close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY2064

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(19)
BY (11) 2064
(13)
C1
6
(51) C 07C 227/08,
(12)
C 07C 229/34
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ
КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
(54)
НАТРИЕВАЯ СОЛЬ β-ФЕНИЛИЗОСЕРИНА-(2R, 3S) И СПОСОБ ЕЕ
ПОЛУЧЕНИЯ
(71) Заявитель: РОН-ПУЛЕНК РОРЕ С.А. (FR)
(72) Авторы: Жан-Пьер Дюшесн, Макс Ферраро (FR)
(73) Патентообладатель: РОН-ПУЛЕНК РОРЕ С.А.
(FR)
(21) Номер заявки: 1726
(22) 08.06.1994
(86) РСТ/FR 92/00032, 16.01.1992
(31) 9100491
(32) 17.01.1991
(33) FR
(46) 30.03.1998
(57)
1. Натриевая соль β-фенилизосерина-(2R,3S).
2. Способ получения натриевой соли β-фенилизосерина-(2R,3S), отличающийся тем, что соль βфенилглицидной-(2R,3R) кислоты с α-метилбензиламином обрабатывают гидроксидом натрия или избытком
гидроксида аммония в водно-толуольной среде с последующим отделением α-метилбензиламина и обработкой полученного раствора гидроксидом аммония, возможно в присутствии хлорида аммония, при температуре 25-80°С, с дальнейшей обработкой, при необходимости, гидроксидом натрия и выделением целевого
продукта.
(56)
1. ЕР 0336840, C07D 305/14, 1989.
2. ЕР 0336841, C07D 305/14, 1989.
3. ЕР 0400971, С07D 205/08, 1990.
4. Archiv der Pharmazie, v.307, 1974, р.871-878.
5. Archiv der Pharmazie, v.308, 1975, p.135-141.
6. Tetrahedron, v.46 № 11, 1990, p.3841-3850.
7. EP 0495718, C07D 229/34, 1992.
8. Bull. Chem. Soc. Japan, № 47, 1974, p.2911-291.
9. J. Org. Chem., № 51, 1986, p.46-50.
Настоящее изобретение касается соли натрия β-фенилизосерина-(2R,3S) формулы
H2N
3S
C6H5
COOH
2R
OH
(I)
и способа ее получения. Получаемый продукт может быть использован в синтезе таких биологически активных соединений, как производные таксана.
Изомеры (2R,3R), (2S,3S) и (2S,3R) β-фенилизосерина известны в научной литературе [4], [5], [8], что касается изомера (2R,3S) β-фенилизосерина, то он описан в литературе в виде сложного эфира [6].
Согласно изобретению β-фенилизосерин (2R,3S) и его соль могут быть получены действием аммиака на
β-фенилглицидную-(2R,3R) кислоту, предпочтительно в виде соли со щелочным или щелочноземельным ме-
BY 2064 C1
таллом (натрий, калий, кальций), аммониевой соли или соли с азотным основанием (α-метилбензиламин, пиридин).
Обычно способ осуществляют в воде, при необходимости в смеси с органическим растворителем, таким
как метанол. Предпочтительно способ осуществляют в воде.
Для реализации способа необходимо использовать избыточное количество аммиака по отношению к βфенилглицидной-(2R,3R) кислоте.
Обычно используют от 10 до 100 молей аммиака, предпочтительно от 50 до 80 молей, на один моль указанной кислоты.
Аммиак используется предпочтительно в виде водного концентрированного раствора, концентрация которого составляет 20-32% (мас.) при температуре около 25°С.
Способ осуществляют при температуре в пределах от 0°С до 100°С, предпочтительно в пределах между
40°С и 60°С. Обычно способ проводят при атмосферном давлении или при автогенном давлении около 2,5
бар при 60°С.
Для ускорения реакции особенно выгодно действовать в присутствии соли аммония, такой как хлорид
аммония или бикарбонат аммония. Предпочтительнее использовать бикарбонат аммония, который позволяет
увеличивать скорость реакции, сохраняя при этом селективность. Обычно используется стехиометрическое
количество соли аммония по отношению к β-фенилглицидной кислоте.
Обычно способ осуществляют, используя соль β-фенилглицидной-(2R,3R) кислоты с α-метилбензиламином.
Однако, можно также использовать ее соль со щелочным металлом (натрий, калий), получаемую действием щелочи (едкого натра, едкого кали), взятой в стехиометрическом количестве, на соль βфенилглицидной-(2R,3R) кислоты с α-метилбензиламином, или аммониевую соль, получаемую вытеснением
соли β-фенилглицидной-(2R,3R) кислоты с α-метилбензиламином избытком гидрата окиси аммония. В последнем случае реакции замещения можно способствовать непрерывной или полунепрерывной экстракцией
α-метилбензиламина с помощью органического растворителя, например толуола.
Представляет особый интерес использование аммониевой соли β-фенилглицидной-(2R,3R) кислоты, которая позволяет сделать реакцию с помощью аммиака одновременно региоселективной и стереоселективной.
При любом характере воздействия аммиака на β-фенилглицидную-(2R,3R) кислоту β-фенилизосерин
(2R,3S) может быть выделен одним из следующих методов.
1). Избыток аммиака удаляют при пониженном давлении с получением аммониевой соли β-фенилглицидной(2R,3S) кислоты в водном растворе. После добавления сильной минеральной кислоты фенилизосерин(2R,3S) выпадает в осадок и отделяется фильтрованием.
2). Перед, во время или после удаления аммиака при пониженном давлении добавляют щелочь (едкий натр, едкое кали) или щелочноземельное основание (негашеную и гашеную известь); образовавшаяся соль выпадает в осадок после возможного добавления органического растворителя, например ацетона. Полученные таким образом
щелочная или щелочноземельная соль отделяется фильтрованием. Для облегчения высаливания соли, в частности
соли натрия β-фенилизосерина-(2R,3S), и улучшения входа, целесообразно насытить воду, присутствующую в реакционной смеси, хлоридом натрия.
Исходную β-фенилглицидную-(2R,3R) кислоту можно приготовить в условиях, описанных в [9].
β-фенилизосерин (2R,3S), полученный по способу изобретения, особенно ценен для осуществления синтеза терапевтически активных продуктов, таких как производные таксана общей формулы:
O OH
R O
R1CO
NH
3S
C6H5
COO
2R
O
H
OH
OH
(II)
OCOCH3
OCOC6H5
в которой R представляет атом водорода или ацетильный радикал, и
R1 - радикал фенил или трет.-бутоксирадикал.
Действием на β-фенилизосерин (2R,3S) агентом бензоилирования (хлорид бензоила) или трет.бутоксикарбонилирования (бикарбонат трет.-бутила), затем агентом, защищающим функцию гидрокси, получают продукт общей формулы:
R1CO NH
3S
C6H5
COOH
2R
O Z1
2
(III)
BY 2064 C1
в которой
R1 представляет радикал фенила или трет.-бутокси, и
Z1 представляет группу, защищающую функцию гидрокси (1-этоксиэтил).
Конденсацией кислоты общей формулы (III) с бакатином III или с 10-дезацетил-бакатином III, гидрокси
функции которых в положении-7 и при необходимости в положении- 10 защищены защитными группами
(силиловые радикалы, 2,2,2-трихлор-этоксикарбонил), с последующим замещением защитных групп атомами водорода, получают продукт общей формулы (II).
Конденсация кислоты общей формулы (III) с защищенным бакатином III или с 10-дезацетил-бакатином
III, а также замена защитных групп атомами водорода, могут быть реализованы в условиях, описанных в европатенте [1], [2].
Изложенные ниже примеры не ограничивают изобретение, а лишь иллюстрируют его осуществление.
Пример 1.
В колонку вводят 3 кг β-фенилглицидат-(2R,3R) α-метилбензиламина, концентрация которого 98%, с
энантиометрическим избытком более 98,5%, и 15 л гидрата окиси аммония с концентрацией 32% (масс.).
Снизу колонки вводят с помощью дозирующего насоса толуол с расходом от 3 до 5 литров/час. Толуольный
раствор, который собирается вверху колонки, удаляют переливанием через край. После введения 18 л толуола в
экстракте толуола α-метилбензиламин не обнаруживается.
В автоклав емкостью 150 л вводят раствор β-фенилглицидата аммония, полученный выше, и 30 л гидрата окиси аммония с концентрацией 32% (мас.). Автоклав закрывают и нагревают в течение 1 часа при температуре 60°С и при перемешивании. Давление около 2,5 бар. Перемешивание при 60°С продолжают 5 часов и
затем охлаждают до 18°С. Аммиак удаляют дистилляцией при пониженном давлении (100-700 мм рт.ст.;
13,3-93 кПа) при 24°С, после добавления 9 кг хлорида натрия и 0,42 кг таблеток гидрата окиси натрия в 2,5 л
воды. При достижении давления 45 мм рт.ст. (6 кПа), реакционную смесь нагревают при 49°С до растворения солей, затем охлаждают до температуры в пределах от -5°С и -8°С в течение 3 часов.
Полученные белые кристаллы отделяют фильтрованием, затем сушат при 40°С и пониженном давлении (1
мм рт.ст.; 0,13 кПа). Таким образом получают 1932 г натриевой соли β-фенилизосерина (2R,3S) с температурой плавления 218°С.
Спектр ядерно-магнитного резонанса 13С натриевой соли β-фенилизосерина (2R,3S), определенный в
дейтерированной воде при 90 МГц, характеризуется следующими химическими сдвигами (δ): 60,2
(1JCH=140 Гц), 80,0 (1JCH=147 Гц, 2J=2,6 Гц); 129,6, 130,2, 131,5, 144,4 и 181,6 ppm.
Пример 2.
В реактор емкостью 250 л вводят 10 кг β-фенилглицидат (2R,3R)-α-метилбензиламина (35,08 моль), 15 л
воды и 20 л толуола, затем прибавляют в течение 10 минут 10 л 4Н гидрата окиси натрия при температуре
около 20°С. Перемешивают 1 час. Водную фазу отделяют отстаиванием. Толуольная фаза, содержащая αметилбензиламин, сохраняется. Водную фазу промывают два раза 10 литрами толуола для полного исчезновения - α-метилбензиламина. Из объединенных толуольных фаз может быть выделен α-метилбензиламин.
К водной фазе, находящейся в реакторе емкостью 250 л, добавляют 1,860 кг хлорида аммония и 162 л
гидрата окиси аммония с концентрацией 20% об. Нагревают до 50°С и выдерживают при перемешивании в
течение 17 часов. После охлаждения до 35°С добавляют 35 кг хлорида натрия и выдерживают при этой температуре 30 минут. Затем медленно охлаждают в течение 2 часов до температуры в пределах от 0°С до 5°С и
выдерживают 1 час при этой температуре. Осадок отделяют фильтрованием, затем сушат при пониженном
давлении при 50°С. Таким образом получают 7 кг сухого продукта, содержащего около 25% хлорида натрия
и около 5,300 кг чистой натриевой соли β-фенилизосерина (2R,3S). Выход 72%.
Полученный таким образом продукт может быть использован как таковой в дальнейших операциях синтеза.
Cоставитель А.С. Жаврид
Редактор В.Н. Позняк
Корректор Т.Н. Никитина
Заказ 9867
Тираж 20 экз.
Государственный патентный комитет Республики Беларусь.
220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.
3
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
127 Кб
Теги
by2064, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа