close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY2226

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(19)
BY (11) 2226
(13)
C1
6
(51) C 07D 207/335,
(12)
C 07D 207/34,
C 07D 403/14,
A 61K 31/40
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ
КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
(54)
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛЗАМЕЩЕННЫХ УРЕИДОВ,
СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
НА ИХ ОСНОВЕ
(21) Номер заявки: 795
(22) 05.08.1993
(86) PCT/EP91/00014, 07.01.1991
(31)9000644.6
(32) 11.01.1990
(33) GB
(46) 30.09.1998
(71) Заявитель: Фармация С.п.А. (IT)
(72) Авторы: Никола Монджелли, Джованни Бьясоли, Альфредо Пайо, Мариа Гранди, Марина
Чомеи (IT)
(73) Патентообладатель: Фармация С.п.А. (IT)
(57)
1. Производные пирролзамещенных уреидов общей формулы (1):
BNH
NHB
n
где m и n - одинаковые целые числа от 1 до 3,
W - кислород,
В - одинаковые и каждая из них - нафталиновое кольцо, замешенное 1 -3
группами сульфокислоты, и их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединения по п. 1 формулы (1) , отличающиеся тем, что в них m и n одинаковые и каждый равен 2, и
их фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединение по п. 1, выбранное из группы следующих соединений:
8,8'-[карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2 пиррол)карбонилимино)]бис(1,3нафталиндисульфоновая кислота),
8,8'-[карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)]бис(3,5-нафталиндисульфоновая кислота),
8,8'-[карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)]бис(2,4-нафталиндисульфоновая кислота),
8,8'-[карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)]бис(1,5-нафталиндисульфоновая кислота),
8,8'-[карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)]бис(1-нафталинсульфоновая кислота),
8,8'-[карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)]бис(3-нафталинсульфоновая кислота),
BY 2226 C1
8,8'-[карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)]бис(5-нафталинсульфоновая кислота),
8,8'-[карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)]бис(1,3,5-нафталинтрисульфоновая кислота),
7,7'-[карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)]бис(1,3-нафталиндисульфоновая кислота),
7,7'-[карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино)]бис(1,3-нафталиндисульфоновая кислота),
7,7'-[карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино(N-метил-4,2-пирролкарбонилимино(Nметил-4,2-пиррол)карбонилимино))]-бис(1,3-нафталин-дисульфоновая кислота), и их фармацевтически приемлемые соли.
4. Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (1) по любому из пп. 1-3, которая является
натриевой или калиевой солью.
5. Способ получения соединений формулы (1) или его фармацевтически приемлемых солей по любому из
пп. 1-4, отличающийся тем, что соединение формулы(II):
NHB
n-1
где n и В имеют указанные значения, или его соль подвергают взаимодействию с соединением формулы
(III):
X
C
X
W
где W имеет указанное значение,
Х - одинаковые или различные, и каждая из них является атомом галогена, имидазолильной, триазолильной, n-нитрофенокси- или трихлорфенокси-группой,
и полученное соединение формулы (1), по желанию, превращают в его соль и/или.
по желанию, получают свободное соединение формулы (1) из его соли.
6. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибируюшей ангиогенезис активностью, содержащая
активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель, отличающаяся тем, что
в качестве активного ингредиента она содержит эффективное количество соединения формулы 1 или его
фармацевтическн приемлемой соли по пп.1-4.
(56)
1. Nature, 1964, vol. 203, № 4949, p. 1064-1065.
2. J. Med.Chem., 1989. vol. 32. № 10, p. 2368-2375.
Изобретение относится к уреидо-производным замещенных пирролов, к способу их получения и к фармакологическим композициям, содержащим указанные соединения.
Пирроловые соединения настоящего изобретения могут рассматриваться как производные Дистамицина
А, который является известным соединением формулы:
H
N
H
O
H
N
NH2
N
O
NH
CH3
HCl
3
Указанный Дистамицин А описан [1].
Настоящее изобретение относится к уреидопроизводным замещенных карбоксипирролов общей формулы (1)
2
BY 2226 C1
NH
HN
BHN
W
N
O
NH-B
N
O
CH3
CH3
m
n
где: m и n являются одинаковыми и каждый равен целому числу от 1 до 3, W является кислородом, группы В являются одинаковыми и каждая из них представляет собой нафталиновое кольцо, замещенное 1-3
группами сульфокислоты.
Объем настоящего изобретения включает в себя также фармацевтически приемлемые соли соединений
формулы (1).
Примерами фармацевтически приемлемых солей являются соли, образованные с неорганическими основаниями, такие как гидроокиси натрия или калия.
Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы (1), где: m и
n являются одинаковыми и каждый равен 2, W является кислородом, группы В являются одинаковыми и
представляют собой нафталиновое кольцо, замещенное 1-3 кислотными группами, а также их фармацевтически приемлемые соли.
Конкретными примерами предпочтительных соединений настоящего изобретения являются следующие
соединения:
8,8'-[карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)]бис(1,3нафталиндисульфоновая кислота),
8,8'-[карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)]бис(3,5нафталиндисульфоновая кислота),
8,8'-[карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2пиррол)карбонимино)]бис(2,4-нафталиндисульфоновая кислота),
8,8`-[карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)]бис(1,5нафталиндисульфоновая кислота),
8,8'-[карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2пиррол)карбонилимино)]бис(1-нафталинсульфоновая кислота),
8,8'-[карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2пиррол)карбонилимино)]бис(3-нафталинсульфоновая кислота),
8,8'-[карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2пиррол)карбонилимино)]бис(5-нафталинсульфоновая кислота),
8,8'-[карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)]бис(1,3,5-нафталинтрисульфоновая кислота),
7,7'-[карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)]бис(1,3нафталиндисульфоновая кислота),
7,7'-[карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино)]бис(1,3-нафталиндисульфокислота),
7,7'-[карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино)(N-метил-4,2-пирролкарбонилимино(Nметил-4,2-пиррол)карбонилимино)]-бис(1,3-нафталинсульфокислота),
и их фармацевтически приемлемые соли, особенно натриевые и калиевые соли.
Соединения настоящего изобретения и их соли могут быть получены способом, который заключается в
том, что соединение формулы (II):
NH
H2N
NH-B
N
CH3
N
O
O
CH3
n-1
где n и В определены выше, или его соль подвергают реакции с соединением формулы III:
3
BY 2226 C1
X
C
X
W
где W определен выше, а группы Х могут быть одинаковыми или различными, и каждая из них является
хорошей уходящей группой, и, по желанию, с последующим превращением в соль полученного соединения
формулы (1), и/или, по желанию, с последующим получением свободного соединения (1) из его соли.
Соли соединения формулы (II) могут быть солями, образованными неорганическими основаниями, например такими, как вышеуказанные фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения, причем
предпочтительными являются соли калия и натрия.
В определении X, примерами хороших уходящих групп являются атомы галогена, в частности атом
хлора, или другие легко замещаемые группы, такие как имидазолил, триазолил, п-нитрофенокси или трихлорфенокси.
Реакция соединения формулы (II) или его соли с соединением формулы (III) является процессом, сходным с
известными процессами, и поэтому эта реакция может быть осуществлена известными способами, например в
соответствии с условиями, описанными в литературе по органической химии для этого типа реакций, т. е. для
синтеза производных мочевины. Предпочтительно, если в соединении формулы (III) Х является атомом галогена, например атомом хлора, и реакция может быть приведена в молярном соотношении соединения (II), или его
соли, к соединению (III), составляющем от около 1:1 до около 1:4. Реакцию предпочтительно осуществляют в
органических растворителях, таких как диметилсуфоксид, гексаметилфосфотриамид, или их водных смесях,
или смесях в воде/диоксане или в воде/толуоле, и в присутствии либо органических оснований таких как триэтиламин или диизопропилэтиламин, либо неорганических оснований, таких как бикарбонат натрия или ацетат
натрия. Температура реакции может варьироваться от около -10°С до около 50°С, а время реакции составляет от
около 1 до около 12 ч.
Соединения формулы (1), полученные в соответствии с вышеописанными процедурами, могут быть очищены стандартными способами, такими как колоночная хроматография на силикагеле или окиси алюминия,
и/или перекристаллизация из органических растворителей, таких как низшие алифатические спирты или диметилформамид.
Аналогично, получение соли соединения формулы (1) может быть осуществлено стандартными способами.
Соединения формулы (II) могут быть получены стандартными способами. Например, соединение формулы (II) может быть получено путем восстановления соединения формулы (IV):
NH
O2N
NH-B
N
CH3
N
O
O
CH3
n-1
где n и В определены выше, в соответствии со стандартными процедурами, хорошо известными специалистам. Соединение формулы (IV) может быть получено с помощью реакции формулы B-NH2, где В определено выше, с соединением формулы (V):
NH
O2N
X
N
CH3
N
O
O
CH3
n-1
где n и Х определены выше.
Реакция амина формулы В-NН2 с соединением формулы V также является хорошо известным процессом.
4
BY 2226 C1
Альтернативно, соединение формулы (IV), где n равно 2 или 3, может быть получено с помощью многостадийного процесса, включающего в себя реакцию соединения формулы (VI):
O2N
N
COX
CH3
где X определен выше, с амином формулы B-NH2 где В определено выше. В результате указанной реакции, которая может быть осуществлена стандартными способами, получают соединения формулы (VII):
O2N
N
CONH-B
CH3
где В определено выше.
Соединение формулы (VII) восстанавливают стандартными способами, в результате чего получают соединение формулы (VIII):
H2N
N
CONH-B
CH3
где В определено выше, которое, в свою очередь, подвергают реакции с соединением формулы (VI), определенной выше, получая таким образом соединение формулы (IV), определенное выше, где n равно 2. Если необходимо получить соединение формулы (IV), где n равно 3, то для этого требуется последующее
восстановление и стадия ацилирования.
Соединения формулы (V) являются известными соединениями и могут быть получены, например способом, (описанным в "Heterocycles", т. 27, N 8, 1988, с. 1945-52).
Соединения формулы (VI) и амин формулы B-NH2 являются известными продуктами и могут быть взяты
в готовом виде, либо они могут быть получены стандартными способами.
Фармакология.
Было обнаружено, что соединения настоящего изобретения являются активными ингибиторами ангиогенеза.
Ингибитором ангиогенеза является вещество, обладающее способностью к подавлению роста новых кровеносных сосудов. Поэтому соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения некоторых патологических состояний у млекопитающих, включая человека, при которых рост новых
кровеносных сосудов оказывает пагубное воздействие на состояние организма, а, именно, для лечения хронических воспалительных заболеваний, диабетической ретинопатии, псориаза, ревматоидных артритов и
опухолевого роста. В частности, при противораковой терапии, соединения настоящего изобретения могут
быть введены как отдельно, так и в сочетании с другими противораковыми агентами, такими как дозоксорубицин, этопозид, фтороурацил, мефалан, циклофосфамид, блеомицин, винбластин или митомицин. Ингибиторная активность против ангиогенеза соединений настоящего изобретения была продемодулирована тем
фактом, что указанные соединения обнаружили активность в тесте на хлориоаллантоидной мембране (САМ
анализ), проведенное в соответствии с методом Фолькмана ["Nature"297, 307 (1982)].
Испытание хлориомаллантоидной мембраны (САМ анализ).
Куриные эмбрионы были отделены от скорлупы на 3-й день развития, помещены в пластмассовые чашки Петри и выдерживались при 37°С, 3% CO2. На 5-й день эмбрионы были обработаны физиологическим раствором, или
испытуемые молекулы, введенные в пилюлю в 5% метилцеллюлозы, помещали на верх растущих САМ. Группа из
девяти яиц была использована на каждую дозу.
5
BY 2226 C1
Через 48 ч эмбрионы обследовались с помощью стереомикроскопа при стократном увеличении на присутствие или отсутствие капилляров вокруг мембраны. Учитывались позитивные эмбрионы, представляющие сосудистые зоны с диаметром, по крайней мере, 4 мм.
Результаты приведены в таблице в виде % от позитивного САМ при испытуемой концентрации.
Таблица показывает, что рассматриваемая группа соединений изобретения способна ингибировать ангиогенезис в САМ анализе, по оценке способности создавать сосудистые зоны больше, чем 4 мм в диаметре в
испытуемых условиях. Испытанные соединения в таблице идентифицированы как номера "FCE", как использовано в примерах.
Кроме того, было обнаружено, что соединения настоящего изобретения обладают TNFα нейтрализующей
активностью, и поэтому они могут быть использованы в профилактических целях и/или для лечения любых болезненных состояний человека, в которых TNFα, как известно, играет неблагоприятную роль. Как правило, такими состояниями являются кахексия, септический шок, реакция "трансплантат против хозяина", СПИД,
церебральная малярия, ревматоидный артрит. TNFα - ингибирующая активность соединений настоящего изобретения может быть проиллюстрирована, например тем фактом, что они проявляют активность при ингибировании цитотоксичного действия TNFα человека на необработанные мышиные LM - клетки.
Соединения настоящего изобретения могут быть введены обычными путями, например парентерально,
т.е. путем внутривенных вливаний или инъекций, внутримышечно, подкожно, путем наружного применения
или перорально. Дозы варьируются в зависимости от возраста, веса и состояния пациента, а также от способа введения.
Например, подходящая разовая доза для взрослого человека составляет от около 0,5 до около 300 мг 1-4
раза в день.
Фармецевтические композиции настоящего изобретения могут включать в себя от 5 до 80 мас.% соединения формулы (1) в качестве активного ингредиента в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями и/или носителем в количестве 20-95 ìàñ.%. Фармацевтические композиции
настоящего изобретения могут быть получены стандартными способами и введены в виде фармацевтически
приемлемых лекарственных форм.
Например, растворы для внутривенных инъекций или вливаний могут содержать стерильную воду или,
предпочтительно, они могут быть изготовлены в виде стерильных водных изотонических солевых растворов.
Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать наряду с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, такие как пропиленгликоль, и по желанию, соответствующее количество гидрохлорида лидокаина.
Лекарственные средства для наружного применения могут быть изготовлены в виде кремов, примочек
или паст для кожной обработки, например путем смешивания активного ингредиента со стандартными масляными или эмульгирующими наполнителями.
Лекарственные средства для перорального введения могут быть изготовлены в виде таблеток и капсул и наряду с активным ингредиентом могут содержать разбавители, например лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный и картофельный крахмал, замасливатели, например двуокись кремния, тальк, стеариновую
кислоту, стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоли, связывающие агенты, например крахмал, аравийскую камедь, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, поливинил-пирролидон, дизагрегирующие агенты, например крахмал, альгиновую кислоту, альгины, гликонат натрия, крахмал, газирующие смеси,
красители, подслащивающие агенты, смачивающие агенты, например лецитин, полисорбаты, лаурилсульфонаты, и, в основном, нетоксичные и фармакологически инертные вещества, обычно используемые в фармакологических композициях. Указанные фармацевтические препараты могут быть изготовлены стандартным
способом, например путем смешивания, гранулирования, таблетирования или покрытия сахарной или пленочной оболочкой.
Кроме того, настоящее изобретение относится к методу лечения патологических состояний, при которых
рост новых кровеносных сосудов является неблагоприятным фактором, например, таких как хронические
воспалительные заболевания, диабетическая ретинопатия, псориаз, ревматоидные артриты и опухоли, причем указанный метод заключается в том, что млекопитающим, нуждающимся в указанном лечении, вводят
композицию настоящего изобретения.
Предметом настоящего изобретения также являются продукты, содержащие соединение формулы (1) ,
или его фармацевтически приемлемую соль, и биологически эффективное количество другого активного вещества, изготовленные в виде комбинированного препарата для одновременного, отдельного или последовательного использования при лечении заболевания, при котором TNFα имеет неблагоприятное действие.
Термин "комбинированный" метод лечения означает как отдельное, так и, в основном, одновременное введение
композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формула (1), или его фармацевтически
приемлемую соль, и фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество другого
фармацевтически активного вещества.
6
BY 2226 C1
Тип активного вещества, которое может входить в лекарственную композицию вместе с соединением настоящего изобретения, или альтернативно, которое может быть введено комбинированным способом лечения, зависит от степени заболевания, например, таким веществом может быть гамма-глобулин,
иммуноглобулин и моноклональное антитело, антибиотики и противомикробные средства. Обычно, противомикробные агенты представляют собой пенициллин в сочетании с аминогликозидом например, гентамицином, тобрамицином. Однако, могут быть использованы и другие хорошо известные добавки, например,
цефалоспорины.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но не ограничивают его.
Пример 1.
8,8'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино))бис(1,5нафталиндисульфоновой кислоты) тетранатриевая соль (FCE 26492).
К
раствору
динатрийгидрохлорида
8-(амино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино(N-метил-4,2пиррол)карбониламино))(1,5-нафталиндисульфоновой кислоты) (0,6 г 1,02⋅10-3 М) в воде (20 мл), добавляли,
размешивая при этом, ацетат натрия (0,328 г, 4 мМ). Смесь охлаждали до 0°С в ледяной солевой бане, а затем по капле добавляли раствор фосгенеинтолуола (1,4 мл ~4 эк.). Полученную смесь размешивали при 0° С
в течение 1 часа. Растворители выпаривали в вакууме, а остаток растворяли в метаноле и фильтровали.
Фильтрат выпаривали, а остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метиленхлорид и метанол (60:40), в результате чего получали 0,16 г целевого соединения.
ИК (КВг) см-1 : 3440 шир., 1660, 1640, 1585, 1180, 1030,
ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,84 (3H, c), 3,85 (3H, c),.6,80 (1H, д), 7,07 (2Н, м), 7,41 (2Н, м), 7,92(2Н, дд), 8,12(1H,
c), 8,27 (1Н, дд), 9,07 (1Н, дд), 9,90 (1Н, шир.с), 12,27 (1H, шир.с), F.A.B.M.S: M/Z: 1209, M+ + 1, 1231, M+ +
23, 1128, M-80, У.Ф. ( H2O) р.м.: λmax (E1% 1 см): 316 (331), 229 (478).
Аналогичным образом могут быть получены следующие соединения:
8,8'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пиррол-карбонилимино(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино))бис(3нафталинсульфоновой кислоты), динатриевая соль,
ИК (КВг) см-1: 3430 шир., 1640, 1585, 1200, 1030,
ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,84 (6H, c), 6,86 (1H, д), 7,05 (1H, д), 7,24 (1H, д), 7,35 (1H, д), 7,54 (2Н, м), 7,70 (1H,
дд), 7,90 (2H, м), 8,15 (1H, д), 8,95 (1H, шир.с), 9,94 (1H, шир.с), 10,03 (1H, шир.с),
F.A.B.M/S: M/Z: 1005, M+ + H, 1027, М+ + Na,
У.Ф. (H2O) н.м.: λ mах (Е1% 1 см): 304 (366), 226 (1002),
8,8'-(кapбoнил-биc(иминo-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино(N-мeтил-4,2-пиррол)карбонилимино))бис(1-нафталинсульфоновая кислота), динатриевая соль (FCE-27235),
ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,84 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 6,82 (1Н, д, J = 1,8), 7,06 (1Н, д, J = 1,8), 7,09 (1H, д, J = 1,8),
7,39-7,54 (3Н, м), 7,74 (1Н, дд, J = 1,3, J = 8,2), 7,93-8,02 (2Н, м), 8,13 (1Н, шс), 8,26 (1H, дд, J = 1,5, J = 7,3),
9,93 (1Í, шс), 12,20 (1Н, шс),
F.A.B.M.S: M/Z: 1005, М+ + Н, 1027, М+ + Ne,
У.Ф. (H2O) н.м. λ мах (Е1% 1 см):, 312 (490), 224 (831).
8,8'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-(N-мeтил-4,2-пиррол)карбонилимино)бис(5нафталин-сульфоновая кислота), динатриевая соль (FCE-27245),
ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,85 (6Н, с), 6,84 (1Н, д, J = l,8), 7,05 (1Н, д, J = 1,8), 7,25 (1Н, д, J = 1,8), 7,35 (1Н, д, J =
1,8), 7,46-7,56 (3Н, м), 7,92-8,00 (2Н, м), 8,15 (1Н, шс) 8,87 (1Н, м), 9,89 (1Н, шс), 10,03 (1Н, шс),
F.A.B.M.S: M/Z: 1005, M+ + H, 1027, M+ + Ne, 538, 512,
У.Ф. (Н2О) п.м.: λ мах (Е1% 1 см): 310 (531), 227 (1043).
8,8'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино))бис(1,3нафталиндисульфоновая кислота), тетранатриевая соль (FCE-27192),
ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,84 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 6,81 (1Н, д, J = 1,8), 7,08 (2Н, шс), 7,41 (1Н, д, J = 1,8), 7,50
(1Н, т, J =7,0), 7,78 (1Н, д, J = 7,0), 8,02 (1Н, д, J = 7,0), 8,11 (2Н, м), 8,53 (1Н, д, J = 2,0), 9,93 (1H, шс), 12,21
(1Н, шс), F.A.B.М.S: M/Z: 1209, М+ + Н, 1231, М+ + Ne, 1187, M+ - Ne + H, 1129, 640, 618, 614, 592,
У.Ф. (Н2O) п.м.: λ мах ( E1% 1 см): 309,05 (403), 229,65 (735).
8,8-'(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пиррокарбонилиминo-(N-мeтил-462-пиppoл)каpбoнилиминo))бис(3,5-нафталиндисульфоновая кислота), тетранатриевая соль (FCE-27234),
ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,85 (6H, c), 6,83 (1H, д, J =1,8), 7,06 (1H, д, J = 1,8), 7,26 (1H, д, J = 1,8), 7,38 (1H, д, J =
1,8), 7,50 (1H, д, J = 7,8), 7,72 (1H, дд, J = 8,9), 7,98 (1H, д, J = 7,8), 8,25 (1H, шс), 9,19 (1H, д, J = 1,7), 9,91
(1H, шс), 10,03 (1H, шс),
F.A.B.M.S: M/Z: 1209, M++ H, 640, 618, 614, 59,
У.Ф. (Н2O) п.м.: λ мах (E1% 1 см): 310 (431), 231 (1027).
8,8'-кapбoнил-биc(иминo-N-мeтил-4,2-пиppoлкapбoнилимино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино))бис(2,5-нафталиндисульфоновая кислота), тетранатриевая соль,
7
BY 2226 C1
8,8'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-метил- (4,2- пиррол )карбонилимино))бис(2,4нафталиндисульфоновая кислота), тетранатриевая соль,
ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,85 (6Н, с), 6,81 (1H, д, J = 1,7 Гц) 7,06 (1H, д, J = 1,7 Гц), 7,25 (1H, д, J = 1,7 Гц), 7,34
(1H, д, J = 1,7 Гц), 7,4-7,6 (2Н, м), 8,14 (1H, шс), 8,25 (2Н, с), 8,73 (1H, дд, J= 1,3 Гц, J = 8,3 Гц), 9,92 (1H,
шс), 10,07 (1Н, шс),
F.A.B.M.S: M/Z: 1209 (M+ + 1), 1231+ (М + Ne), 1128 (М+-SO3),
У.Ф. (Н2O) п.м. : λмах (Е1% 1 см): 307 (435), 231 (932).
8,8'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4, 2-пиppoлкapбoнилимино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино))бис(1,6нафталиндисульфоновая кислота), тетранатриевая соль,
8,8'-(кapбoнил-биc(иминo-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-(N-мeтил-4,2-пиррол)карбонилимино))бис(2,6-нафталиндисульфоновая кислота), тетранатриевая соль,
8,8'-(кapбoнил-биc(иминo-N-мeтил-4,2-пирролкарбониимино-(N-мeтил-4,2-пиррол)карбонилимино))бис(3,6-нафталиндисульфоновая кислота), тетранатриевая соль.
Пример 2.
8,8'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино))бис(1,3,5-нафталинтрисульфоновая кислота), гексанатриевая соль (FCE-26605).
К
раствору
гидрохлорида
8-(aмино-N-метил-4,2-пирролкapбонилимино(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино). (1,3,5-нафталинтрисульфоновой кислоты тринатриевой соли) (2,19 г, 3М) в воде (60 мл) и диоксане (15 мл) добавляли, размешивая, ацетат натрия (0,984 г, 12 мМ). Смесь охлаждали до 8°С ледяной баней,
а затем по капле в течение 1 часа добавляли 20%-ный раствор фосгена в толуоле (3 мл, ~ 6 мМ), разбавленном
9-тью мл диоксана. Полученную смесь размешивали при 8°С в течение 2 часов. Растворители выпаривали в вакууме, а остаток растворяли в метаноле.
После фильтрации солей, фильтрат выпаривали, а остаток хроматографировали на колонке с силикагелем, элюируя смесью метиленхлорида, метанола и воды (60:40:4), в результате чего получали 0,82 г целевого
соединения.
ИК (КВг) см.-1 : 3440 шир., 1640, 1590, 1190, 1030
ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,80 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 6,80 (1Н, д), 7,06 (2Н, м), 7,40 (1H, д), 7,88 (1Н, д), 7,99 (1Н,
д), 8,02 (1Н, шир.с), 8,57 (1Н, д), 9,33 (1Н, д), 9,91 (1Н, шир.с), 12,29 (1Н, шир.с),
FAB-MC M/Z 1411, M- - Н, 1389, М- - Na
УФ (Н2О) нм: λ мах (Е1% 1 см): 311 (266), 233 (551).
Аналогичным способом могут быть получены следующие соединения:
8,8'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино))бис(1,4,6-нафталинтрисульфоновая кислота), гексанатриевая соль,
8,8'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино))бис(2,4,6-нафталинтрисульфоновая кислота), гексанатриевая соль,
8,8'-(карбонил-бис(карбонил-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино))бис(1,3,6-нафталинтрисульфоновая кислота), гексанатриевая соль (FCE-26752).
ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,84 (3Н, с), 3,88 (3Н, с), 6,81 (1Н, Д, J = 1,8), 7,07 (1Н, д, J= 1, 8), 7,11 (1Н, д, J = 1,8),
7,42 (1H, д, J= 1,8), 7,87 (1Н, д, J=1,9), 8,06 (1Н, д, J=1,9), 8,12 (1Н, шс), 8,33 (1Н, д, J=1,9), 8,54 (1Н,д, J=1,9),
9,93 (1H, шс), 12,19 (1Н,шс),
УФ (Н2О) п.м. λ мах (Е1% 1 см): 309 (314), 235 (793)
8,8'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино))бис(2,3,5нафталинтрисульфоновая кислота), гексанатриевая соль,
7,7'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино))бис(1,3-нафталиндисульфоновая кислота), тетракалиевая соль,
1
Н-ЯМР (200 МГц, DМSO): δ 3,86 (с, 3Н), 6,98, 7,15 (дд, J = l,9 Гц, 2Н), 7,87 (м, 2Н), 8,00 (д, J = 1,7 Гц,
1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,22 (д, J= 1,7 Гц, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 10,08 (с, 1Н).
7,7'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино)(N-метил-4,2-nиррoлкapбoнилимино)(Nметил-4,2-пиppoл)карбонилимино)) бис(1,3-нафталиндисульфоновая кислота), тетракалиевая соль,
1
Н-ЯМР (200 МГц, DMSO): δ 3,84, 3,86, 3,88 (три с, 9Н), 6,80 (д, J =1,7 Гц, 1Н), 7,05 (м, 2Н), 7,20 (д, J =1,6
Гц, 1Н), 7,25 (д, J= 1,6 Гц, 1Н), 7,34 (д, J = 1,6 Гц, 1Н), 7,87 (м, 2Н), 7,80 (д, J = 1,7 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,21
(д, J = 1,7 Гц, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 9,85, 9,99, 10,23 (три с, 3Н).
Пример 3.
8-(амино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино(N-метил-4,2-пирролкарбонилимино))(1,3,5нафталинтрисульфоновой кислоты тринатриевая соль), гидрохлорид,
8-(нитро-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино))(1,3,5нафталинтрисульфоновой кислоты тринатриевую соль) (2,17 г = 3 мМ) растворяли в смеси воды (120 мл) и 1н
НСl (3 мл) и подвергали реакции восстановления в присутствии Pd-катализатора (10% на угле, 900 мг) при
давлении Н2 50 фунт/кв.дюйм (345 кПа) в течение 3 часов.
8
BY 2226 C1
Катализатор отфильтровывали, а оставшийся раствор концентрировали в вакууме досуха, в результате
чего получали 2,1 г целевого соединения.
ИК (КВг) см-1 : 3440 шир.с, 1640, 1520, 1190, 1030,
ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,85 (3H, c), 3,90 (3H, c), 7,1 (3Н, м), 7,4 (1Н, д), 7,95 (2Н, м), 8,60 (1H, д), 9,35 (1Н, д), 10,1
(4Н, шир.с), 12,3 (1H, шир.с)
Пример 4.
8-(нитpo-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино(N-метил-4,2-пирролкарбонилимино))(1,3,5-нафталинтрисульфоновой кислоты тринатриевая соль).
К раствору гидрохлорида 8-(амино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино) (1,3,5-нафталинтрисульфоновой
кислоты тринатриевой соли) (1,824 г, 3 мМ) в воде (45 мл) и 1н NaOH (1 мл) размешивали, добавляли ацетат
натрия (0,492 г 6 мМ). Раствор охлаждали в ледяной бане при 5°С, после чего в него по капле в течение 1 часа добавляли (4-нитро-N-метил-2-пиррол)карбонилхлорид (0,567 г 3 мМ) в диоксане (30 мл). Смесь размешивали в течение 1 часа при 5°С, подкисляли до рН 4 с помощью 1 н ÍÑ1 и выпаривали в вакууме досуха.
Остаток обрабатывали этилацетатом (300 мл) размешивали в течение 1 часа и фильтровали, в результате чего получали целевое соединение 2,1 г.
ИК (КВг) см-1: 3440 шир., 1650, 1520, 1305, 1195, 1030
ЯМР (ДМСО-d6, 80 МГц) δ : 3,89 (3H, c), 3,99 (3H, c), 7,18 (1Н, д), 7,46 (1Н, д), 7,70 (1Н, д), 8,02 (2Н, м), 8,2
(1Н, д), 8,63 (1H, д), 9,41 (1H, д), 10,45 (1H, шир.с), 12,42 (1H, шир.с).
Пример 5.
8-(амино(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)(1,3,5-нафталинтрисульфоновой кислоты тринатриевая соль),
гидрохлорид
Раствор 8-(нитpo-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)(1,3,5-нафталинтрисульфоновой кислоты тринатриевой соли) (1,803 г = 3 мМ) в воде (120 мл) и 1 н НСl (3 мл) восстанавливали в присутствии катализатора
(10% Pd на угле, 800 г) при давлении водорода 50 фунтЮ/кв. дюйм (345 кПа) в течение 4 часов.
Катализатор фильтровали и оставшийся раствор концентрировали в вакууме досуха, в результате чего
получали 1,8 г целевого соединения.
ИК (КВг) см-1 : 3440 шир.с, 1640, 1520, 1190, 1030,
ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,9 (3Н, с), 7,11 (1H, д), 7,29 (1H, д), 8,04 (2Н, м), 8,6 (1H, д), 9,88 (1H, д), 10,04 (3Н,
шир.с), 12,39 (1H, шир.с).
Пример 6.
8-нитро-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино)(1,3,5-нафталинтрисульфоновой кислоты тринатриевая соль).
К раствору тринатриевой соли 8-амино-1,3,5-нафталинтрисульфоновой кислоты (1,347 г = 3 мМ) в воде (45 мл),
размешивая, добавляли ацетат натрия (0,492 г = 6 мМ). Раствор охлаждали в ледяной бане при 5°С, после чего в течение 1 часа по капле добавляли раствор (4-нитро-N-метил-2-пиррол) карбонилхлорида (0,943 г - 5
мМ) в диоксане (45 мл).
Смесь размешивали при 5°С в течение 3 часов, подкисляли до рН 4 с помощью 1 н НСl и выпаривали в
вакууме досуха. Остаток обрабатывали этилацетатом (300 мл), размешивая в течение 1 часа, и фильтровали,
в результате чего получали 1,7 г целевого соединения.
ИК (ВКг) см-1: 3440 шир., 1650, 1530, 1305, 1200, 1030
ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,96 (3H, c), 7,84 (1H, д), 8,06 (2Н, м), 8,15 (1Н, д), 8,63 (1Н, д), 9,4 (1Н, д), 12,55 (1Н,
шир.с).
Пример 7.
7,7'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонил)-имино(N-метил-4,2-пирролкарбонилимино)биc(l,3-нaфтaлиндисульфоновой кислоты), тетранатриевая соль (FCE-26644).
К
раствору
гидрохлорида
7-(амино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино(N-метил-4,2пиррол)карбонилимино)(1,3-нафталиндисульфоновой кислоты дикалиевой соли (160 мг, 0,24 мМ) в воде (15
мл) и диоксане (10 мл), размешивая, добавляли ацетат калия (50 мг, 0,51 мМ). Затем при комнатной температуре в течение получаса по капле добавляли 20%-ный раствор фосгена в толуоле (0,5 мл ≅1 мМ), разбавлением диоксаном 2 мл. Полученную смесь размешивали при комнатной температуре в течение 1 часа.
Растворители выпаривали в вакууме, остаток хроматографировали на колонках с силикагелем, элюируя смесью метиленхлорида, метанола и воды (40:40:6), в результате чего получали 90 мг целевого соединения.
ИК (КВг) см-1 : 3450 шир., 1650, 1580, 1530, 1190, 1030
ЯМР (ДМСО-d6) δ: 3,84 (3H, c), 3,87 (3Н, с),.6,80 (1Н, д) 7,05 (1Н, д), 7,18 (1H, д), 7,33 (1Н, д), 7,86 (2Н, м),
8,00 (1Н, д), 8,16 (1Н, шир.с), 8,21 (1Н, д), 8,95 (1Н, шир.с), 9,86 (1Н, шир.с), 10,21 (1Н, шир.с)
УФ (Н2О) нм: λ мах (Е1% - 1 см): 316,8 (371), 248,95 (444)
FAB-MC; M/Z: 1273 (M+ = H), 1311 (M+ + К).
Аналогичным образом могут быть получены следующие соединения:
9
BY 2226 C1
7,7'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонил-имино(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино))бис(1нафталинсульфоновая кислота), динатриевая соль,
7,7'-(карбонил-биc(иминo-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино))бис(2-нафталинсульфоновая кислота), динатриевая соль,
7,7'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилиминo-(N-метил-4,2-пирpoл)кapбoлнилиминo))бис(3-нафталинсульфоновая кислота), динатриевая кислота,
7,7'-(кар6онил-бис(имино-М-метил-4,2-пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2пиррол)карбонилимино))бис(4-нафталинсульфоновая кислота), динатриевая соль,
7,7'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино))бис(2,3нафталиндисульфоновая кислота), тетранатриевая соль,
7,7'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино))бис(2,4нафталиндисульфоновая кислота), тетранатриевая соль (FCE-27302).
ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,85 (3Н, с), 3,89 (3Н, с), 6,81 (1Н, д. J=1,7), 7,06 (1Н, д, J=1,7), 7,22 (1Н, д, J=1,7), 7,33
(1Н, д, J =1,7), 7,38 (1H, дд, J =2,0, J = 9,5), 7,92 (1H, шc), 8,10 (1H, д, J = 1,7), 8,20 (1H, шc), 8,32 (1H, д,
J=2,0), 8,69 (1H, д, J = 9,4), 9,88 (1H, шс), 10,08 (1H, шс).
7,7'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилиминo-(N-мeтил-4,2-пиppoл)кapбoнилиминo))бис(1,5-нафталиндисульфоновая кислота), тетранатриевая соль,
7,7'-(кapбoнил-бис-(иминo-N-мeтил-4,2-пиppoлкapбoнилимино-(N-метил-4,2-nиppoл)кapбoнилиминo))бис(2,5-нафталиндисульфоновая кислота), тетранатриевая соль,
7,7'-карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино))бис(3,5-нафталиндисульфоновая кислота), тетранатриевая соль (FCE-27481)
ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,85 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 6,81 (1Н, д, J = l,8), 6,90 (1Н, д, J = l,8), 7,12 (1H, д, J = l,8),
7,32 (1H, ä, J =1,8), 7,70 (1H, дд, J = 1,6, J = 5,6), 7,80 (1Н, д, J =8,6), 8,11 (1Н, д,. J = 1,6), 8,15 (1H, шс), 8,58
(1Н, д, J =l,7), 8,78 (1H, д, J =l,7), 10,05 (1H, шс), 10,94 (1H, шс).
F.A.B.М.S: M/Z: 1209, M+ + H, 1187, М+ - Ne + Н,
УФ (H2O) п.м.: λ мах (Е1% -1 см): 321 (416), 231 (721).
7,7'-(кapбoнил-биc(иминo-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино(N-метил-4,2-пиppoл)кapбoнилимино))бис(1,6-нафталиндисульфоновая кислота), тетранатриевая соль,
7,7'-(кapбoнил-биc(иминo-N-мeтил-4,2-пиppoлкapбoнилиминo-(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино))бис(2,6-нафталиндисульфоновая кислота), тетранатриевая соль,
7,7'(кap6oнил-биc(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилиминo-(N-мeтил-4,2-пиppoл)кapбoнилиминo))бис(3,6-нафталиндисульфонорая кислота), тетранатриевая соль (FCE-26930),
ЯМР (ДМСО-d): δ 3,85 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 6,81 (1H, д, J = 1,8), 6,91 (1H, д, J = 1,8), 7,08 (1H, д, J = 1,8),
7,51 (1H, д, J = 1,8), 7,68 (1H, дд, J = 1,6, J = 8,6), 7,78 (1H, д, J = 8,6), 8,04 (1H, с), 8,12 (1H, шс), 8,23 (1H, с),
8,89 (1H, с), 10,02 (1H, шс), 10,98 (1H,шс)
F.A.B.M.S: M/Z: 1209, M+ + H, 1187 , М+ - Ne + H,
УФ (Н2O) п.м. : λ мах (Е1% -1 см) 323,4 (540), 227,7 (732).
7,7'-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пирролкарбонилимино(N-метил-4,2-пиррол)карбонилимино))бис(1,3,5-нафталинтрисульфоновая кислота), гексанатриевая соль (FCE-27164)
ЯМР (ДМСО- d6): δ 3,85 (3Н, с), 3,89 (3Н, с), 6,78 (1H, д, J= 1,8), 7,08 (1H, д, J = 1,8), 7,22 (1Н, д, J = 1,8),
7,35 (1Н, д, J = 1,8), 8,25 (1Н, д, J = 1,9), 8,30 (1H, шc), 8,36 (1Н, шс), 9,00 (1Н, шс), 9,07 (1H, д, J =1.6), 9,82
(1Н, шс), 10,20 (1Н,шс).
УФ (Н2О ) п.м.: λ мах (Е1% - 1см): 320 (374), 254 (444).
10
BY 2226 C1
Активность по САМ
Соединения
Доза (Н м/табл.)
Активность** (% от позитивных САМ)
Физиологический раствор
0
FCE 26605
350
60
FCE 26492
350
65
FCE 26752
350
71
FCE 26644
350
100
FCE 26939
350
63
FCE 27164
350
80
FCE 27192
350
77
FCE 27234
350
71
FCE 27235
350
71
FCE 27245
350
87
FCE 27302
350
83
FCE 27481
350
92
** Активность рассчитывали по следующей формуле:
(Количество САМ с ингибирующей площадью/Количество обработанных САМ)х100
Cоставитель Г.Н. Бажина
Редактор В.Н. Позняк
Корректор Т.Н. Никитина
Государственный патентный комитет Республики Беларусь.
220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.
11
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
212 Кб
Теги
by2226, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа