close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY2067

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(19)
BY (11) 2067
(13)
C1
6
(51) C 07H 15/203
(12)
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ
КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
(54)
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФОНИЛ-β
β-D-ТИОКСИЛОЗИДА
(71) Заявитель: Фурнье Эндюстри э Сантэ (FR)
(72) Авторы: Сот Самрет, Патрис Рено, Жерси Байгрович, Жан Миллэ (FR)
(73) Патентообладатель: Фурнье Эндюстри э Сантэ
(FR)
(21) Номер заявки: 409-4895094
(24) 04.08.1994
(60) SU 4895094, 01.04.1991
(31) 9004173
(32) 02.04.1990
(33) FR
(46) 30.03.1998
(57)
1. Способ получения сульфонил-β-D-тиоксилозида общей формулы I
SO 2R
OY
S
X
YO
OY
где X - атом серы или кислорода;
Y _H, C
CH3 ;
O
R - С1-С4-алкил, замещенная аминогруппа NR1R2, где R1 и R2 - идентичные или различные, каждый представляет собой С1-С4-алкил или R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать
пиперидинильную или морфолинильную группу или возможно замещенную в п-положении СN, галогеном
фенильную группу, отличающийся тем, что соединение общей формулы II
SO2R
HX
где Х, R имеют указанные значения,
подвергают взаимодействию с производным тиоксилозида структурной формулы III
BY 2067 C1
S
OY
Hal, или формулы IV OY
S
OY ,
YO
YO
OY
OY
или формулы V
OY
NH
S
O
C
CCl3 ,
YO
OY
где Y - CH3CO;
Hal - хлор, бром,
в инертном растворителе при соотношении 1 моля соединения формулы II на 0,6-1,2 моля соединения
формулы III, или IV, или V, в присутствии кислотного акцептора и/или кислоты Льюиса, полученный продукт выделяют или при Y - COCH3 подвергают деацетилированию при температуре в интервале от 0°С до
температуры кипения реакционной массы в низшем спирте С1-С4 в присутствии алкоголята, предпочтительно метилата натрия, с получением соединения формулы I, где Y - водород.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют соединение формулы II, где X - S, полученное путем конденсации в сильноосновной среде диметиламинотиокарбамилхлорида формулы VI
N
Cl
CH3
S
CH3
с соединением формулы VII
SO2R
HO
с получением соединения формулы VIII
SO 2R
O
S
N
CH3
CH3
где R имеет указанные значения,
которое при нагревании подвергают перегруппировке до получения соединения формулы IX
2
BY 2067 C1
SO2R
S
O
CH3
N
CH3
где R имеет указанное значение,
с обработкой последнего алкоголятом металла, предпочтительно метилатом натрия или магния, в низшем
спирте С1-С4, диметилформамиде или диоксане до получения соединений формулы II, где X - S.
(56)
1. Европейский патент 0133103, МКИ С07Н 15/20, 1985.
2. Европейский патент 0290321, МКИ С07Н 15/203, 1988.
3. Европейский патент 0051023, МКИ С07Н 15/20, 1982.
Настоящее изобретение относится к синтезу новых биологически активных соединений, в частности,
сульфонил-β-D-тиоксилозидов, которые могут найти применение в терапии в качестве противотромбозных
агентов, особенно венозных противотромбозных агентов.
Таким образом, изобретение относится к способу получения сульфонилфенил-β-D-тиоксилозидов общей
формулы:
SO2R
OY
S
X
(I)
YO
OY
в которой X - атом серы или атом кислорода; R - алкильная группа С1-С4, замещенная аминогруппа
NR1R2, где R1 и R2 - идентичные или различные, каждый представляет собой алкильную группу С1-С4, или R1
и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать пиперидинильную или морфолинильную группу; или фенильную группу, возможно замещенную в параположении цианогруппой или атомом галогена;
Y - атом водорода или группа:
C
CH3;
O
Получаемые соединения являются новыми и не описаны в литературе. Способ получения соединений
формулы (I) заключается в том, что соединение формулы II:
SO2R
(II)
HX
где X и R имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с производным тиоксилозила,
выбранным из группы, содержащей галогениды ацилтиоксилозила формулы
3
BY 2067 C1
OY
S
Hal
(III)
YO
OY
перацилированные тиоксилозы формулы
OY
S
OY (IV)
YO
OY
трихлорацетимидаты ацилтиоксилозила формулы
OY
NH
S
O
C
CCl3
(V)
YO
OY
в которых Hal - атом галогена, такой как хлор или бром (причем атом брома является предпочтительным), Y - группа СН3СО; в инертном растворителе при соотношении 1 моль соединения формулы II на 0,61,2 моль соединения формулы III, IV или V, в присутствии кислотного акцептора и/или кислоты Льюиса, полученнное соединение формулы I выделяют, или при Y=COCH3 подвергают деацетилированию при температуре 0°С и температурой кипения реакционной среды в низшем спирте С1-С4 в присутствии алкоголята металла, предпочтительно метилата магния или метилата натрия, с целью получения соединения формулы I, в
которой Y является водородом.
Соединения формул III-V могут находиться в α- или β-конфигурации или в виде аномерной смеси двух
конфигураций.
Реакцию гликозилирования соединений формулы II проводят либо используя соединения формулы III в
присутствии катализатора, такого, как соли или оксиды серебра, ртути или цинка, либо используя соединения формулы V в присутствии кислоты Льюиса, особенно эфирной вытяжки трифторида бора или хлорида
цинка, либо с использованием соединения формулы IV в присутствии кислоты Льюиса.
Предпочтительно проводят конденсацию при соотношении 1 моль соединения формулы II с 1,1-1,2 моль
галогенида ацилтиоксилозила формулы III в инертном растворителе, выбранном из полярных или неполярных растворителей (таких, как, например, диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, ацетонитрил, нитрометан, бензол, толуол, ксилолы и их смеси), в присутствии цианида ртути.
Преимущественно используют бромид 2,3,4-три-О-ацетил-5-тио-α-D-ксилопиранозила в смеси бензолнитрометан 1/1 (по объему) в присутствии от 1,1 до 1,3 моль цианида ртути при температуре между 0°С и
температурой кипения реакционной смеси, предпочтительно при 40-50°С, в течение 1-4 ч, предпочтительно
в течение 2 ч.
В соответствии с вторым предпочтительным вариантом изобретения осуществляют конденсацию 1 моль
соединения формулы II с 1,1-1,2 моль галогенида ацилтиоксилозила формулы III в инертном растворителе
(таком, как, например, дихлорметан или ацетонитрил) в присутствии имидазолата серебра и хлорида цинка.
Преимущественно используют бромид 2,3,4-три-О-ацетил-5-тио-D-ксилопиранозила в дихлорметане или
в смеси дихлорметан/ацетонитрил в присутствии от 1,5 до 1,7 моль имидазолата серебра и 2-2,2 моль хлорида цинка при температуре между 0°С и температурой кипения реакционной среды, предпочтительно при
температуре 40-60°С, в течение 24-48 ч.
В соответствии с третьим предпочтительным вариантом изобретения осуществляют конденсацию 1 моль
соединения с формулой II с 0,6-1 моль галогенида ацилтиоксилозила III в инертном растворителе (таком,
как, например, толуол и/или ацетонитрил) в присутствии оксида цинка.
Преимущественно используют бромид 2,3,4-три-О-ацетил-5-тио-D-ксилопиранозила в смеси толуол/ацетонитрил в присутствии 0,5-1,2 моль оксида цинка при температуре, заключенной между комнатной
температурой и температурой кипения реакционной среды, предпочтительно при температуре примерно 4060°С, в течение 18-48 ч.
4
BY 2067 C1
В соответствии с четвертым предпочтительным вариантом осуществления изобретения целесообразно
проводить конденсацию 1 моль соединения с формулой II с 1,1-1,3 моль трихлорацетимидата ацилтиоксилозила в инертном растворителе (таком, как, например, дихлорметан или ацетонитрил) в присутствии эфирной
вытяжки трифторида бора или хлорида цинка.
Преимущественно используют трихлорацетимидат 2,3,4-три-О-ацетил-5-тио-α-D-ксилопиранозила в дихлорметане в присутствии 0,1-0,4 моль эфирной вытяжки трифторида бора, растворенной в дихлорметане
или в ацетонитриле, или в присутствии хлорида цинка при температуре, заключенной между -40°С и комнатной температурой (15-25°С), предпочтительно при температуре примерно от -20°С до 0°С, в течение 15 ч.
Реакция гликозилирования приводит во всех случаях к смеси изомеров с α или β-конфигурацией в изменяющихся соотношениях.
Изомер с β-конфигурацией выделяют в соответствии с известными методами, например, дробной кристаллизацией или хроматографией, особенно флэш-хроматографией (т.е. хроматография на колонке с кремнеземом под давлением в соответствии с методикой, описанной W.C. Still et al. J. Org. Chem., (1978), 42 (N
14), 2923).
Полученные производные подвергают в случае необходимости деацетилированию при температуре от
0°С до температуры кипения реакционной среды, в низшем спирте С1-С4 в присутствии соответствующего
алкоголята металла. Предпочтительно выбирают метанол в качестве низшего спирта и метанолят натрия или
магния в качестве алкоголята металла.
Реакцию деацетилирования в случае необходимости проводят без выделения образующегося промежуточного ацилированного соединения.
Можно также проводить реакцию деацетилирования энзиматическим путем, например при действии эстеразы свиной печени.
Соединения формулы I могут входить в терапевтические составы вместе с инертными, физиологически
приемлемыми добавками.
Другие характеристики и преимущества изобретения иллюстрируются примерами получения соединений
согласно изобретению, данными ниже.
В этих примерах дано указание на α- или β-конфигурацию, если таковая конфигурация была определена.
Когда нет указаний на конфигурацию, это означает, что соответствующий продукт является аномерной смесью α- и β-конфигураций в соотношениях, которые не определялись.
Получение I.
I-a. Получение 4-(фенилсульфонил)-бензолтиола.
В атмосфере азота прибавляют 1,25 г тиометанолята натрия к раствору, содержащему 15 г (0,0593 моль)
1-хлор-4-(фенилсульфонил)-бензола в 150 мл гексаметилфосфорамида. Полученную смесь нагревают в течение 4 ч при температуре 100°С, затем после
охлаждения гидролизуют смесью вода/лед. Полученную реакционную среду экстрагируют этилацетатом,
затем полученную водную фазу приливают к 4 н. раствору хлороводородной кислоты при температуре 0°С.
Образованный продукт выделяется в виде осадка. После фильтрования, промывания водой до нейтрального
значения рН и сушки получают 13,44 г ( выход 90,5%) ожидаемого продукта.
Температура плавления (Тпл)=117°С.
I-b. Получение 4-(фенилсульфонил)-фенил-2,3,4-три-О-ацетил-1,5-дитио-β-D-ксилопиранозида (пример 1).
В атмосфере азота прибавляют 10,6 г цианида ртути (Hg(CN)2) к раствору, содержащему 10 г (0,0399 моль)
1-меркапто-4(фенилсульфонил)-бензола в 300 мл смеси толуол/нитрометан 1/1 (по объему), затем полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре 40-45°С. Наблюдают выделение осадка. Затем 17,7
г (0,0498 моль) 2,3,4-три-О-ацетил-1-бром-5-тио-β-D-ксилопиранозида прибавляют к смеси. После перемешивания в течение 3,5 ч при температуре 40-45°С реакционная среда становится прозрачной. Органическую
фазу, полученную после охлаждения, промывают последовательно при помощи 1 н раствора хлороводородной
кислоты при температуре 0°С, 1 н. раствора гидроксида натрия при температуре 0°С, водой, затем при помощи насыщенного раствора хлорида натрия. После выпаривания растворителей получают 24 г пенообразного вещества желтого цвета, которое кристаллизуется при добавлении эфира. В конце получают 8,6 г целевого продукта (выход 41%). Тпл=159°С. (α)23D=+58,2° (c=0,5; CHCl3).
1-с. Получение 4-(фенилсульфонил)-фенил-1,5-дитио-β-D-ксилопиранозида (пример 2).
Прибавляют 0,35 см3 метилата натрия, растворенного в метаноле (с концентрацией 3,5 М) к суспензии,
состоящей из 6,5 г 4-(фенилсульфонил)-фенил-2,3,4-три-О-ацетил-1,5-дитио-β-D-ксилопиранозида в 150 мл
метанола. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч в атмосфере азота,
затем прибавляют 250 см3 тетрагидрофурана. Получают прозрачный раствор перед прибавлением смолы
АмберлитR IR 120 Н+ до рН=6. Фильтруют и выпаривают растворители при пониженном давлении. После
перекристаллизации в смеси метанол/вода 50/50 с последующим растворением в смеси этанол/вода 50/50 и
5
BY 2067 C1
лиофилизацией (вакуумной сушкой) получают 3,3 г целевого продукта (выход 67%). Тпл - область плавления
от 85 до 97°С. (α)23D =+44,8° (с=0,42; диметипсульфоксид).
Получение II.
II-а. Получение 1-бром-2-(метилсульфонил)-бензола.
Раствор, содержащий 5 г (0,0246 моль) 1-бром-2-(метил-тио)-бензола в 10 мл метанола, охлаждают до
температуры 0°С в атмосфере азота, затем прибавляют 1,27 г 3-хлорпероксибензойной кислоты (МХПБК) с
концентрацией 50%. Перемешивание при температуре 0°С поддерживают в течение 45 мин, затем добавляют
6 г фторида калия и продолжают гидролиз в течение 12 ч. Полученную среду фильтруют на ЦелитеR, затем
полученный продукт после выпаривания растворителей очищают методом флэш-хроматографии при элюировании смесью толуол/этилацетат 95/5. Получают 5,63 г (выход 97%) ожидаемого продукта. Тпл=98°С.
II-b. Получение 2-(метилсульфонил)-бензолтиола.
Проводят реакцию способом, аналогичным получению I-а, получают ожидаемый продукт. Тпл=57°С.
II-с. Получение 2-(метилсульфонил)-фенил-2,3,4-три-O-ацетил-1,5-дитио-β-D-ксилопиранозида (пример 3).
Прибавляют 8,43 г (0,0251 моль) 1-бром-2,3,4-три-O-ацетил-5-тио-β-D-ксилопиранозида к смеси, содержащей 4,3 г (0,0228 моль) l-меркапто-2-(метилсульфонил)-бензола и 1,95 г оксида цинка в 90 мл толуол/ацетонитрил 1/1 (по объему), и полученную смесь нагревают при температуре 45°С в течение 2 ч. Полученную реакционную среду фильтруют на ЦелитеR, затем органическую фазу промывают посредством 1 н.
раствора НСl, 1 н. раствора гидроксида натрия, затем водой до нейтрального значения pH. После выпаривания растворителей при пониженном давлении получают маслянистую жидкость, которую кристаллизуют при
добавлении эфира. Затем 5,33 г полученного кристаллизованного продукта очищают методом флэшхроматографии при элюировании смесью толуол/этилацетат 8/2. Получают 4,35 г (выход 41%) ожидаемого
продукта. Тпл=209°С. (α)20D=+38,4° (с=0,5; СНСl3).
II-d. Получение 2-(метилсульфонил)-фенил-1,5-дитио-β-D-ксилопиранозида (пример 4).
Проводят реакцию способом, аналогичным получению I-с, получают ожидаемый продукт. Тпл=139°С.
(α)20D=+38,8° (с=0,5; СН3ОН).
Получение III.
III-а. Получение 4-(метилсульфонил)-фенил-2,3,4-три-О-ацетил-1,5-дитио-β-D-ксилопиранозида (пример 5).
Проводят реакцию способом, аналогичным получению II-с, получают бесцветную маслянистую жидкость, которая кристализуется в эфире. Тпл=105-110°С. (α)20D=+71° (с=0,5; СНСl3).
III-b. Получение 4-(метилсульфонил)-фенил-1,5-дитио-β-D-кcилопиранозида (пример 6).
Проводят реакцию способом, аналогичным получению I-c, получают ожидаемый продукт после перекристаллизации в смеси метанол/этанол. Тпл>250°С. (α)20D=+19,2° (c=0,5); СН2Сl2/СН3ОН 1/1 (по объему).
Получение IV.
IV-a. Получение 4-(метилсульфонил)-фенил-2,3,4-три-О-ацетил-5-тио-β-D-ксилопиранозида (пример 7).
Смесь, содержащую 2 г (0,012 моль) 1-гидрокси-4-(метилсульфонил)-бензола, 3,17 г хлорида цинка
(ZnСl2), 4,5 г (0,013 моль) 1-бром-2,3,4-три-O-ацетил-5-тио-β-D-ксилопиранозида и 3,1 г (0,0177 моль) имидазолата серебра (C3H3AgN2) в 70 мл метиленхлорида, нагревают в течение 20 ч при температуре 50°С. После охлаждения реакционную среду фильтруют, затем полученную органическую фазу промывают последовательно посредством 1 н. раствора хлороводородной кислоты, воды и 1 н. раствора гидроксида натрия,
потом растворитель выпаривают при пониженном давлении. После очистки методом флэш-хроматографии
при элюировании смесью толуол/этилацетат 3/1 (по объему) с последующим осаждением в этиловом эфире
получают 1,1 г ожидаемого продукта (выход 21,2%). Тпл=168°С. (α)22D=-75° (с=0,6; СНСl3).
IV-b. Получение 4-(метилсульфонил)-фенил-5-тио-β-D-ксилопиранозида (пример 8).
Проводят реакцию способом, аналогичным получению I-с, получают ожидаемый продукт после лиофилизации. Тпл=180°С. (α)22D=-77,2° (с=0,5; СН3ОН).
Получение V.
V-а. Получение 4-(этилсульфонил)-бензолтиола.
Проводят реакцию способом, аналогичным получению I-а, получают ожидаемый продукт в виде маслянистой жидкости. n24D=1,5891.
V-b. Получение 4-(этилсульфонил)-фенил-2,3,4-три-O-ацетил-1,5-дитио-β-D-ксилопиранозида (пример 9).
Проводят реакцию способом, аналогичным получению I-b, получают ожидаемый продукт. Тпл=136-137°.
(α)23D=+36,7° (с=0,45; СНСl3).
V-с. Получение 4-(этилсульфонил)-фенил-1,5-дитио-β-D-ксилопиранозида (пример 10).
Проводят реакцию способом, аналогичным получению I-с, получают ожидаемый продукт. Тпл=130135°С. (α)23D=+26,8° (с=0,485; метанол).
Получение VI.
VI-a. Получение 3-(метилсульфонил)-фенил-2,3,4-три-О-ацетил-1,5-дитио-β-D-ксилопиранозида (пример 11).
6
BY 2067 C1
Проводят реакцию способом, аналогичным получению II-с, получают целевой продукт. Тпл=147-150°С.
(α)21D=-10,5° (с=0,3; СНСl3).
VI-b. Получение 3-(метилсульфонил)-фенил-1,5-дитио-β-D-ксилопиранозида (пример 12).
Проводят реакцию способом, аналогичным получению I-с, получают целевой продукт. Тпл=169-172°С.
(α)22D=-12,2° (с=0,45; диметилсульфоксид).
Получение VII.
VII-a. Получение 4-[(4-фторфенил)-сульфонил]-бензолтиола.
К суспензии 1 г (0,00398 моль) 4-[(4-фторфенил)-сульфонил]-бензоламина в растворе хлороводородной
кислоты (1,68 мл концентрированной хлороводородной кислоты в 5 мл воды), при температуре -5°С прибавляют раствор нитрита натрия (302 мг в 1 мл воды). После 5-минутного перемешивания этот раствор по каплям добавляют к раствору, содержащему 2,47 г этилксантата калия в 5 мл воды при температуре 70°С. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом. Органическую фазу промывают l н. раствором гидроксида натрия,
насыщенным раствором хлорида натрия, потом сушат на сульфате магния. После выпаривания растворителей остаток извлекают посредством 15 мл этанола. Прибавляют 1,47 г гидроксида калия и нагревают при
температуре 45°С в течение 10 мин. Затем реакционную смесь приливают к водо-ледяному раствору и частично очищают экстракцией этилацетатом. Водную фазу, охлажденную при помощи льда, подкисляют путем
прибавления концентрированной хлороводородной кислоты, затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат на сульфате магния и растворители выпаривают досуха. Получают таким образом 640 мг
(выход 60%) ожидаемого продукта. Тпл=116°С.
VII-b.
Получение
4-[(4-фторфенил)-сульфонил]-фенил-2,3,4-три-O-ацетил-1,5-дитио-β-Dксилопиранозида (пример 13).
Проводят реакцию способом, аналогичным получению II-с, получают ожидаемый продукт. Тпл=80°С.
(α)21D=+48,4° (с=0,5; СНСl3).
VII-с. Получение 4-[(4-фторфенил)-сульфонил]-фенил-1,5-дитио-β-D-ксилопиранозида (пример 14).
Проводят реакцию способом, аналогичным получению I-с, получают ожидаемый продукт. Тпл=136138°С. (α)21D=+40° (с=0,5; диметилсульфоксид).
Получение VIII.
VIII-а. Получение 4-[(4-метоксифенил)-сульфонил]-бензонитрила.
В смесь, состоящую из 120 мл этанола и 12 мл воды, добавляют 6 г (0,0248 моль) 4-[(4-метоксифенил)тио]-бензонитрила, затем 18,45 г гексагидратированного монопероксифталата магния. Реакционную cмесь
выдерживают при температуре 40°С в течение 20 мин. После гидролиза в ледяной воде раствор фильтруют и
твердое вещество белого цвета промывают водой. Получают таким образом 5,2 г (выход 77%) целевого продукта. Тпл=135°С.
VII-b. Получение 4-[(4-гидроксифенил)-сульфонил]-бензонитрила.
Смесь, состоящую из 5,12 г (0,0187 моль) и 4-[(4-метоксифенил)-сульфонил]-бензонитрила и 21,6 г хлоргидрата пиридиния, выдерживают при температуре 200°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционную
среду гидролизуют 1 н. раствором хлороводородной кислоты. Образованный осадок фильтруют, промывают
1 н. раствором хлороводородной кислоты, затем водой до нейтрального значения pН. Получают таким образом 4,5 г ( выход 99%) ожидаемого продукта в виде твердого вещества серого цвета. Тпл=177°С.
VIII-c. Получение диметилтиокарбамата О-{4-[(4-цианофенил)-сульфонил]-фенила}.
К раствору, содержащему 570 мг гидроксида калия в 35 мл воды, прибавляют 2,36 г (0,0097 моль) 4-[(4гидроксифенил)-сульфонил]-бензонитрила. Раствор выдерживают в течение 15 мин при комнатной температуре. После охлаждения до температуры 0°С прибавляют по капле раствор, содержащий 1,38 г N,Nдиметилтиокарбамилхлорида в 35 мл ацетона. Спустя 4 ч реакционную смесь гидролизуют 1 н. раствором
хлороводородной кислоты. Раствор экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой до
нейтрального значения рН, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха. Получают таким образом 3 г
(выход 100%) ожидаемого продукта. Тпл=158-167°С.
VIII-d. Получение диметилтиокарбамата S-{4-[(4-цианофенил)-сульфонил]-фенила}.
Выдерживают 3 г (0,0096 моль) диметилтиокарбамата 0-{4-[(4-цианофенил)-сульфонил]-фенила} при
температуре 200°С в течение 30 мин. После хроматографирования на силикагеле при элюировании смесью
толуол/этилацетат 8/2 (об/об) получают 2,29 г (выход 76%) ожидаемого продукта. Тпл=140°С.
VIII-е. Получение 4-[(4-меркаптофенил)-сульфонил]-бензонитрила.
К раствору, содержащему 2,25 г (0,0075 моль) диметилтиокарбамата S-{4-[(4-цианофенил)-сульфонил]фенила} в 45 мл N,N-диметилформамида при температуре 0°С, прибавляют 4,1 мл метанолята натрия (8%
Na (вес/об) в метаноле). Затем реакционную смесь гидролизуют 1 н. ледяным раствором хлороводородной
кислоты. После фильтрования образованный осадок промывают водой, затем сушат. Получают таким образом 1,54 г (выход 78%) ожидаемого продукта. Тпл=166°С.
7
BY 2067 C1
VIII-f.
Получение
4-[(4-цианофенил)-сульфонил]-фенил-2,3,4-три-O-ацетил-1,5-дитио-β-Dксилопиранозида (пример 15).
Проводят реакцию способом, аналогичным получению I-b, получают ожидаемый продукт. Тпл=194195°С. (α)20D=+51° (с=0,5; СНСl3).
VIII-g. Получение 4-[(4-цианофенил)-сульфонил]-фенил-1,5-дитио-β-D-ксилопиранозида (пример 16).
Проводят реакцию способом, аналогичным получению I-с, получают ожидаемый продукт. Тпл=175-183°С
(α)20D=+58,6° (с=0,5; диметилсульфоксид).
Получение IХ.
IХ-а.
Получение
4-(N,N-диметилсульфонамидил)-фенил-2,3,4-три-О-ацетил-1,5-дитио-β-Dксилопиранозида (пример 17).
Проводят реакцию способом, аналогичным получению I-b, получают ожидаемый продукт. Тпл=120°С.
(α)20D=+35,4° (с=0,56; СНСl3).
IХ-b. Получение 4-(N,N-диметилсульфонамид)-фенил-1,5-дитио-β-D-ксилопиранозида (пример 18).
Проводят реакцию способом, аналогичным получению I-с, получают ожидаемый продукт. Тпл=208213°C. (α)20D=+21,4° (с=0,42; диметилсульфоксид).
Получение X.
Х-а. Получение 4-(N,N-диметилсульфонамидил)-фенил-2,3,4-три-O-ацетил-5-тио-β-D-ксилопиранозида
(пример 19).
Проводят реакцию способом, аналогичным получению VI-а, получают ожидаемый продукт. Тпл=85°С, затем 164-167°С (двойная температура плавления). (α)25D=-57,6° (c=0,33; CHCl3).
Х-b. Получение 4-(N,N-диметилсульфонамид)-фенил-5-тио-β-D-ксилопиранозида (пример 20).
Проводят реакцию способом, аналогичным получению I-с, получают ожидаемый продукт. Тпл=205°С,
(α)21D=-70,4° (c=0,27; метанол).
Получение XI.
ХI-а. Получение 4-меркапто-N-(1-пиперидинил)- бензолсульфонамида.
Проводят реакцию способом, аналогичным получению I-а, получают ожидаемый продукт. Тпл=93°С.
ХI-b.
Получение
4-[N-(1-пиперидинил)-сульфонамидил]-фенил-2,3,4-три-O-ацетил-1,5-тио-β-Dксилопиранозида (пример 21).
Проводят реакцию способом, аналогичным получению I-b, получают ожидаемый продукт. Тпл=175-180°.
(α)22D=39,8° (c=0,425; СНCl3).
XI-c. Получение 4-[N-(1-пиперидинил)-сульфонамидил]-фенил-1,5-дитио-β-D-ксилопиранозида (пример 22).
Проводят реакцию способом, аналогичным получению I-с, получают ожидаемый продукт. Тпл=145149°С. (α)22D=+23,8° (c=0,21; метанол).
Получение XII.
XII-a. Получение 4-меркапто-N-(1-морфолинил)-бензолсульфонамида.
Проводят реакцию способом, аналогичным получению I-а, получают ожидаемый продукт. Тпл=128°C.
XII-b. Получение 4-[N-(1-морфолинил)-сульфонамидил]-фенил-2,3,4-три-О-ацетил- 1,5-дитио-β-Dксилопиранозида (пример 23).
Проводят реакцию способом, аналогичным получению I-b, получают ожидаемый продукт. Тпл=120123°С. (α)22D=+39° (c=0,39; СНСl3).
ХII-с. Получение 4-[N-(1-морфолинил)-сульфонамидил]-фенил-1,5-дитио-β-D-ксилопиранозида (пример 24).
Проводят реакцию способом, аналогичным получению I-с, получают ожидаемый продукт. Tпл=90-105°C.
(α)22D=+20,4° (c=0,56; диметилсульфоксид).
Получение ХIII.
Получение 3-(метилсульфонил)-фенил-2,3,4-три-O-ацетил-1,5-дитио-β-D-ксилопиранозида (пример 11).
В атмосфере азота охлаждают до 0°С смесь 100 мг (0,532⋅10-3 моль) 1-меркапто-3-(фенилсульфонил)бензола в 4 мл 1,2-дихлорэтана и 1 мл ацетонитрила в присутствии молекулярного сита. Добавляют 254 мг
(0,76·10-3 моль) 1,2,3,4-тетра-О-ацетил-5-тио-β-D-ксилопиранозида и охлаждают до -25°С. Затем прибавляют
96,5 мл сульфоната триметилсилилтрифторметана и взбалтывают реакционную смесь в течение 1 ч, после
этого оставляют до возвращения к комнатной температуре. После нейтрализации с помощью диизопропилэтиламина выпаривают растворители и получают 160 мг (выход 32,5 %) целевого продукта.
Тпл=147-150°C. (α)21D=-10,5° (с=0,3; СНСl3).
Получение XIV.
Получение 4-[(4-цианофенил)-сульфонил]-фенил-2,3,4-три-O-ацетил-5-тио-β-D-ксилопиранозида (пример 25).
В атмосфере азота охлаждают до -25°C смесь 100 мг (0,386⋅10-3 моль) 4-[(4-цианофенил)-сульфонил]фенола в 5 мл 1,2-дихлорэтана в присутствии молекулярного сита. Добавляют затем 230 мг (0,463⋅10-3 моль)
трихлорацетимидата 2,3,4-три-О-ацетил-5-три-β-D-ксилопиранозида и 0,39 мл (0,039·10-3 моль) эфирной вытяжки трифторида бора 0,1 М. После взбалтывания в течение 1,5 ч оставляют реакционную смесь до возвращения смеси к комнатной температуре. Выпаривание растворителей продолжают до получения масляни-
8
BY 2067 C1
стой жидкости, которая кристаллизуется при добавлении простого эфира. Получают таким образом 130 мг
(выход 63%) целевого продукта. Тпл=148°С. (α)21D=-29,3° (с=0,375; СНСl3).
Данные по активности соединений в соответствии с изобретением, приведенным в таблице. Противотрамбозная активность продуктов в соответствии с изобретением выявлялась согласно следующему протоколу исследования венозного тромбоза.
Создают венозный застой (крови) в результате гиперкоагуляции в соответствии с методикой, описанной
Wessler et al. (J.Appled Physiol., 1959, p.943-946). Используемый гиперкоагулирующий агент, как и в методике, описанной J. Haupman et al. (Thrombosis and Haemostasis, 43, (2), 1980, p.118), представляет собой раствор
с активированным фактором X (Ха), который поставляется фирмой Flow Laboratories (71 Knat на 12,5 мл физиологического раствора).
Исследование проводили на крысах-самцах Wistar (не натощак) весом от 250 до 280 г, разделенных на
группы по 10 животных в каждой. Иcследуемые продукты вводили через рот в виде суспензии в ПЭГ 400.
Тромбоз вызывался спустя 4 часа после этой обработки, а образованный тромб извлекался и взвешивался.
Полученные результаты при дозе 3 мг/кг (через рот) приведены в таблице. В таблице также приводятся
результаты, полученные с продуктами по известному уровню техники.
SO 2R
OY
S
X
(I)
YO
OY
Пример
X
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
S
S
S
S
S
S
О
О
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
О
О
Положение
группы SO2R
4
4
2
2
4
4
4
4
4
4
3
3
4
4
4
4
4
4
4
4
21
S
4
22
S
4
23
S
4
-N
24
S
4
-N
25
О
4
R
Y
-С6Н5
-С6Н5
-СН3
-СН3
-СН3
-СН3
-СН3
-СН3
-СН2СН3
-СН2СН3
-СН3
-СН3
4-F-C6H5
4-F-C6H5
4-CN-C6H5
4-CN-C6H5
-N(CH3)2
-N(CH3)2
-N(CH3)2
-N(CH3)2
-СОСН3
-Н
-СОСН3
-Н
-СОСН3
-Н
-СОСН3
-Н
-СОСН3
-Н
-СОСН3
-Н
-СОСН3
-Н
-СОСН3
-Н
-СОСН3
-Н
-СОСН3
-Н
% ингибирования при 3 мг/кг
20
49
29
26
61
30
31
31
43
58
61
66
56
46
23
58
-СОСН3
-
-Н
47
O
-СОСН3
-
O
-Н
21
-СОСН3
32
-N
-N
4-CN-C6H5
9
BY 2067 C1
А
В
С
Продукт сравнения, описанный в примере 1 патента ЕП-А-О 133 102
Продукт сравнения, описанный в примере 97 патента ЕП-В-О 051 023
Продукт сравнения, описанный в примере 3 патента ЕП-А-О 290 321
Примечания: * продукт, исследуемый при 12,5 мг/кг (через рот)
** продукт, исследуемый при 3 мг/кг (через рот)
Cоставитель А.Ф. Фильченкова
Редактор В.Н. Позняк
Корректор Т.Н. Никитина
Заказ
Тираж 20 экз.
Государственный патентный комитет Республики Беларусь.
220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.
10
14*
5,5*
20**
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
196 Кб
Теги
by2067, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа