (s, 6H, СН3), 2,31 (s, 1H, C=CH), 3,82 (s, 6H, ОСН3), 5,61-5,63 (d, 1H, ОН), 5,85 (s, 1H,
ОСH), 6,86-6,96 (d, 1H, пиримидин), 7,44-7,48 (m, 1H, пиридин), 7,94-7,98 (d, 1Н, пиридин), 8,44-8,45 (d, 2Н,
NH).
285 δ : 0,75-1,13 (m, 4Н, алифаты), 1,28- l,77 (m, 3Н, алифаты), 3,23-3,52 (m, 2Н, NCH2), 3,82 (s, 6Н,
ОСН3), 5,73-5,88 (m, 2Н, ОН, ОСН), 6,60-6,81 (d, 1H, пиримидин), 7,21-7,45 (q, 1H, пиридин), 7,78-8,01 (d,
1H, пиридин), 8,32-8,55 (d, 2H, пиридин, NH).
11
BY 1674 C1
286 δ : 1,21-1,32 (d, 2H, CH2О), 3,38- 3,58 (d, 6H, CH3), 3,85 (s, 6H, ОСН3), 4,18-4,48 (m, 2H, NCH, ОН),
5,88 (s, 1H, ОСH), 6,73 (s, 1H, пиримидин), 7,28-7,52 (q, 1H, пиридин), 7,81-8,08 (d, 1H, пиридин), 8,43-8,62
(d, 2H, пиридин, NH).
290 δ : 3,74 (s, 9H, ОСН3), 5,44 (bs, 1H, ОН), 5,73 (s, 1H, пиримидин), 6,62 (bs, 1H, OCH), 6,9-8,6 (m, ароматы, 7H), 10,22 (s, 1H, NH).
291 δ : 1,40 (m, 8H, CH2), 2,28 (s, 6H, NCH3), 2,68 (m, 2H, NCH2), 3,40 (m, 2H, NCH2), 3,80 (s, 6H, ОСН3),
5,80 (s, 1H, пиримидин), 6,70 (s, 1H, OCH), 7,2-8,6 (m, 4H, пиридин H + ОН).
292 δ : 1,60 (m, 4H, CH2), 2,25 (s, 6H, NCH3), 2,25 (m, 2H, NCH2), 3,48 (m, 2H, NCH2), 3,65 (s, 6H, ОСН3),
5,80 (s, 1H, пиримидин), 6,65 (s, 1H, ОСН), 7,2-8,6 (m, 4H, пиридин + OH).
295 δ : 3,74 (s, 6H, OCН3), 3,80 (s, 6H, ОСН3), 4,50 (d, 2Н, NCH2), 5,84 (s, 1H, пиримидин), 6,5-8,6 (m, 8Н,
ароматы, ОСН, NH).
297 δ : 3,65 (s, 6Н, ОСН3), 3,77 (s, 6H, ОСН3), 4,50 (d, 2H, NCH2), 5,64 (d, 1H, ОН), 5,80 (s, 1H, пиримидин), 6,25-6,60 (m, 3H, ароматы), 6,8 (d, 1H, ОСН), 7,2-8,6 (m, 3H, пиридин).
298 δ : 3,82 (s, 6H, ОСН3), 5,81 (s, 1H, ОСН), 6,29-7,58 (m, 8H, ОН, NH, пиримидин, ароматы, пиридин)
7,80-8,25 (d, 1Н, пиридин), 8,47-8,62 (d, 1H, пиридин), 9,74-9,93 (br, 1H, NH).
299 δ : 0,85 (t, 3Н, СН3), 1,2 (m, 8Н, алифаты), 1,6 (m, 2Н, алифаты), 3,95 (s, 6Н, ОСН3), 4,08 (t, 2Н,
ОСН2), 6,15 (s, 1H, пиримидин Н), 7,4-7,7 (m, 3Н, ароматы).
300 δ : 0,90 (t, 3Н, СН3), 1,2 (m, 10H, алифаты), l,6 (m, 2Н, алифаты), 3,95 (s, 6Н, ОСН3), 4,08 (t, 2Н,
ОСН3), 4,08 (t, 2Н, ОСН2), 6,15 (s, 1Н, пиримидин Н), 7,4-7,7 (m, 3Н, ароматы).
303 δ : 3,80 (s, 6Н, ОСН3), 3,90 (d, 6Н, ОСН3), 5,45 (d, 1Н, ОН), 5,80 (s, 1Н, пиримидин), 6,85 (s, 1Н,
ОСН), 7,0-8,6 (m, 6Н, ароматы), 10,2 (s, 1Н, NH).
305 L(-) δ : 1,60 (d, 3Н, СН3), 3,75 (2s, 6Н, ОСН3), 5,25 (m, 1H, ОН), 5,75 (s, 1H, пиримидин), 6,75 (d, 1H,
ОСН), 7,2-8,6 (m, 8H, ароматы).
308 δ : 0,88 (t, 3H, CH3), l,25 (bs, 17H, алифаты), 1,6 (m, 2H, алифаты), 3,95 (s, 6H, ОСН3), 4,07 (t, 2Н, ОСН2), 6,15 (s, 1Н, пиримидин Н), 7,55-7,7 (m, 3Н, ароматы).
330 δ : 1,05 (m, 6Н, NСН2СН3), 1,27 (s, 9Н, С(СН3)2), 2,3 (m, 4Н, NCH2), 3,8 (s, 6H, ОСН3), 5,8 (s, 1Н, пиримидин Н), 5,9 (s, 1Н, СН-Оt-Bu), 7,18 (d от d, 1Н, пиридин Н), 7,45 (d от d, 1Н, пиридин H), 8,6 (d от d, 1H,
пиридин H).
407 δ : 3,18 (m, 2H, CH2S), 3,65 (m, 2Н, CH2N), 3,95 (s, 6Н, ОСН3), 5,85 (s, 1H, пиримидин), 6,80 (s, 1H,
OCH), 7,0-8,7 (m, 8Н, ароматы).
411 δ : l,90 (t, 3H, CH3), l,55 (m, 4H, CH2), 2,65 (m, 4H, CH2), 3,62 (m, 2H, CH2N), 3,82 (s, 6H, СН3О), 5,90
(s, lН, пиримидин), 6,75 (s, ОСН), 7,2-8,65 (m, 3Н, пиридин).
412 δ : 1,37 (s, 9Н, tBuO), 3,30 (s, 3H, CH3N), 3,90 (s, 6H, СН3), 5,95 (s, 1H, пиримидин), 5,97 (s, 1H,
OCH), 6,5-7,6 (m, 10Н, ароматы).
413 δ : 2,23 (s, 1H, C=CH), 3,12-3,23(d, 3H, N-СH3), 3,93 (s, 8H, ОСН3, N-CH2C=), 6,155 (s, 1H, пиримидин), 7,47-7,52 (m, 1H, пиридин), 8,142-8,168 (m, 1H, пиридин), 8,69-8,709 (t, 1H, пиридин).
Пример 27. Способ по варианту 1(I).
Получение амида 3-[(4,6-диметокси-2- пирилендинил)-гидроксиметил]-N-метил-2-пиридин карбоновой
кислоты (соединение 108,табл.6).
Схема реакции
O
O
N
N
O
N
O
N
H
OH
CH3NH2
MeOH
N
N
O
O
N
O
(соединeниe 40, табл.3) 5-(4,6-диметокси-2-пиримидинил) фуро-[3,4-b]-пиридин-7(5Н)-он Амид 3-[(4,6диметокси-2-пиримидинил)-гидроксиметил]-N-метил-2-пиридин карбоновой кислоты
C13H11N3 О4
273,25
Выход: 99,0%
Исходные вещества:
30 г (109,8 ммоль)
7,2 г (231,8 ммоль)
300 мл
12
BY 1674 C1
С14Н16N4O4
304,31
5-(4,6-Диметокси-2-пиримидинил)фуро-[3,4-b]-пиридин-7(5Н)-он
Метиламин,газ
Метанол
Трехгорлая колба (500мл) снабжена трубкой для ввода газа, опущенной ниже уровня растворителя, магнитной мешалкой, карманом для термометра и трубкой для вывода газа (игловой вентиль). Обратную ловушку размещают между газовым баллоном с метиламином и газоподводящей трубкой. Колбу высушивают
при 140°С в атмосфере азота, охлаждают до комнатной температуры и загружают метанолом (300 мл), высуo
шенным над молекулярными ситами 4 A . Метиламин, газ (7,2 г, 231,8 ммоль) барботируют в течение 10 мин
при 10°С (водоледяная баня); 5-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)фуро[3,4-b]-пиридин-7(5Н)-он (30 г, 109,8
ммоль) добавляют одной порцией и смесь перемешивают при комнатной температуре 14 ч.
Реакционная смесь изменялась от красной суспензии до гомогенного оранжевого раствора. За реакцией
можно следить по тонкослойной хроматографии на пластинке с силикагелем с использованием 100% этилацетата (Rf 0,6 до 5, 0,50 до 8) или по газовой хроматографии DB-5 капиллярная колонка 40→300°С (15°С)
мин).
Реакционную смесь при отсасывании фильтруют для удаления нерастворимых частиц и фильтрат упаривают на роторном испарителе до объема 50 мл. Охлаждающуюся суспензию охлаждают до ∼10°С (водоледяная баня) и при отсасывании фильтруют для отделения осадка продукта (31,5 г). Фильтрат выпаривают до
сухого состояния и концентрат (2 г) кристаллизуют из 10 мл метанола с получением 1,8 г продукта. Общий
выход продукта 33,3 г (99,6%), т.пл. 132-133°C.
1
Н-ЯМР(СDС13) δ : 8,70-7,30 (м, 3Н, пиридин), 6,85 (g, 1Н, ОСН), 5,85 (с,1Н, пиримидин), 5,75 (g, 1Н,
ОН), 3,85 (с, 6Н, ОСН3), 3,00(g, 3H, NCH3).
Пример 28. Способ по варианту 1(j).
Получение 4,7-дихлор-3-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)-3-гексаноилокси-фталида (соединение 265,
табл.2).
Схема реакции
Cl
O
O
N
Cl HO
O
O
)2O
(
O
Cl
O
Et3N, ДМАР
CH2Cl2
N
O
O
O
N
Cl O
N
O
,
(соединение 250, табл.2).
4,7-Дихлор-3-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)-3-гидроксифталид
C14H10Cl2N2 О5
357,15
Выход: 75%
Исходные вещества:
52г (159,6 ммоль)
35,2 г (164,25 ммоль)
23,0 мл (165 ммоль)
1,1 г (9,0 ммоль)
500 мл
4,7-Дихлор-3-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)-3-гексаноилоксифталид
C20H20Cl2N2O6
455,30
4,7-Дихлор-3-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)-3-гидроксифталид
Гексановый ангидрид
Триэтиламин
4-диметиламинопиридин (ДМАП)
Дихлорметан
В однолитровую круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, загружают 500 мл дихлорметана и 52 г (159,6 ммоль) гидроксифталида и охлаждают на ледяной бане. Добавляют триэтиламин (23
13
BY 1674 C1
ммоль) и ДМАП (1,1 г) и смесь перемешивают до тех пор, пока большая часть твердого продукта не растворится. Свежеперегнанный гексановый ангидрид (35,2 г, 164,25 ммоль) добавляют в одну порцию и смeсь перемешивают в атмосфере азота 48 ч при комнатной температуре. Раствор затем промывают 2х100 мл 1 н.
H2SO4, lх100 мл 0,1 н. NaOH и соленой водой, высушивают над Na2SO4 и выпаривают с получением 58,2 г
сырого продукта (94,3% чистоты по ГХ). Твердый продукт перетирают с 150 мл Et2О и собирают при отсасывании фильтрат с получением 49,2 г продукта. Фильтрат выпаривают и очищают флэшхроматографией
над 140 г SiО2, элюент 30% EtOAС/гексан, собирая 50 мл фракции. Фракции 3-12 включительно собирают,
получая 6,5 г сырого продукта, который перекристаллизовывают из 10 мл EtOAC/100 мл гексана с получением еще 5,7 г чистого продукта. Общий выход 54,67 г. т.пл. 103-105°С (чистота 95,4%).
ЯМР (ацетон-d6 )δ : 0,86-0,91 (m, 3Н,СН2СН3), l,31-1,39 (m,4H, -CH2CH2CH3), 2,5-2,6(m, 2Н, СОСН2), 3,87
(с, 6Н, -ОСН3), 6,15 (с,1Н, пиримидинил Н), 7,75 (g, 1Н, J = 8,5 Гц, АrН), 7,80 (g, 1Н, J = 8,5 Гц, ArH).
Пpимер 29. Способ по варианту 1 (k).
Получение амида 3-[(4,6-диметокси-2-пиримидинил)-карбонил]-N,N-диметил-2-пиридин карбоновой кислоты (соединение 385, табл.6).
Схема реакции
O
O
N
(CH3)2NH
CH2Cl2
O
Cl
N
O
N
O
N
N
O
O
N
N
O
(соединение 68, табл.3)
5-Хлор-5(4,6-диметокси-2-пиримидинил)фуро-[3,4-b]-пиридин-7(5Н)-он
С13Н10 ClN3 O3
Выход: 98,4%
Исходные вещества:
36 г (117 ммоль)
15,8 г (351 ммоль)
350 мл
Амид 3-[(4,6-диметокси-2-пиримидинил)-карбонил]-N,N-диметил-2-пиридинкарбоновой
кислоты
C15H16N4O4
5-Хлор-5-(4,6-диметокси-2-пиримидинил)фуро-[3,4-b]-пиридин-7(5Н)-он
Диметиламин, газ
Дихлорметан
Трехгорлая колба (500 мл) снабжена механической мешалкой, трубкой для ввода газа, опущенной нижe
уровня растворителя, приемником для термометра и выводом газа (игольчатый вентиль) (реакциoнную колбу высушивают в собранном состоянии в атмосфере азота с использованием теплового насоса).
Через перемешиваемый раствор 36 г (116,99 ммоль) 5-хлор-5-(4,6-диметокси 2-пиримидинил)фуро[3,4b]-пиpидин-7(5Н)-она в дихлорметане (350 мл), охлажденный на водяной бане, пропускают безводный газообразный диметиламин (15,8 г, 351 ммоль) (обратную ловушку помещaют между баллоном с газообразным
диметиламином и газовводной трубкой). Удаляют водоледяную баню и раствор перемешивают при комнатной темппературе в течение ночи. Реакционную смесь промывают насыщенным солевым раствором (3х50
мл), пропускают через фазоразделяющий бумажный фильтр и фильтрат выпаривают на роторном испарителе. Концентрат растворяют в дихлорметане (200 мл), обрабатывают активированным углем при комнатной
температуре в течение часа, при отсасывании фильтруют через фильтрующий материал. Фильтрат упаривают до объема 50 мл на роторном испарителе, разбавляют гексаном с получением непрозрачного раствора,
обрабатывают 1 ч при 35°С и оставляют кристаллизоваться в течение ночи при комнатной температуре. Выпавший твердый продукт при отсасывании фильтруют и выделяют 31,15 г продукта, т.пл. 124-126°С. Фильтрат упаривают (2,35 г масла) и флэшхроматографируют через 300 г силикагеля 230-400 меш с использованием 1 л
этилацетата, 500 мл 90/10 об/об этилацетат/метанол, 1 л 80/20 об/об ацетон/метанол в качестве элюирующего растворителя с получением 40х50 мл фракций. Из18-22 фракций получают 1,32 г продукта. Получают
продукт с общим весом 36,42 г (98,4% выход), т.пл. 124-126°С.
14
BY 1674 C1
1
Н-ЯМР (CDCl3) δ : 8,70 (gg, J = 1,4; 4,9 Гц, 1Н, АrН); 8,18(gg, J = 1,4, 7,9 Гц, 1Н, ArH), 7,44 (gg, J = 4,9,
7,9 Гц, 1H, ArH), 6,16 (с, 1H, пиримидин), 3,95 (с, 6Н, ОСН3), 3,12 (с, 3Н, NCH3), 2,96 (с, 3H, NCH3).
Таблица 1
Реагент
а) 1) Основание, например
ЛДА или
2) Основание,
например NaOH
3) III
б) 1) Основание
например NaOH
2) Подкисление
3) Амин
4) МО R22
в) Основание, например
3) ОН
г) Основание, например NаОН
д) Галогенил, например I R5
основание, например К2СО3,
NаОН
е) Галогенирование таким агентом, как SOCl2, ДМF
ж) R7NH22, R23OH
з) 1) Окисляющий агент, например NaOCl:
2) основание, например
NaOH:
3) кислота, например НСl
и) 1) основание, например ЛДА
2) АсОН
3) DDO
4) вод. NаОН
к) NВS, бензоилпероксид:
л) ДМСО, Na2 CО3
Растворитель
1) и 3) Инертный, например
ДМФ,
эфир, цикл. эфир,
например ТГФ,
тоже
Инертный, например, эфир, циклический эфир, например ТГФ,
или спирт,
например, метанол
Инертный, например, эфир, циклический эфир, например ТГФ
Спирт, например метанол, циклический эфир, например ТГФ
Вода, возможно, со спиртом или
циклическим эфиром, например
ТГФ
тоже (как с)
Инертный,
например, ДМФ
2-Бутанол (МЕК)
Инертный, например, хлорированный углеводород, например
ССl Н2Сl2
как в е)
1), 2) и 3) Инертный, например,
Н2О, возможно со спиртом,
например метанолом
1) Безводный, инертный, например, эфир, такой как циклический эфир, например ТНF
2), 3) и 4) эфир, Н2О
Инертный, например галогенированный углеводород, например ССl4
ДМСО
15
Температура и др.
1) Пониженная
(например -70°С)
2) Комнатная
температура
Комнатная
температура
Комнатная
температура
Тоже
Повышенная,
например
50-80°С
Повышенная,
например
50-80°С
Повышенная,
например
50-80°С
Комнатная
температура
Тоже
Пониженная,
например
-30°С
Пониженная,
например 0°С
Повышенная,
например, 75°С
Тоже
Повышенная,
например,
50-60°С
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
3 236 Кб
Теги
by1674, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа