close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY1921

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(19)
BY (11) 1921
(13)
C1
6
(51) A 61K 47/48
(12)
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ
КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
(54)
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МАКРОМОЛЕКУЛЯРНОЙ СИСТЕМЫ
С ВВЕДЕННЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ВЕЩЕСТВАМИ
(21) Номер заявки: 2446
(22) 19.09.1994
(46) 30.12.1997
(71) Заявитель: Закрытое акционерное общест-во
"Витпроминвест" (BY)
(72) Авторы: Сутуло А.Г., Бордзиловский В.Я., Садиков Б. М., Бурак И. И., Вишневец- кий М.Л.
(BY)
(73) Патентообладатель: Закрытое акционерное общество "Витпроминвест" (BY)
(57)
Способ получения макромолекулярной системы с введенными лекарственными веществами, включающий
взаимодействие лекарственного вещества с изоцианатным компонентом и последующую сополимеризацию полученного продукта с полиольным компонентом, отличающийся тем, что в качестве изоцианатного компонента используют форполимер, полученный сополимеризацией лапрола 202 и 4,4'-дифенилметандиизоцианата в
присутствии диаминобициклооктана, а в качестве полиольного компонента используют смесь другого лекарственного вещества с форполимером, полученным смешением лапрола 5003-26-10, лапрола 402-2-10, диаминобициклооктана, дибутилфталата и воды, при массовом соотношении изоцианатного и полиольного компонентов 0,8-1,2 :
2,4-3,6.
(56)
1. Липатова Т.Э., Липатов Ю.С. Синтез и применение полиуретанов в медицине//Журнал Всесоюзного
Химического Общества им. Д.И.Менделеева.-1985.-№ 4.-С. 438-446.
2. Липатова Т.Э., Коноплицкая К.Л., Чуприна Л.Н., Васильченко Д.В.-Украинский биохимический журнал.-1979.-№ 4.-С.319-323.
BY 1921 C1
Изобретение относитcя к области фармации, в частности, фармацевтической химии, технологии лекарственных форм, а также к медицине, и может быть использовано для создания многоцелевых макромолекулярных терапевтических систем (МТС) пролонгированного действия с регулируемым выходом лекарственного вещества
из полимерной матрицы в биологический объект.
Известны методы введения ферментов в полимер, основанные на использовании в качестве полимерной
основы акриламида, белковых носителей, полиуретановой матрицы [1].
К недостаткам полимерных основ МТС, полученных по этим методам, относят их токсичность, бионесовместимость, нестабильность во времени, отсутствие заметно выраженного пролонгированного действия.
В качестве прототипа предполагаемого изобретения принят способ получения пенополиуретановой композиции с иммобилизированым лекарственным веществом (трипсин) путем взаимодействия трипсина с 2,4толуилендиизоцианатом и последующей сополимеризацией форпродукта с полиэфирным компонентом [2].
По предлагаемому способу возможно получение нетоксичной, биосовместимой, биодеградирующей макромолекулярной терапевтической системы многоцелевого назначения, содержащей лекарственные вещества, и
обладающей пролонгированным и регулируемым фармакологическим действием. Это достигается тем, что в
качестве изоцианатного компонента используют форполимер, полученный сополимеризацией лапрола-202 и
4,4'-дифенилметандиизоцианата в присутствии диаминобициклооктана, а в качестве полиольного компонента
используют смесь другого лекарственного вещества с форполимером, полученным смешением лапрола 500326-10, лапрола 402-2-10, диаминобициклооктана, дибутилфталата и воды, при массовом отношении изоцианатного и полиольного компонентов 0,8-1,2 : 2,4-3,6.
Способ осуществляется следующим образом.
Приготовление полиольного (А) и изоцианатного (Б) форполимеров.
Форполимер А получают смешением 94 г лапрола 5003-26-10, 3,1 г лапрола 402-2-10, 7,2 г диаминобициклооктана (катализатор), 9,4 г дибутилфталата (пластификатор), 3,2 г воды. Содержание гидроксильных
групп в А 1% (по массе).
Форполимер Б получают сополимеризацией 5 г лапрола 202 и 35,2 г 4,4'-дифенилметандиизоцианата в
присутствии 1,5 г диаминобициклооктана. Содержание изоцианатных групп в Б 22,7% (по массе).
Введение лекарственного вещества (химическое закрепление).
К 0,05 г форполимера Б (изоцианатный компонент) добавляют 1 мг диоксидина или любого другого лекарственного вещества, имеющего подвижные атомы водорода (гидроксильные, сульфгидрильные, аминные
и т.п.). Смесь тщательно перемешивают в течение 1-2 мин ручным или механическим способом.
К 0,5 г форполимера Б добавляют 50 мг диоксидина или другого лекарственного вещества и смесь тщательно перемешивают в течение 1-2 мин.
К 1,5 г форполимера Б добавляют 300 мг диоксидина или другого лекарственного вещества и смесь тщательно перемешивают в течение 1-2 мин.
Введение лекарственного вещества (механическое закрепление).
К 0,15 г форполимера А (полиольный компонент) добавляют 3 мг диоксидина или любого другого лекарственного вещества. Смесь тщательно перемешивают в течение 1-2 мин.
К 2,0 г форполимера А добавляют 150 мг диоксидина или любого другого лекарственного вещества.
Смесь тщательно перемешивают в течение 1-2 мин.
К 5,0 г форполимера А добавляют 300 мг диоксидина или любого другого лекарственного вещества и
смесь тщательно перемешивают в течение 1-2 мин.
Получение МТС с химически закрепленным лекарственным веществом.
К 0,05 г форполимера Б с введенным в него вышеописанным способом лекарственным веществом добавляют 0,225 г форполимера А, не содержащего лекарственного вещества. Массовое соотношение Б:А
0,8:3,6. Смесь тщательно перемешивают в течение 10-60 с. Времена старта, подъема пены и гелеобразования равны соответственно 30, 80 и 120 с. В промежуток между 30-90 с композицию можно наносить на биологический объект.
К 0,5 г форполимера Б с введенным в него вышеописанным способом лекарственным веществом добавляют 1,5 г форполимера А, не содержащего лекарственного вещества. Массовое соотношение Б: А 1 : 3.
Смесь тщательно перемешивают в течение 10-60 с. Времена старта, гелеобразования и подъма пены те же.
К 1,5 г форполимера Б с введенным в него вышеописанным способом лекарственным веществом добавляют 3,0 г форполимера А, нес одержащего лекарственного вещества. Массовое соотношение Б:А 1,2:2,4
(1:2). Смесь тщательно перемешивают в течение 10-60 с. Времена старта, гелеобразования и подъема пены
те же.
Получение МТС с механически введенным лекарственным веществом.
К 0,8 г форполимера Б, не содержащего лекарственного вещества, добавляют 3,6 г форполимера А, содержащего лекарственное вещество, полученного вышеописанным способом и смесь тщательно перемешивают в течение 10-60 с. Массовое соотношение Б:А 0,8:3,6.
2
BY 1921 C1
К 1,2 г форполимера Б, не содержащего лекарственного вещества, добавляют 2,4 г форполимера А, содержащего лекарственное вещество, полученного вышеописанным способом и смесь тщательно перемешивают в течение 10-60 с. Массовое соотношение Б:А 1,2:2,4.
К 1,2 г форполимера Б, не содержащего лекарственного вещества, добавляют 3,6 г форполимера А, содержащего лекарственное вещество, полученного вышеописанным способом и смесь тщательно перемешивают в течение 10-60 с. Массовое соотношение Б:А 1,2:3,6 (1:3).
Получение МТС пролонгированного действия.
К 0,08 г форполимера Б с введенным в него лекарственным веществом добавляют 0,24 г форполимера А
с введенным в него лекарственным веществом и смесь тщательно перемешивают в течение 10-60 с. Массовое соотношение Б:А 0,8:2,4 (1,2:3,6; 1:3).
К 0,8 г форполимера Б с введенным в него лекарственным веществом добавляют 3,6 г форполимера А с
введенным в него лекарственным веществом и смесь тщательно перемешивают в течение 10-60 с. Массовое
соотношение Б:А 0,8:3,6.
К 1,2 г форполимера Б с введенным в него лекарственным веществом добавляют 2,4 г форполимера А с
введенным в него лекарственным веществом и смесь тщательно перемешивают в течение 10-60 с. Массовое
соотношение Б:А 1,2:2,4 (1:2).
Получение МТС многоцелевого назначения.
К 0,09 г форполимера Б с введенным в него одним лекарственным веществом (например, диоксидином),
добавляют 3,5 г форполимера А с введенным в него другим лекарственным веществом (например, этонием)
и смесь тщательно перемешивают в течение 10-60 с. Массовое соотношение Б:А 0,9:3,5.
К 0,8 г форполимера Б с введенным в него одним лекарственным веществом добавляют 3,6 г форполимера
А с введенным в него другим лекарственным веществом и смесь тщательно перемешивают в течение 10-60
с. Массовое соотношение Б:А 0,8:3,6.
К 0,08 г форполимера Б с введенным в него одним лекарственным веществом добавляют 0,24 г форполимера А с введенным в него другим лекарственным веществом и смесь тщательно перемешивают в течение 10-60 с. Массовое соотношение Б:А 0,8:2,4 (1,2:3,6 или 1:3).
При приготовлении форполимеров А и Б по вышеописанной методике возможно введение в них более
одного лекарственного вещества в каждый и создание таким образом МТС, оказывающих одновременно различное лекарственное воздействие, причем выход различных лекарственных веществ в биологический объект
при необходимости может быть разделен во времени.
Свойства макромолекулярной полиуретановой системы с введенным в нее лекарственным веществом (диоксидин).
Была изучена способность диоксидина переходить в жидкую фазу из полимерной композиции. Условия проведения процесса релиза: концентрация диоксидина в полимере 0,67 моль/л, масса полимера 0,4 г, площадь поверхности раздела фаз полимер - вода 5 см2, температура 37°С (если специально не оговорено). Методами электронной,
ИК-спектроскопии и газохроматографически (условия анализа: колонка стеклянная 1 м⋅0,3 см, 5% ОУ-17 на носителе Chromaton NAW-DMCS детектор постоянной скорости рекомбинации, температуры испарителя, колонки и детектора, °С: 270, 195, 320 соответственно, скорость газа-носителя (азота) 46 см3/мин) показана полная идентичность
выходящего из полимера в жидкую фазу продукта диоксидину, соответствующему ФС 42-1232-79.
1. Влияние способа введения диоксидина в полимер.
При введении диоксидина в полиольный компонент константа скорости его выхода в воду (здесь и далее
10 мл) составляет 14,2⋅10-6 с-1, а время его полувыхода 13,6 ч; значения тех же параметров процесса при введении диоксидина в изоцианатный компонент составили 8,2⋅10-6 с-1 и 23,5 ч соответственно. Таким образом,
способ введения лекарственного вещества в полимер существенно влияет на скорость его выхода в жидкую
фазу и длительность лекарственного действия. Введение лекарственного вещества в изоцианатный компонент существенно снижает скоростъ его выхода и увеличивает длительность лекарственного действия.
2. Влияние температуры.
При увеличении температуры скорость выхода диоксидина в жидкость возрастает, а время полувыхода
уменьшается. Данные этой части исследования приведены в табл.1.
3
BY 1921 C1
Таблица 1
Влияние температуры на выход диоксидина из пенополиуретановой МТС
Способ введения
Температура,
Константа
Время выхода
диоксидина в
скорости
полувыхода, ч
°С
полимер
выхода, с-1
13,6
ВА
37
14,2⋅10-6
8,3
42
23,2⋅10-6
7,1
50
37,3⋅10-6
3,6
56
52,9⋅10-6
23,5
ВБ
37
8,2⋅10-6
8,5
42
22,7⋅10-6
3,9
50
50,0⋅10-6
-6
1,9
56
70,5⋅10
3. Влияние реакции среды жидкой фазы.
При развитии в ране гнойной бактериальной инфекции рН раневой жидкости снижается сначала до 6, далее до 5
и, возможно, меньших значений, т.е. наступает ацидоз. В этой связи было изучено влияние рН жидкой фазы на процесс выхода в нее диоксидина из пенополиуретановой композиции. На фиг.1 приведена зависимость логарифма
эффективной константы скорости k выхода диоксидина при 37°С от рН жидкой фазы. Как следует из данных, представленных на фиг.1, максимальное значение константа скорости процесса принимает при рН 7,2-7,4, что близко к
рН крови в норме. При рН меньше 5 наблюдается рост эффективной константы скорости с уменьшением рН. Полученные результаты свидетельствуют о том, что при закислении раневой жидкости до рН 6-5, скорость выхода диоксидина снизится и останется в этом диапазоне рН практически постоянной, что приведет к возрастанию времени
воздействия лекарственного вещества на пораженную поверхность.
При сильном закислении раневой жидкости (рН меньше 5) эффективная константа скорости, а следовательно, и сама скорость выхода лекарственного вещества из пенополиуретановой матрицы, резко возрастает (фиг.1),
что усиливает эффективность антибактериального действия диоксидина.
Приведенные результаты свидетельствуют о том, что созданная МТС обеспечивает регулируемый выход
лекарственного вещества при изменении рН раневой жидкости. Данные по влиянию рН жидкой фазы на
эффективную константу скорости процесса и время полувыхода диоксидина в жидкость при 37°С приведены в табл.2.
Таблица 2
Влияние рН жидкой фазы на параметры процесса выхода диоксидина из пенополиуретановой
матрицы. Начальная концентрация диоксидина в полимере С°=1,13 моль/л, объем жидкой фазы 10
мл, масса полимера 0,4 г, диоксидин введен в А
Время полувыхода, ч
рН
k⋅105, с-1
3,5
2,59
7,5
5,3
9,87
22,3
6,2
0,78
24,2
6,9
1,17
16,5
7,0
1,42
13,6
7,3
2,34
8,2
7,75
1,96
9,8
8,2
2,04
9,4
9,25
1,50
12,8
10,2
0,94
20,5
Примечание: рН=5,3 и 10,2 - фосфатный буфер, рН=8,2 и 9,25 - глицин - NаOН, рН=3,5 - глицин - НС1.
Таким образом, предлагаемый способ получения макромолекулярной терапевтической системы позволяет вводить в полимер различные лекарственные вещества и обеспечивает требуемый и регулируемый выход его в зависимости от способа введения лекарственного вещества в полимер, температуры и значения рН контактирующего с
макромолекулярной системой биологического объекта.
Преимуществами предлагаемого способа являются:
- впервые получена пористая полиуретановая композиция многоцелевого назначения, содержащая различные лекарственные вещества, причем в зависимости от цели химически закрепленные на полимерной
цепи и (или) механически введенные в полимер; химическое закрепление лекарственного вещества обеспечивается использованием 4,4'-дифенилметандиизоцианата и диаминобициклооктана (катализатор);
- впервые изоцианатный форполимер получен сополимеризацией 4,4'- дифенилметандиизоцианата с лапролом 202 в присутствии диаминобициклооктана в массовом соотношении 23:3:1. Замена толуилендиизо4
BY 1921 C1
цианата (2,4-ТДИ) на 4,4'-дифенилметандиизоцианат обеспечивает более высокую степень химического
связывания лекарственного вещества фрагментами полимерной матрицы. В случае применения 2,4-ТДИ
химическое взаимодействие с ним лекарственного вещества затруднено из-за стерических препятствий;
- впервые полиольный форполимер получен в присутствии диаминобициклооктана (катализатор) и дибутилфталата (пластификатор), их содержание в форполимере 6,2 и 8,0 мас.% соответственно; это обеспечивает, в частности, высокую пористость полимера и большую совместимость с биологическим объектом;
- замена 2,4-толуилендиизоцианата на 4,4'-дифенилметандиизоцианат обеспечивает нетоксичность макромолекулярной системы, т.к. известно, что продукты деградации 2,4-ТДИ обладают токсическими (канцерогенными) свойствами [2];
- способ позволяет ввести в полимер практически любое лекарственное вещество либо в индивидуальном виде, либо в комбинации с другими лекарственными веществами;
- выход лекарственного вещества из полимерной матрицы в биологический объект саморегулируется такими параметрами как температура и рН среды, а также способом его введения в полимерную композицию.
Cоставитель А.С. Жаврид
Редактор В.Н. Позняк
Корректор Т.Н. Никитина
Заказ 9098
Тираж 20 экз.
Государственный патентный комитет Республики Беларусь.
220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.
5
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
171 Кб
Теги
by1921, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа