close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY2356

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(19)
BY (11) 2356
(13)
C1
6
(51) C 07D 243/12,
(12)
A 61K 31/55,
A 61K 31/435
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ
КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
(54)
ПРОИЗВОДНЫЕ ДИАЗЕПИНОНА, СМЕСИ ИХ ИЗОМЕРОВ ИЛИ ИХ
ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ ИЗОМЕРЫ И ИХ СОЛИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ
КОМПОЗИЦИЯ С АНТИМУСКАРИНОВОЙ АКТИВНОСТЬЮ
(71) Заявитель: Др. Карл Томэ ГмбХ (DE)
(72) Авторы: Вольфганг Эберлайн, Герхард Мим,
Вольфхард Энгель, Клаус Рудольф (DE), Хенги
Дудс (NL), Харальд Циглер (AT), Михаэль Энтцерот (DE)
(73) Патентообладатель: Др. Карл Томэ ГмбХ (DE)
(21) Номер заявки: 409
(22) 14.05.1993
(60) SU 5011249, 10.04.1992
(31) Р 41 42 014.0
(32) 12.04.1991
(33) DE
(46) 30.09.1998
(57)
1. Производные диазепинона общей формулы I
O
__
NH C
B
X
N
O
C
(CH2 )m N
(CH2 ) l
где В - один из двухвалентных остатков а) - г)
O
__
__
__ 2 (I),
(CH2 )n N C R
1
R
6
R
3
CH3
R
S
N
4
5
а)
х
1
m
n
R1
R2
б)
N
7
R
R
R
в)
г)
- группа =СН или атом азота, если В означает двухвалентный остаток а),
- целое число 1, 2 или 3,
- целое число 1 или 2,
- целое число 1 - 4,
- атом водорода, неразветвленный или разветвленный C1-C6-алкил,
- атом водорода, неразветвленный или разветвленный C1-C8-алкил, неразветвленный или разветвленный C4-C6алкенил C3-C7-циклоалкил, незамещенный или замещенный C1-C3-алкилом, адамантил, фенил, незамещенный или замещенный одной или двумя метильными группами или метоксигруппами или одним атомом галогена, или фенилалкил с 1-3 атомами углерода в алкильной части, незамещенный или замещенный
метилом или метоксигруппой или атомом галогена,
R3 и R4 - одинаковые или различные и означают атом водорода или галогена, метил или этил, метокси- или
этоксигруппы,
R5 - атом водорода или хлора, или метил,
R6 и R7 одинаковые или различные и означают атом водорода или C1-C3-алкил, причем R7 также может означать атом галогена,
смеси их изомеров или их индивидуальные изомеры и их соли с неорганическими или органическими кислотами.
BY 2356 C1
2. Фармацевтическая композиция с антимускариновой активностью, содержащая активное вещество на основе производных диазепинона и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве производного диазепинона она содержит, по меньшей мере, одно соединение общей формулы (I) по п. 1 или смесь его изомеров, или его
индивидуальный изомер, или его соль с неорганической или органической кислотой в терапевтически эффективном количестве.
(56)
1. Патент США 4550107, МПК4 А 61К 31/55, C 07D 521/00, 1985.
2. Заявка ЕР 402734, МПК5 A 61К 31/55, 1990.
Изобретение относится к новым производным диазепинона) обладающим ценными биологическими свойствами, а также к фармацевтической композиции с антимус-кариновой активностью на их основе.
Известны производные диазепинона, обладающие биологической активностью, в частности антимускариновой активностью [1, 2].
Задачей изобретения является разработка новых производных диазепинона, обладающей лучшей активностью, чем известные.
Данная задача решается предлагаемыми производными общей формулы I
O
__
NH C
B
X
N
O
C
(CH 2 )m N
(CH2 ) l
(CH2 )
O
2
__
__
n N C __R
(I),
1
R
где В- один из двухвалентных остатков а) - г)
6
R
CH3
3
R
N
S
5
R
4
а)
N
7
R
R
б)
в)
Х
l
m
n
R1
R2
г),
- группа = СН или атом азота, если В означает двухвалетный остаток а),
- целое число 1, 2 или 3,
- целое число 1 или 2,
- целое число 1 - 4,
- атом водорода или неразветвленный или разветленный алкил с 1 - 6 атомами углерода,
- атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкил с 2-8 атомами углерода, неразветвленный
или разветвленный алкенил с 4-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, незамещенный или замещенный алкилом с 1 - 3 атомами углерода, адамантил, фенил, незамещенный или
замещенный одной или двумя метальными группами или метоксигруппами или одним атомом галогена, или фенилалкил с 1 - 3 атомами углерода в алкильной части, незамещенный или замещенный у аромата метилом или метоксигруппой или атомом галогена,
R3 и R4 - одинаковы или различны и означают атомы водорода или галогена или метальные или этильные
группы, метоксигруппы или этоксигруппы,
R5
- атом водорода или хлора или метил,
R6 и R7 одинаковы или различны и означают атомы водорода или алкилы с 1-3 атомами углерода, причем,
кроме того, R7 также может означать атом галогена,
смесями их изомеров или их индивидуальными изомерами и их солями с неорганическими или органическими кислотами.
Новые производные диазепинона общей формулы I, которые относятся к категории малотоксичных веществ, можно
получать известными методами, например, путем нижеописанных реакций.
а) Замещенные основанием, конденсированные диазепиноны общей формулы II
2
BY 2356 C1
O
NH
__
C
B
X
N
O
C
(CH 2) m
N
(CH2 ) l
(CH2 ) n
(II),
__ __
N H
1
R
в которой X, В, l, m, n и R1 имеют вышеуказанные значения,
подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой общей формулы III
O
2
R
(III),
C
OH
2
в которой R имеет вышеуказанные значения,
или с ее реакционноспособным производным.
В качестве реакционноспособного производного карбоновой кислоты общей формулы III можно называть,
напр., ее сложные эфиры как, напр., ее сложный метиловый, этиловый или бензиловый эфир, ее сложные тиоэфиры как, напр., ее сложные метилтиоэфиры или этилитоэфиры, ее галоидангидриды, напр., ее хлорангидрид,
ее ангидриды или имидазолиды.
Взаимодействие целесоообразно осуществляют в среде растворителя, напр., метиленхлорида, хлороформа, четыреххлористого углерода, простого эфира, тетрагидрофурана, диоксана, бензола, толуола, ацетонитрила или диметилформамида, в случае необходимости, в присутствии активирующего кислоту агента или обезвоживающего
агента, нарп., в присутствии сложного этилового эфира хлормуравьиновой кислоты, тионилхлорида, треххлористого фосфора, полупятиокиси фосфора, N,N'-дициклогексилкарбодиимида, N-оксисукцинимида и N,N'-дициклогексилкарбодиимида, N,N'-карбонилдиимидазола или N,N'-тионилдиимидазола или трифенилфосфина в четырёххлористом
углероде, и, в случае необходимости, в присутствии неорганического основания как, напр., карбоната натрия, или
третичного органического основания как, напр., триэтиламина или пиридина, которые одновременно могут служить в качестве растворителя, при температуре от -25°С до 150°С, предпочтительно, однако, при температуре от 10°С до точки кипения используемого растворителя. Взаимодействие также можно осуществлять без растворителя.
Кроме того, образующуюся при взаимодействии воду можно удалять путем азеотропной перегонки, напр., путем
нагревания вместе с толуолом на водоотделителе, или путем добавления сушильного агента, напр., сульфата магния или молекулярного сита.
Напр., взаимодействие можно осуществлять с галоидангидридом кислоты в среде инертного растворителя,
напр., простого эфира, толуола, метиленхлорида или т.п., при температуре от -50°С до точки кипения реакционной смеси, предпочтительно от 0°С до 50°С, и, предпочтительно, в присутствии связывающего галогенводород
агента, напр., третичного амина, карбоната натрия или кальция. При этом можно использовать не только свободные амины общей формулы II, но и их соли, которые in situ под воздействием добавляемых вспомогательных оснований отдают амины.
Взаимодействие осуществляют, напр., при температуре флегмы в присутствии имидазолида или карбодиимида и в среде растворителя, имеющего высокую точку кипения, напр., в среде ксилола.
б) Диазепиноны общей формулы IV,
O
__
NH C
(IV),
B
X
N
H
в которой Х и В имеют вышеуказанные значения,
подвергают ацилированию производным карбоновой кислоты общей формулы V
O
O
2
(CH2)n
C
Nu
(CH2)m
N
(CH2)1
N
1
R
в которой 1, m, n, R1 и R2 имеют вышеуказанные значения,
3
C
R
(V),
BY 2356 C1
а Nu означает нуклеофугную группу или отщепляемую группу.
Взаимодействие соединений общей формулы IV с производными кислоты общей формулы V осуществляют, в основном, известными методами. Отщепляемая группа Nu является группой, которая вместе с карбонильной группой, с
которой она связана, образует реакционноспособное производное карбоновой кислоты. В качестве реакционноспособных производных карбоновой кислоты можно называть, напр., галоидангидриды кислоты, ее сложные эфиры, ангидриды или смешанные ангидриды, образуемые из солей соответствующих кислот (Nu = ОН) и хлорангидридов
кислот, напр., хлорокиси фосфора, тетрахлорангидрида дифосфорной кислоты или сложных эфиров хлормуравьиновой кислоты, или соли N-алкил-2-ацилоксипиридиния, образующиеся при взаимодействии соединений общей формулы V (Nu = ОН) с солями N-алкил-2-галогенпиридиния.
Предпочтительно взаимодействие осуществляют со смешанными ангидридами сильных минеральных кислот, в
частности, дихлорфосфорной кислоты. В случае необходимости, взаимодействие осуществляют в присутствии связывающего кислоту агента (акцептора протонов). В качестве пригодных акцепторов протонов можно называть,
напр., карбонаты или бикарбонаты щелочного металла как, напр., карбонат натрия или бикарбонат калия, третичные органические амины как, напр., пиридин, триэтиламин, этилдизопропиламин, 4-(диметиламино)пиридин, или
гидрид натрия. Взаимодействие осуществляют при температуре от -25° С до 130° С в среде инертного растворителя. В качестве инертного растворителя можно использовать, напр., хлорированные алифатические углеводороды
как, напр., метиленхлорид или 1,2-дихлорэтан, простые эфиры с открытой цепью или циклические простые эфиры
как, напр., простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, ароматические углеводороды как, напр.,
бензол, толуол, ксилол или о-дихлорбензол, полярные апротонные растворители как, напр., ацетонитрил, диметилформамид или триамид гексаметилфосфорной кислоты, или их смеси. В зависимости от вида и количества используемого агента ацилирования общей формулы V время реакции колебается между 15 минутами и 80 часами. Нет
необходимости в получении соединений общей формулы V в чистом виде, их можно известным образом получать
in situ.
Получаемые таким образом основания общей формулы I можно затем переводить в их кислотно-аддитивные
соли, или получаемые кислотно-аддитивные соли можно переводить в свободные основания или в другие фармакологически переносимые кислотно-аддитивные соли.
Предлагаемые новые конденсированные диазепиноны общей формулы I содержат до двух независимых хиральных атома углерода. Как дальнейший хиральный элемент следует рассматривать сам ацилированный трицикл, который может иметься в двух формах, причем одна форма подобна зеркальному изображению другой. От свойств
трицикла зависит ответ на вопрос, является ли предел энергии для инверсии на данном центре столь высоким, что индивидуальные изомеры являются стабильными при комнатной температуре и что их можно выделять. Оказалось, что
в соединениях общей формулы I, в которых Х означает атом азота, и которые незамещены в положениях, смежных с
диазепиноновым кольцом, энергия активации снижена настолько, что при комнатной температуре наличие диастереомеров не возможно доказать, и их выделение невозможно.
Таким образом, предлагаемые новые конденсированные диазепиноны общей формулы I содержат до трех
хиральных элементов, причем один из них может иметь нестабильную при комнатной температуре конфигурацию. Поэтому такие соединения могут иметься в разных диастереомерных формах и/или в качестве энантиомерных (+)- и (-)-форм. Настоящее изобретение относится и к индивидуальным изомерам, и к их смесям.
Разделение диастереомеров можно осуществлять за счет их различных физических и химических свойств, напр.,
путем фракционной перекристаллизации из пригодных растворителей, путем жидкостной хроматографии под
давлением, хроматографии на колонке или газовой хроматографии.
Разделение возможно получаемых рацематов соединений общей формулы I можно осуществлять известными
приемами, напр., с использованием оптически активной кислоты как, напр., винной кислоты в (+)- или (-)-форме
или ее производного, напр., диацетилвинной кислоты или монометилтартрата в (+)- или (- )-форме или камфарной
сульфокислоты в (+)-форме.
Согласно известному методу разделения изомеров рацемат соединения общей формулы I подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством одной из указанных оптически активных кислот в среде растворителя, и получаемые
кристаллические диастереомерные соли разделяют за счет их различной растворимости. Данное взаимодействие можно
осуществлять в среде любого растворителя, в котором растворимость солей в достаточной степени различается. Предпочтительно используют метанол, этанол или их смесь, напр., в объемном соотношении 50 : 50. После этого каждую из диастереомерных солей растворяют в воде и нейтрализуют добавлением основания, напр., карбоната натрия или калия, в
результате чего получают соответствующее свободное соединение в (+)- или (-)-форме.
Лишь один энантиомер или смесь двух оптически активных диастереомерных соединений общей формулы I
получают путем осуществления вышеописанного синтеза лишь с одним соответствующим энантиомером.
Исходное соединение общей формулы II можно получать, напр., следующим образом:
(Аминоалкил)пиридин общей формулы VI
(CH2)n
N
N
H
1
R
4
(VI),
BY 2356 C1
в которой n и R1 имеют вышеуказанные значения (такие соединения известны из литературы, и частично их
можно приобретать в торговле) известным образом подвергают взаимодействию с трет. бутоксикарбонилом, в
результате чего получают соединения общей формулы VII
CH3
(CH2)n
N
N
CO
O
1
R
C
(VII).
CH3
CH3
В результате каталитического гидрирования данных соединений известными приемами, напр., в этанольном
растворе соляной кислоты и в среде уксусной кислоты, в присутствии окиси платины IV, получают соединения
общей формулы VIII
CH 3
___ ___ CO ___ O ___ C ___ CH
(CH 2 ) n N
3
R1
N
(VIII).
CH 3
H
Такое соединение затем подвергают взаимодействию с галогенацилом общей формулы IX
O
NH C
(IX),
B
N
X
C
O
(CH 2) m Hal
в которой X, В и m имеют вышеуказанные значения,
а Hal означает атом хлора, брома или йода.
Указанное аминирование осуществляют в среде инертного растворителя при температуре от -10 °C до точки
кипения используемого растворителя, предпочтительно или с использованием, по меньшей мере, 2 моль вторичного амина общей формулы VIII, или с использованием 1 - 2 моль втор. амина общей формулы VIII, и в присутствии
вспомогательного основания. В общем, в качестве растворителя можно использовать, напр., хлорированные углеводороды как, напр., метиленхлорид, хлороформ или дихлорэтан, простые эфиры с открытой цепью или циклические простые эфиры как, напр., простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, ароматические
углеводороды как, напр., бензол, толуол, ксилол, хлорбензол или пиридин, спирты как, напр., этанол или изопропанол, кетоны как, напр., ацетон, ацетонитрил, диметилформамид или 1,3-диметил-2-имидазолидинон. В качестве
вспомогательного основания можно называть, напр., третичные органические основания как, напр., триэтиламин,
N-метилпиперидин, диэтиланилин, пиридин и 4-(диметиламино)пиридин, или неорганические основания как,
напр., карбонаты, бикарбонаты, гидроокислы или окислы щелочных или щелочно-земельных металлов. В случае
необходимости, реакцию можно ускорять путем добавления йодида щелочного металла.
При этом получают соединение общей формулы X
O
NH C
B
N
X
O
C
__
(CH 2 ) m N
CH 3
___
___
___
___
CO
O
C ___ CH 3
(CH 2 ) n N
R1
1
CH 3
(X),
в которой остатки В, X, R ,m и n имеют вышеуказанные значения,
от которого с помощью, напр., бромистоводородной кислоты в ледяной уксусной кислоте известным образом
отщепляют трет. бутоксикарбонильный остаток, в результате чего получают соединение общей формулы II.
Целесообразно активированные карбоновые кислоты формулы III получают известными приемами в реакционной смеси.
Диазепиноны общей формулы IV известны из литературы.
Производные карбоновой кислоты общей формулы V, в которых Nu означает алкоксильную группу, получают
путем взаимодействия замещенных пиперидинов общей формулы VШ с соответствующими сложными эфирами
галогеналканкислоты, в случае необходимости, с использованием дополнительных вспомогательных оснований,
напр., триэтиламина, или катализаторов, напр., Тритона Б. В результате омыления получаемых сложных эфиров,
например, баритовой водой, получают карбоновые кислоты общей формулы V, в которых Nu означает гидроксильную группу. Получаемые таким образом карбоновые кислоты служат в качестве исходных соединений для
получения производных, содержащих другие нуклеофильные группы, например, галоидангидридов кислоты формулы V.
Дальнейшим объектом изобретения является фармацевтическая композиция с антимускариновой активностью, содержащая активное вещество на основе производных диазепинона и по меньшей мере один фармацевтический носитель, при этом в качестве активного вещества содержит, по меньшей мере, одно соединение
5
BY 2356 C1
вышеприведенной общей формулы I или его смесь изомеров, или его индивидуальный изомер, или его физиологически переносимую соль с неорганической или органической кислотой, в терапевтически эффективном количестве.
Фармацевтическая композиция может представлять собой стандартные препараты, например, растворы,
суппозитории, таблетки, драже, капсюли или чайные препараты. Их доза обычно составляет 0,02-5 мг, предпочтительно 0,02-2,5 мг, в частности 0,05-1,0 мг, активного вещества на кг веса тела в день, причем в случае необходимости для достижения желаемого эффекта данную дозу дают несколькими, предпочтительно 1-3,
порциями.
Благодаря антимускариновой активности, новые производные диазепинона формулы I можно использовать в
качестве вагальных регуляторов ритма для лечения брадикардии и брадиаритмии в медицине и ветеринарии.
Исследования ван Харлдорпа и ван Цвитена (см. К. Й. ван Харлдорп, диссертация "Characterisation of Muscarinic Receptors in the Vascular System", г. Амстердам, 1988 г.; К. Й. ван Харлдорп, Д. Давидеско и П. А. ван Цвитен, Eur. J. Pharmacol, № 150, стр. 197 - 199, 1988 г.; К. Й. ван Харлдорп и П. А. ван Цвитен, Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., № 339,
стр. 403-408, 1989 г.) показали, что мускариновые рецепторы в базальных артериях, ответственных за сокращение сосудов, являются рецепторами типа М2. Поэтому можно предполагать, что антагонисты М2 снижают тонус церебральных
кровеносных сосудов и, таким образом, содействуют кровообращению.
Т.е., торможение имеющихся в церебральных сосудах мускариновых рецепторов приводит к предотвращению
сдавлений и к улучшению или нормализации вызванных артериосклерозом нарушений кровообращения в мозге.
Предлагаемые новые соединения в особенности годятся для улучшения или нормализации вызванных артериосклерозом нарушений кровообращения в мозге.
Ряд соединений общей формулы I, благодаря высокой липофилии, показывает хорошую способность к проходу по
центральной нервной системе и поэтому годится и для лечения заболеваний центральной нервной системы, в частности, болезни Альцгеймера. При старческом слабоумии типа Альцгеймера дегенерация холинергических нейронов, в
частности в проекциях аммонов рога и кортикальных проекциях, приводит к снижению высвобождения нейротрансмиттера ацетилхолина. Блокировка пресинаптических авторецепторов приводит к перерыву действия механизма отрицательной обратной связи, который нейротрансмиттер осуществляет на еще интактных нейронах, и вызывает
повышение высвобождения ацетилхолина, что приводит к возбуждению постсинаптических рецепторов (см. Д. Ц.
Мэш, Д. Л. Флинн и Л. Т. Поттер, Science № 228, стр. 115 - 117, 1985 г.; Э. К. Перри и др., Can. J. Neurol. Sci. No 13,
стр. 521 - 527, 1986 г.; М. Сартер и др., TINS № 11, стр. 13 - 17, 1988 г.). Таким образом, предлагаемые соединения
пригодны для использования в гериатрии и значительно повышают способность к учебе и улучшают память.
В доказательство благоприятного эффекта на кровообращение в мозге проводили следующие опыты:
А: Исследования по связыванию с мускариновыми рецепторами
Крысы-самцы рода Вистар типа Сhbb: штамм ТНОМ весом 180-220 г умерщвлялись ударом в затылок. Отбирали кору головного мозга, сердце и слюнную железу, которые промывали и гомогенизировали в 20-кратном объеме буфера HEPES (20 мМ 4-(2-оксиэтил)-1-пиперазинэтансульфокислоты, 100 мМ хлорида натрия, 10 мМ хлорида
магния, рН 7,5) с использованием центрифуги марки Ultra-Turrax при максимальной скорости вращения, составляющей 60 g. Полученные гомогенизаты разбавляли до концентрации 1 : 500 в пересчёте на первоначальное количество
ткани. Для исследования связывания 1нМ [3H]пирензепина (3,22 тысяч беккерель на ммоль), связывающегося с рецепторами М1, коры головного мозга, и 0,3 нМ [3H]НМС (3H-N-ìåòèëñêîïîëàìèíà) (2,64 тысяч беккерель на ммоль), связывающегося с рецепторами сердца и слюнной железы, инкубировали при комнатной температуре вместе с 0,35, 0,30 и
0,20 мг протеина на пробу (0,5 мл) сердца, слюнной железы и коры головного мозга. При этом с [3H]пирензепином
инкубировали в течение 90 минут, а с [3H]НМС - в течение 40 минут. Концентрацию протеина определяли по методу
Лаури и др. (J. Biol. Chem. ¹ 93, стр. 265). Инкубацию оканчивали путем быстрой фильтрации через вату из стеклянных волокон. Дважды промывали в течение 10 секунд примерно 3 мл жидкости, затем отфильтрованные остатки сушили на воздухе, подавали в маленькие трубки, в течение ночи встряхивали вместе с 4 мл сцинтиляционной жидкости
и сцинтилляцию считывали с помощью прибора марки Пэкэрд 450Ц. Все опыты проводили по 3 раза. Неспецифическое связывание определяли как ту радиоактивность, которая связывалась в присутствии 1 мкМ (-)-3хинуклидинил-бензилата. Данные по связыванию подвергали анализу с помощью компьютера путем нелинейного
анализа по методу "least-square curve fitting" (см. Хайнцель, Г., 1982 г., Pharmacokinetics during Drug Development: Data
Analysis and Evaluation Techniques, под ред. Г. Больцер и Й. М. ван Россум, издательство Густаф-Шпрингер-Ферлаг,
стр. 207). Константы диссоциации (КД) подсчитывали на основе значений КТ50 по данным Чени и Прусофф (Biochem.
Pharmacol. № 22, стр. 3099, 1973 г.). Результаты приведены в таблице 1.
Б: Исследование повышающего кровяное давление действия
Принцип:
Ареколин имеет и повышающее кровяное давление действие (центральное действие), и снижающее кровяное
давление действие (периферийное действие). Периферийный эффект блокируют N-ìåòèëñêîïîëàìèíîì, благодаря
чему наблюдается лишь центральный эффект ареколина. Обладающие способностью к проходу в мозгу антимускариновые вещества блокируют данный центральный эффект.
6
BY 2356 C1
Метод:
Крысы-самцы весом 300 г наркотизируют внутрибрюшинной дачей уретана в количестве 1,2 кг на кг веса. Трахею инкубируют, на животных осуществляют искусственное дыхание смесью воздуха и кислорода (80 раз в минуту). Кровяное давление после вставления канюли в сонную артерию регистрируют с помощью датчика
давления марки Белл и Хауэлл типа 4-327-1. Исследуемые соединения апплицируют через яремную вену, а именно, в количестве 0,5 моль на кг. Перед осуществлением опыта животным дают 0,5 мг на кг N-метил-скополамина.
Аппликацию ареколина (каждый раз 0,3 мг на кг веса) осуществляют каждые 15 минут. После получения двух
сравнительных данных исследуемое соединение дают путем инъекции повышающихся доз, каждый раз за 5 минут до повторной аппликации ареколина.
Получаемые результаты сравнивали со средним значением исходных данных, и их определяли в % торможения.
Получаемые в опыте с применением ареколина данные приведены в таблице 2.
По вышеописанным методам исследовали, напр., следующие соединения формулы I:
А = 5,11-дигидро-11-[[4-[3—[(2,2-диметил-1-оксобутил)этиламино]-пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3Ь] [1,4]бензодиазепин-6-он.
Б = 5,11-дигидро-11-[[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопентил)этиламино]-пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3b][1,4]бензодиазепин-6-он.
В = 5,11-дигидро-11-[[4-[4-[(2,2-диметил-1-оксопентил)этиламино]бутил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3b] [1,4]бензодиазепин-6-он.
Г = 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопентил)-этиламино]-пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Нпиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он.
Д = 5,11-дигидро-8-метил-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопропил)-этиламино]-пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Нпиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-oн.
Е = 5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопропил)этиламино]пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3b)[1,4]6ензодиазепин-6-он.
Ж = 5,11-дигидро-8-метил-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксобутил)этиламино]пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Нпиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-oн.
Указанные соединения сравнивали с известным соединением 3 [1] и с известными соединениями И-К [2].
Ç = 11-[[2-[(диэтиламино)метил]-1-пиперидинил]ацетил]-5,11-дигидро-6Н-пиридо-[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он.
И = (±)-9-хлор-11-[[2-[(диэтиламино)метил]-1-пиперидинил]ацетил]-5,11-дигидро-6Н-пиридо[2,3b][1,4]бензодиазепин-6-oн.
Й = Метансульфонат 5,11-дигидро-11-[[[2-[2-[(дипропиламино)метил]-1-пиперидинил]этил]амино]карбонил]-6Нпиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-oн.
К = 5,11-дигидро-11-[1-оксо-6-(1-пиперидинил)-1-гексил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-10-он.
Результаты приведены в нижеследующих таблицах 1 и 2.
Таблица 1
Тест по связыванию с рецепторами, in vitro
Результаты
Соединение
Тест по связыванию с
Соотношение
рецепторами КД[нМ]
селективности(M1/M2)
М1
М2
M3
(кора головного мозга)
(сердце)
(слюнная
железа)
А
500
25
750
20
Б
150
15
300
10
В
500
38
875
13
Г
866
25
916
35
Д
1000
100
1500
10
Е
900
65
1500
14
Ж
600
25
750
24
3
И
Й
К
500
126
30
10
79
25
7,9
5
7
1995
759
100
40
6
5
3,8
2
BY 2356 C1
Таблица 2
Способность к проходу по центральной нервной системе, in vivo (в крысе)
Соединение
Торможение повышения кровяного давления,
индуцированного ареколином ЭД50 [мг/кг]
А
4,5
Б
1,3
В
2,0
Г
5,0
Д
2,8
Е
6,5
Ж
5,1
3
>10,0
И
>10,0
Й
>10,0
К
>10,0
Приведенные в таблице 1 данные показывают, что новые соединения А-Ж обладают чрезвычайной селективностью М1/М2 в диапазоне 10-35. Данное соотношение означает, что соответствующие соединения обладают
высокой селективностью по отношению М2, и таким образом они способны к блокировке пресинаптических рецепторов М2 в головном мозге, а именно, в дозах, не влияющих на рецепторы М1. В противоположность к этому
сравнительные соединения З-К обладают лишь нечетко выраженной селективностью М1/М2 с сотношением селективности < 6,6. Сравнение данных по селективности показывает, что новые диазепиноны общей формулы I
имеют четкие преимущества перед сравнительными соединениями.
Важным условием для применимости соединений для лечения заболеваний центральной нервной системы является их способность к проходу по головному мозгу. Вышеописанный опыт по определению способности к проходу по центральной нервной системе четко показывает, что новые соединения А-Ж способны к торможению
центрального эффекта, вызванного ареколином (см. таблицу 2). Это возможно лишь за счет хорошей способности
к проходу по центральной нервной системе. В противоположность к этому исследуемые сравнительные соединения 3-К, имеющие значения ЭД50 > 10 мг/кг (внутривенно), не показывают никакого влияния на повышение кровяного давления, вызванное ареколином. Этим четко доказано, что известные соединения обладают значительно
худшей способностью к проходу по центральной нервной системе.
Нижеследующие примеры поясняют предлагаемый способ.
Пример 1.
5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксобутил)этиламино]пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3b][1,4]бензодиазепин-6-он
1,48 г (0,01 моль) хлорангидрида 2,2-диметилмасляной кислоты, растворенного в 20 мл тетрагидрофурана,
при перемешивании и при комнатной температуре каплями добавляют к раствору 4,2 г (0,01 моль) 5,11дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он и 2 мл
триэтиламина в 150 мл тетрагидрофурана. Для завершения реакции раствор дополнительно перемешивают при
температуре 50° С в течение часа. После охлаждения отфильтровывают от выпавшего гидрохлорида триэтиламина, и фильтрат сгущают досуха в ротационном испарителе в созданном с помощью водоструйного насоса вакууме. Для очистки остаток растворяют в сложном этиловом эфире уксусной кислоты. Полученный раствор
дважды встряхивают с 10 %-ной соляной кислотой, органическую фазу отделяют и водную фазу подщелачивают путем добавления концентрированного аммиака. Затем водную фазу дважды экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и в вакууме сгущают досуха.
Получаемый остаток диспергируют в среде сложного этилового эфира уксусной кислоты, в результате чего
происходит кристаллизация. Получают бесцветные кристаллы с точкой плавления 136-138 °С.
Выход: 2,4 г (46,2 % теории).
Пример 2.
Дигидрохлорид
5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(бензоил)этиламино]пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3b][1,4]бензодиазепин-6-она
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил]-1пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида бензойной кислоты. Свободное основание растворяют в сложном этиловом эфире уксусной кислоты, и дигидрохлорид осаждают путем добавления эфирной соляной кислоты. В результате перекристаллизации из этанола получают желаемое
соединение в виде бесцветных кристаллов с точкой плавления 152-154 °С (из этанола). Выход: 62 %.
Пример 3.
Дигидрохлорид
5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(4-метоксибензоил)этиламино]пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Нпиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-oна
8
BY 2356 C1
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил]-1пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 4-метоксибензойной кислоты. Свободное основание растворяют в сложном этиловом эфире уксусной кислоты, и дигидрохлорид осаждают
путем добавления эфирной соляной кислоты. В результате перекристаллизации из этанола получают желаемое
соединение в виде бесцветных кристаллов с точкой плавления 163-165 °С (из этанола).
Выход: 81 %.
Пример 4.
Дигидрохлорид 5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(3,4-диметоксибензоил)этиламино]пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Нпиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил]-1пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 3,4-диметоксибензойной кислоты.
Свободное основание растворяют в сложном этиловом эфире уксусной кислоты, и дигидрохлорид осаждают путем добавления эфирной соляной кислоты. Желаемое соединение получают в виде бесцветных кристаллов с точкой плавления
160-162 °С (из этанола).
Выход: 78 % теории.
Пример 5.
Дигидрохлорид
5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(фенилацетил)этиламино]пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3b][1,4]бензодиазепин-6-она
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил]-1пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и фенилацетилхлорида. Свободное основание
очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Мерк, величина зерен 30 - 60 мкм) с использованием в
качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты и метанола в соотношении 98 : 2. Дигидрохлорид получают путем последующей обработки эфирной соляной кислотой.
Выход: 24 % теории. Бесцветные кристаллы с точкой плавления 149-152 °С (из этанола).
Пример 6.
5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(ацетил)этиламино]пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3b][1,4]бензодиазепин-6-он
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил]-1пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и ацетилхлорида с выходом 56 % теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 178-180 °С (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).
Пример 7.
5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксо-пропил)этиламино]пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3b][1,4]бензодиазепин-6-oн
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил]-1пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида пивалиновой кислоты с выходом 61 % теории. Бесцветные кристаллы с точкой плавления 154-155 °С (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).
Пример 8.
5,11-дигидро-11-[[2-[2-[(бензоил)метиламино]этил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3b][1,4]бензодиазепин-6-он
Смесь 9,5 г (0,033 моль) 11-(хлорацетил)-5,11-дигидро-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она, 9,8 г (0,04 моль)2[2-[(бензоил)метиламино]этил]пиперидина, 4,2 г (0,04 моль) карбоната натрия и 300 мл ацетонитрила нагревают
с обратным холодильником в течение 10 ч. Затем реакционную смесь фильтруют, и фильтрат в вакууме сгущают досуха. Получаемый сырой продукт очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Бейкер, величина
зерен 30 - 60 мкм) с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорида, метанола, циклогексана, аммиака и сложного эфира уксусной кислоты в соотношении 68:15:15:2:500. Бесцветные кристаллы с точкой
плавления 115-130 °С. Выход: 3,8 г (25 % теории).
Пример 9.
5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопентил)этиламино]пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3b][1,4]бензодиазепин-6-он
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил]-1пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 2,2-диметилвалериановой кислоты с выходом 62 % теории. Бесцветные кристаллы с точкой плавления 138-140 °С (из простого диэтилового
эфира).
Пример 10.
5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопропил)этиламино]пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3b][1,4]бензодиазепин-6-oн
Получают
аналогично
примеру
1
из
5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-(3-(этиламино)пропил]-1пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида пивалиновой кислоты с вы9
BY 2356 C1
ходом 77 % теории. Бесцветные кристаллы с точкой плавления 168-170 °С (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).
Пример 11.
5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксобутил)этиламино]пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3b][1,4]бензодиазепин-6-он
Желаемое соединение
получают
аналогично
примеру 1
из
5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3(этиламино)пропил)-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 2,2диметилмасляной кислоты с выходом 36 % теории. Бесцветные кристаллы с точкой плавления 173-174 °С (из
простого диизопропилового эфира).
Пример 12.
5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопентил)этиламино]пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Нпиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Получают
аналогично
примеру
1
из
5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-(3-(этиламино)пропил]-1пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 2,2-диметилвалериановой кислоты с выходом 70 %. Бесцветные кристаллы с точкой плавления 172-173 °С (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).
Фумарат данного целевого продукта имеет точку плавления 128-130 °С (из этилацетата).
Пример 13.
5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-[(циклопропилкарбонил)этиламино]пропил]-1-пиперидинил]ацетил-6Н-пиридо[2,3b][1,4]бензодиазепин-6-он
Желаемое
соединение
получают
аналогично
примеру
1
из
5,11-äигидро-8-хлор-11-[[4-[3(этиламино)пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида циклопропанкарбоновой кислоты с выходом 76 % теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 136-138 °С (из смеси простого диэтилового эфира и сложного
этилового эфира уксусной кислоты).
Пример 14.
5,11-дигидро-8-метил-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопропил)этиламино]пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Нпиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Получают
аналогично
примеру
1
из
5,11-дигидро-8-метил-11-[[4-[3-(этиламино)пропил]-1пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-oна и хлорангидрида пивалиновой кислоты с выходом 23 % теории. Бесцветные кристаллы с точкой плавления 177-179 °С (из ацетонитрила).
Пример 15.
5,11-дигидро-9-хлор-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопентил)этиламино]пропил]-1-ïèïåридинил]ацетил]-6Нпиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Желаемое соединение
получают
аналогично
примеру 1
из
5,11-дигидро-9-хлор-11-[[4-[3(этиламино)пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангадрида 2,2диметилвалериановой кислоты. Очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Мерк, величина зерен
30-60 мкм) с использованием в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты и аммиака
в соотношении 10:0,1.
Выход: 48 % теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 150-152 °С (из простого диэтилового эфира).
Пример 16
5,11-дигидро-9-хлор-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксобутил)этиламино]пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Нпиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Получают
аналогично
примеру
1
из
5,11-дигидро-9-хлор-11-[[4-[3-(этиламино)пропил]-1пиперидинил]ацетил]-6Н-ïèðèäî[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-oна и хлорангадрида 2,2-диметилмасляной кислоты.
Основание очищают путём хроматографии на силикагеле (фирмы Мерк, величина зерен 30-60 мкм) с использованием в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты и аммиака в соотношении 10:0,1.
Выход: 54 % теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 123-125 °С (из простого диэтилового эфира).
Пример 17.
5,11-дигидро-8-метил-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-окcобутил)этиламино]пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Нпиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-8-метил-11-[[4-[3(этиламино)пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 2,2диметилмасляной кислоты. Очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Бейкер, величина зерен 3060 мкм) с использованием в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты и аммиака в
соотношении 10:0,1.
Выход: 41 % теории.
10
BY 2356 C1
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 97-99 °С (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).
Пример 18.
5,11-дигидро-8-метил-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопентил)этиламино]пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Нпиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Получают
аналогично
примеру
1
из
5,11-дигидро-8-метил-11-[[4-[3-(этиламино)пропил]-1пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 2,2-диметилвалериановой кислоты. Очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Бейкер, величина зерен 30-60 мкм) с использованием в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты и аммиака в соотношении 10:0,1.
Выход: 28 % теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 83-85 °С (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).
Пример 19.
5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксо-4-пентен-1-ил)этиламино]пропил]-1-пиперидинил]ацетил]6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из хлорангидрида 2,2-диметил-4-пентеновой кислоты
и
5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-(этиламино)пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6oна. Очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Бейкер, величина зерен 30-60 мкм) с использованием в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты, метанола, циклогексана и аммиака в соотношении
8:1:1:0,1.
Выход: 88 % теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 157-158 °С (из простого диэтилового эфира).
Пример 20.
5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-(3-[(öèклогексилкар6онил)этиламино]пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3b][1.4]бензодиазепин-6-он
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3(этиламино)пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида циклогексанкарбоновой кислоты. Очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Бейкер, величина зерен 3060 мкм) с использованием в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты, метанола,
циклогексана и аммиака в соотношении 8:1:1:0,1. Выход: 70 % теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 162-163 °С (из простого диэтилового эфира).
Пример 21.
5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-[(l-оксопентил)этиламино]пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3b][1,4]бензодиазепин-6-он
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-(этиламино)пропил]1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида валериановой кислоты. Очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Бейкер, величина зерен 30-60 мкм) с использованием в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты, метанола, циклогексана и аммиака в соотношении
8:1:1:0,1.
Выход: 73 % теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 150-152 °С (из простого диэтилового эфира).
Пример 22.
5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-[(1-оксобутил)этиламино]пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,b][1,4]бензодиазепин-6-oн
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-(этиламино)пропил]1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида масляной кислоты. Очищают путем хроматографии на силикагеле аналогично примеру 21.
Выход: 75 % теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 152-154 °С (из простого диэтилового эфира).
Пример 23.
5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-[(1-оксопропил)этиламино]пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3b][1,4]бензодиазепин-6-он
Желаемое соединение
получают
аналогично
примеру 1
из
5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3(этиламино)пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида пропионовой кислоты. Очищают путем хроматографии на силикагеле аналогично примеру 21.
Выход: 77 % теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 141-143°С (из простого диэтилового эфира).
Пример 24.
5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(1-оксопропил)этиламино]пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3b][1,4]бензодиазепин-6-он
11
BY 2356 C1
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил]-1пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида пропионовой кислоты. Очищают путем хроматографии на силикагеле аналогично примеру 21.
Выход: 50 % теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 123-125 °С (из простого диэтилового эфира).
Пример 25.
5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(1-оксобутил)этиламино]пропил]-1-пиперидинил]апетил]-6Н-пиридо-[2,3b][1,4]бензодиазепин-6-он
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил]-1пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо-[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида масляной кислоты. Очищают путем
хроматографии на силикагеле аналогично примеру 21.
Выход: 61 % теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 174-175 °С (из простого диэтилового эфира).
Пример 26.
5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(1-оксопентил)этиламино]пропил]-1-пиперидинил]
ацетил]-6Н-пиридо-[2,3b][1,4]бензодиазепин-6-он
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил]-1пиперидинил]ацетил]-6Í-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида валериановой кислоты. Очищают путем
хроматографии на силикагеле аналогично примеру 21.
Выход: 64 % теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавленая 167-168°С (из простого диэтилового эфира).
Пример 27.
5,11-äèãèäðо-8-хлор-11-[[4-[3-[(1-метилциклогексилкарбонил)этиламино]пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Нпиридо-[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Раствор 313 мг (2,2 ммоль) 1-метилциклогексанкарбоновой кислоты и 340 мг (3,0 ммоль) N,N'-карбонилдиимидазола
в 20 мл тетрагидрофурана при перемешивании нагревают при температуре 45 °С в течение часа. Затем добавляют
920
мг
(2
ммоль)
5,11-дигидро-8-хлор-[[4-[3-(этиламино)пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3b][1,4]бензодиазепин-6-oна, и полученный раствор дополнительно перемешивают при температуре 45 °С в течение 2 ч.
По окончании реакции реакционную смесь выливают в насыщенный раствор хлорида натрия, органическую фазу отделяют и в вакууме сгущают досуха. Получаемый остаток распределяют между водой и сложным этиловым эфиром уксусной кислоты, а затем фазу сложного этилового эфира уксусной кислоты упаривают в вакууме. Получаемый сырой
продукт очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Бейкер, величина зерен 30-60 мкм) с использованием в
качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты, метанола и аммиака в соотношении 9:1:0,1. Получают 130 мг (11 % теории) желаемого соединения в виде аморфного продукта. Значение Rf, в результате тонкослойной
хроматографии: 0,4 (силикагельные пластинки фирмы Мерк, элюент: смесь метиленхлорида, циклогексана, метанола и
аммиака в соотношении 680:150:150:20).
Пример 28.
5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-[(трицикло[3,3,1,13,7]дец-1-ил-карбонил)этиламино]пропил]-1пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b] [1,4]бензодиазепин-6-он
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-8-хлор-[[4-[3-(этиламино)пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Нпиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида трицикло[3,3,1,13,7]декан-1-карбоновой кислоты с выходом
20 % теории. Очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Бейкер) с использованием в качестве элюента
смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты, циклогексана, метанола и аммиака в соотношении 90:10:10:0,1.
Значение Rf в результате тонкослойной хроматографии: 0,65 (силикагельные пластинки фирмы Мерк, элюент: смесь
метиленхлорида, циклогексана, метанола и аммиака в соотношении 680:150:150:20).
Пример 29.
5,11-дигидро-11-[[4-[4-[(2,2-диметил-1-оксопропил)этиламино]бутил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3b][1,4]бензодиазепин-6-он
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[4-(этиламино)бутил]-1-пипе-ридинил]ацетил]-6Нпиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-oна и хлорангидрида пивалиновой кислоты с выходом 62 % теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 206 - 207°С (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).
Пример 30.
5,11-дигидро-11-[[4-[4-[(циклопропилкарбонил)этиламино]бутил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3b][1,4]бензодиазепин-6-он
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[4-(этиламино)бутил]-1-пипе-ридинил]ацетил]-6Нпиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-oна и хлорангидрида циклопропанкарбоновой кислоты с выходом 67 % теории. Бесцветные кристаллы с точкой плавления 202-204 °С (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).
12
BY 2356 C1
Пример 31.
5,11-дигидро-11-[[4-[4-[(2,2-диметил-1-оксобутил)этиламино]бутил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3b][1,4]бензодиазепин-6-он
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[4-(этиламино)бутил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Нпиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 2,2-диметилмасляной кислоты с выходом 64 % теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 153-155 °С (из простого диэтилового эфира).
Пример 32.
5,11-дигидро-11-[[4-[4-[(2,2-диметил-1-оксопентил)этиламино]бутил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Нпиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-oн
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[4-(этиламино)бутил]-1-пипе-ридинил]ацетил]-6Нпиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 2,2-диметилвалериановой кислоты с выходом 69 % теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 168-169 °С (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).
Пример 33.
5,11-дигидро-11-[[4-[4-[(3,4-диметоксибензоил)этиламино]бутил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3b][1,4]бензодиазепин-6-oн
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[4-(этиламино)бугил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Нпиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-oна и хлорангидрида 3,4-диметоксибензойной кислоты с выходом 67 % теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 132-135 °С (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).
Пример 34.
5,11-äèãèäðо-8-хлор-11-[[4-[4-[(2,2-диметил-1-оксопропил)этиламино]бутил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Нпиридо-[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Получают
аналогично
примеру
1
из
5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[4-(этиламино)бутил]-1пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида пивалиновой кислоты с выходом 55 % теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 205-207°С (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).
Пример 35.
5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[4-[(2,2-диметил-1-оксопентил)этиламино]бутил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Нпиридо-[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Получают
аналогично
примеру
1
из
5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[4-(этиламино)бутил]-1пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 2,2-диметилвалериановой кислоты с выходом 60 % теории. Бесцветные кристаллы с точкой плавления 149-151 °С (из сложного этилового
эфира уксусной кислоты).
Пример 36.
4,9-дигидро-3-метил-4-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксобутил)этиламино]пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-10Нтиено[3,4-b][1,5]бензодиазепин-10-он
Получают аналогично примеру 1 из 4,9-дигидро-3-метил-4-[[4-[3-(этиламино)пропил]-1-пиперидинил]ацетил]10Н-тиено[3,4-b][1,5]бензодиазепин-10-она и хлорангидрида 2,2-диметилмасляной кислоты с выходом 19 % теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 207-208 °С (из ацетонитрила).
Пример 37.
4,9-дигидро-3-ìåтил-4-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопропил)этиламино]пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-10Нтиено[3,4-b][1,5]бензодиазепин-10-он
Получают
аналогично
примеру
1
из
4,9-дигидро-3-метил-4-[[4-[3-(этиламино)пропил]-1пиперидинил]ацетил]-10Н-тиено[3,4-b][1,5]бензодиазепин-10-oна и хлорангидрида пивалиновой кислоты с выходом 29 % теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 188-189 °С (из ацетонитрила).
Пример 38
5,11-дигидро-11-[[4-[2-[(бензоил)метиламино]этил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3b][1,4]бензодиазепин-6-он
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[2-(метиламино)этил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Нпиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и бензоилхлорида с выходом 80 % теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 120-122 °С (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).
Пример 39.
5,11-дигидро-11-[[4-[[(ацетил)метиламино]метил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3b][1,4]бензодиазепин-6-он
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[(метиламино)метил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Нпиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-oна и ацетилхлорида с выходом 83 % теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 242-243 °С (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).
13
BY 2356 C1
Пример 40.
3-хлор-4-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопропил)этиламино]пропил]-1-пиперидинил]
ацетил]-1-метил-1,4,9,10тетрагидро-пирроло[3,2-b][1,5]бензодиазепин-10-он
Получают аналогично примеру 1 из 3-хлор-4-[[4-[3-(этиламино)пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-1-метил1,4,9,10-тетрагидропирроло[3,2-b][1,5]бензодиазепин-10-oна и хлорангидрида пивалиновой кислоты с выходом
42 % теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 150-151 °С (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).
Пример 41.
6,11-дигидро-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопентил)этиламино]пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-5Н-пиридо[2,3b][1,4]бензодиазепин-5-он
Получают аналогично примеру 1 из 6,11-дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-5Нпиридо[2,3-b][1,5]бензодиазепин-5-oна и хлорангидрида 2,2- диметилвалериановой кислоты с выходом 44 %.
Значение Rf в результате тонкослойной хроматографии: 0,6 (силикагельные пластинки фирмы Мерк, элюент:
смесь метиленхлорида, циклогексана, метанола и аммиака в соотношении 6,8:1,5:1,5:0,2).
Пример 42.
5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопентил)этиламино]пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Нпиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
К раствору 0,52 г (4 ммоль) 2,2-диметилвалериановой кислоты и 0,54 г (4 ммоль) 1-оксибензотриазола в 50
мл тетрагидрофурана при перемешивании и при температуре 0 °С добавляют 0,82 г (4 ммоль) N,N'дициклогексилкарбодиимида. Продолжают перемешивать при той же температуре в течение 30 минут, а затем
добавляют 1,8 г (4 ммоль) 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-(этиламино)пропил]-1-пиперидинил]-ацетил]-6Н-пиридо[2,3b][1,4]бензодиазепин-6-она. Дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Отсасывают от образовавшейся дициклогексилмочевины, и фильтрат в вакууме сгущают досуха. Остаток очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Бейкер) с использованием в качестве элюента смеси сложного
этилового эфира уксусной кислоты, метанола, циклогексана и аммиака в соотношении 8:1:1:0,1. Получают бесцветные кристаллы с точкой плавления 172-173 °С (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).
Выход: 160 мг = 7 % теории.
По своим физическим и химическим свойствам и результатам спектроскопии получаемое согласно данному
примеру соединение вполне идентично с получаемым согласно примеру 12 соединением.
Пример 43
5,11-дигидро-11-[[3-[3-[(бензоил)метиламино]пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3b][1,4]бензодиазепин-6-он
Получают аналогично примеру 8 из 11-(хлорацетил)-5,11-дигидро-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-oна и
3-[3-[(бензоил)метиламино]пропил]пиперидина. Очищают путем хроматографии на силикагеле с использованием в
качестве элюента смеси метиленхлорида и метанола в соотношении 99:1.
Выход: 43 % теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 172-173 °С.
Пример 44.
5,11-дигидро-11-[[3-[3-[(ацетил)метиламино]пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Получают аналогично примеру 8 из 11-(хлорацетил)-5,11-дигидро-6Н-пиридо[2,3-b]-[1,4]бензодиазепин-6-она и 3[3-[(ацетил)метиламино]пропил]пиперидина. Очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Бейкер) с
использованием в качестве элюента метиленхлорида, к которому добавляют увеличивающееся количество метанола.
Выход: 23 % теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 170-172 °С.
Пример 45.
5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопентил)амино]пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3b][1,4]бензодиазепин-6-он
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-(3-аминопропил)-1-пиперидинил]ацетил]-6Нпиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 2,2-диметил-валериановой кислоты с выходом 64 % теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 150-152 °С (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).
Его фумарат имеет точку плавления 162-164 °С (из этилацетата).
Пример 46.
5,10-дигидро-5-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксорентил)этиламино]пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-11Ндибензо[b,e][1,4]диазепин-11-он
Получают аналогично примеру 1 из 5,10-дигидро-5-[[4-[3-этиламино]пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-11Hдибензо[b,е][1,4]диазепин-11-она.
14
BY 2356 C1
Очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Мерк, величина зерен 30-60 мкм) с использованием в
качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты и аммиака в соотношении 10:0,1. Выход
целевого продукта в виде рацемата: 53 % теории.
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 124-126 °С (из простого диэтилового эфира).
Значение Rf при тонкослойной хроматографии: 0,5 (плиты для тонкослойной хроматографии с силикагелем
фирмы Мерк, элюент: смесь метилёнхлорида, циклогексана, метанола и аммиака в соотношении 6,8:1,5:1,5:0,2).
Разделение рацемата.
152 мкг рацемата в 20 мкл смеси этанола и н-гексана в объемном соотношении 3:7 подают на колонку размером 250 х 10 мм, содержащую силикагель величиной зерен 10 мкм. В качестве подвижной фазы применяют
смесь этанола и н-гексана в объемном соотношении 3:7. Хроматографию проводят со скоростью 2 мл/мин при
давлении 1,3 МПа. Фотометрическую детекцию проводят при 260 нм. Оба энантиомера характеризуются следующим временем удерживания; 10,4 мин для (-)-энантиомера, 14 мин. для (+)- энантиомера.
Нижеследующие примеры поясняют предлагаемое лекарственное средство и способ его получения.
Пример 47.
Таблетки, содержащие 5 мг 5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксо-бутил)этиламино]пропил]-1пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4] бензодиазепин-6-oна
Состав:
1 таблетка содержит:
Активное вещество
5,0 мг
Лактоза
148,0 мг
Картофельный крахмал
65,0 мг
Стеарат магния
2,0 мг
220,0 мг.
Метод получения лекарственного средства:
Из картофельного крахмала путем нагревания получают 10 %-ную слизь. Активное вещество, лактозу и остальной картофельный крахмал смешивают и вместе со слизью подают через сито размером ячеек 1,5 мм. Получаемый гранулят сушат при температуре 45 °С, еще раз растирают через вышеуказанное сито, смешивают со
стеаратом магния и прессуют в таблетки. Вес одной таблетки: 220 мг. Пуансон диаметром 9 мм.
Пример 48
Драже, содержащие 5 мг 5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксо-бутил)этиламино]пропил]-1пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4] бензодиазепин-6-oна
Получаемые согласно примеру 47 таблетки известным образом снабжают оболочкой, в основном состоящей из сахара
и талька. Готовые драже полируют с применением пчелиного воска.
Вес одного драже: 300 мг.
Пример 49.
Ампулы, содержащие 10 мг дигидорхлорида 5,11-дигидро-11-[[4-[4-[(2,2-диметил-1-оксо-пентил)этиламино]бутил]-1-пиперидинил]-ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она
Состав:
1 ампула содержит:
Активное вещество
10,0 мг
Хлорид натрия
8,0 мг
Дистиллированная вода
до 1 мл.
Метод получения лекарственного средства:
Активное вещество и хлорид натрия растворяют в дистиллированной воде, а затем добавляют дистиллированную
воду до достижения указанного объема. Раствор подвергают стерильной фильтрации и поливают по ампулам емкостью 1 мл. Стерилизация: 20 минут при температуре 120 °С.
Пример 50.
Суппозитории, содержащие 20 мг 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксо-пентил)этил- амино]пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4] бензодиазепин-6-oна
Состав:
1 суппозиторий содержит:
Активное вещество
20,0 мг
Масса для изготовления суппозиториев
(напр., марки Witepsol W 45)
1680,0 мг
1700,0 мг.
Метод получения лекарственного средства:
Измельченное в пылевидный порошок активное вещество суспендируют в массе для изготовления суппозиториев, расплавленной и охлажденной до температуры 40 °С. Получаемую массу при температуре 37 °С подают в
слегка охлаждаемые формы для изготовления суппозиториев.
Вес одного суппозитория: 1,7 г.
15
BY 2356 C1
Пример 51.
Капли, содержащие дигидрохлорид 5,11-дигидро-11-[[4-[4-[(2,2-диметил-1-оксо-пентил)этил-амино]бутил]-1пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4] бензодиазепин-6-oна
Состав:
100 мл раствора для капель содержат:
Сложный метиловый эфир п-оксибензойной кислоты
0,035 г
Сложный пропиловый эфир п-оксибензойной кислоты
0,015 г
Анисовое масло
0,05 г
Ментол
0,06 г
Чистый этанол
10,0 г
Активное вещество
0,5 г
Цикламат натрия
1,0 г
Глицерин
15,0 г
Дистиллированная вода
до 100,0 мл.
Метод получения лекарственного средства:
Активное вещество и цикламат натрия растворяют примерно в 70 мл дистиллированной воды и добавляют
глицерин. Сложный эфир п-оксибензойной кислоты, анисовое масло и ментол растворяют в этаноле и получаемый раствор при перемешивании добавляют к водному раствору. Затем добавляют дистиллированную воду до
достижения объема 100 мл и фильтруют до отсутствия твердых частиц.
Cоставитель Г.Н. Бажина
Редактор Т.А. Лущаковская
Корректор Т.Н. Никитина
Государственный патентный комитет Республики Беларусь.
20072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.
16
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
1
Размер файла
273 Кб
Теги
by2356, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа