close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY2386

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(19)
BY (11) 2386
(13)
C1
6
(51) C 07D 235/06,
(12)
A 61K 31/415
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ
КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
(54)
ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА, ИХ СОЛИ И ГИДРАТЫ,
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С АНТАГОНИСТИЧЕСКОЙ В
ОТНОШЕНИИ АНГИОТЕНЗИНА II АКТИВНОСТЬЮ
(71) Заявитель: Др. Карл Томэ ГмбХ (DE)
(72) Авторы: Норберт Хауель, Бертхольд Нарр, Уве
Рис (DE), Жак фан Меель (NL), Вольфганг
Винен, Михаэль Энтцерот (DE)
(73) Патентообладатель: Др. Карл Томэ ГмбХ (DE)
(21) Номер заявки: 414
(22) 18.05.1993
(31) Ð 4201554.5
(32) 22.01.1992
(33) DE
(46) 30.09.1998
(57)
1. Производные бензимидазола общей формулы I:
R1
R
2
N
__ R3
R4
(I),
N
CH2
где
R1 - C1-С3-алкил,
R2 - оксазол-4-ил, тиазол-4-ил, незамещенные или замещенные в положении 2 C1-C6-алкилом или фенилом, имидазол-4-ил, незамещенный или замещенный в положении 2 C1-C6-алкилом или фенилом, причем
имидазол-4-ил в положении 1 замещен C1-C7-алкилом, который может быть замещен алкоксикарбонилом
или аминокарбонилом, C2-C4-алкилом, который в положении 2, 3 или 4 замещен гидроксилом, алкоксилом,
алкоксиалкоксилом, диалкиламино, пирролидино, пиперидино или морфолино,
R3 - C2-C4-алкил,
R4 карбоксил или IH-тетразолил,
их соли или гидраты.
2. Производные бензимидазола общей формулы I по п. 1, где R1 - R4 имеют указанные значения, а R2 находится в положении 6 бензимидазольного кольца, их соли и гидраты.
3. Производные бензимидазола общей формулы I по п. 1, где
R1 - метил,
R2- оксазол-4-ил, тиазол-4-ил, незамещенные или замещенные в положении 2 метилом или фенилом, незамещенный или замещенный в положении 2 метилом имидазол-4-ил, который в положении 1 замещен C1-C7-алкилом, который может быть замещен метоксикарбонилом или аминокарбонилом, C2-C4-алкилом, замещенным в положении 2, 3
или 4 гидроксилом, метоксилом, 2-метоксиэтоксилом, диметиламином, диэтиламино, пирролидино, пиперидино или
морфолино,
R3 и R4 имеют указанные значения, их соли или гидраты.
4. Производные бензимидазола общей формулы I по п. 1, где
R1-метил,
R2 - оксазол-4-ил, тиазол-4-ил, незамещенные или замещенные в положении 2 метилом или фенилом, незамещенный или замещенный в положении 2 метилом имидазол-4-ил, который в положении 1 замещен C1C7-алкилом, который может быть замещен метоксикарбонилом, или же C2-C4-алкилом, который в положении
2, 3 или 4 замещен гидроксилом, метоксилом, 2-метоксиэтоксилом, пирролидино, пиперидино или морфолино,
R3 и R4 имеют указанные значения,
их соли или гидраты.
BY 2386 C1
5. Производные бензимидазола общей формулы I по п. 1, где R1 и R4 имеют указанные в п. 4 значения, a
R находится в положении 6, их соли или гидраты.
6. Производное бензимидазола формулы I по п. 1, представляющее собой 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-(2-Nморфолиноэтил)-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновую кислоту.
7. Фармацевтическая композиция с антагонистической в отношении ангиотензина II активностью, содержащая в качестве активного вещества бензимидазолы и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве бензимидазолов она содержит, по меньшей мере, одно
соединение общей формулы I
2
R1
R
N
2
__ 3
R
R4
(I),
N
CH2
где R1 - C1-C3-алкил,
R2 - оксазол-4-ил, тиазол-4-ил, незамещенные или замещенные в положении 2 C1-C6-алкилом или фенилом, имидазол-4-ил, незамещенный или замещенный в положении 2 C1-C6-алкилом или фенилом, причем
имидазол-4-ил в положении 1 замещен C1-C7-алкилом, который может быть замещен алкоксикарбонилом
или аминокарбонилом, C2-C4 алкилом, который в положении 2, 3 или 4 замещен гидроксилом, алкоксилом,
алкоксиалкоксилом, диалкиламино, пирролидино, пиперидино или морфолино,
R3 - C2-C4-алкил,
R4 - карбоксил или 1H-тетразолил,
или его физиологическую переносимую соль или гидрат в эффективном количестве.
Приоритет по признакам:
22.01.1992- соединение формулы I, где
R1 - C1-С3-алкил,
R2 - оксазол-4-ил, тиазол-4-ил, незамещенные или замещенные в положении 2 C1-C6-алкилом или фенилом, имидазол-4-ил, незамешенный или замещенный в положении 2 C1-C6-алкилом или фенилом, причем
имидазол-4-ил в положении 1 замещен C1-C7-алкилом, который может быть замещен алкоксикарбонилом
или аминокарбонилом, C2-C4-алкилом, который в положении 2, 3 или 4 замещен гидроксилом или алкоксилом,
R3 - C2-C4-алкил,
R4 - карбоксил или IH-тетразолил.
18.05.1993 - соединение формулы I, где
R2 - имидазол-4-ил, незамещенный или замещенный в положении 2 C1-C6-алкилом или фенилом, причем имидазол-4-ил в положении 1 замещен C2-C4-алкилом, который в положении 2, 3 или 4 замещен алкоксиалкоксилом, диалкиламино, пирролидино , пиперидино или морфолино.
(56)
1. Заявка ЕР 425921, МПК5 С07D 235/08, А 61К 31/415, 1991.
2. Заявка DE 3911603, МПК5 С07D 235/06, 1990.
Изобретение относится к новым химическим веществам, обладающим ценными фармакологическими
свойствами, в частности к производным бензимидазола обшей формулы I
R1
R
2
N
__ R3
R4
(I),
N
CH2
где
R1 - алкил с I - 3 атомами углерода,
R2 - оксазол-4-ил, тиазол-4-ил, незамещенные или замещенные в положении 2 алкилом с 1 - 6 атомами
углерода или фенилом, имидазол-4-ил, незамещенный или замещенный в положении 2 алкилом с 1 - 6 атомами углерода или фенилом, причем имидазол-4-ил в положении 1 замещен алкилом с 1-7 атомами углерода, который в положении 1,2,3,4,5,6 или 7 может быть замещен алкоксикарбонилом или аминокарбонилом,
2
BY 2386 C1
алкилом с 2-4 атомами углерода, который в положении 2, 3 или 4 замещен гидроксилом, алкоксилом, алкоксиалкоксилом, диалкиламино, пирролидино, пиперидино или морфолино,
R3 - алкил с 2-4 атомами углерода, алкоксил и алкилтио, каждый с 2 или 3
атомами углерода в алкильной части, циклопропил или циклобутил и
R4 - переводимая in vivo в карбоксил группа, карбоксил, циано, 1Н-тетразолил,
1-трифенилметил-тетразолил или 2- трифенилметил-тетразолил,
их солям, в частности для фармацевтического применения их физиологически переносимым солям с неорганическими или органическими кислотами или основаниями, а также их гидратам.
Новые соединения вышеприведенной формулы I обладают ценными фармакологическими свойствами, в
частности представляют собой антагонисты ангиотензина II. Новые соединения относятся к категории малотоксичных веществ.
Предпочитаемыми соединениями вышеприведенной формулы 1 являются такие соединения, где
R1 - метил,
R2 - оксазол-4-ил, тиазол-4-ил, незамещенные или замещенные в положении 2 метилом или фенилом, незамещенный или замещенный в положении 2 метилом имидазоил-4-ил, который в положении 1 замещен алкилом с 1-7 атомами углерода, который в положении 1,2,3,4,5,6 или 7 может быть замещен метоксикарбонилом или аминокарбонилом,
алкилом с 2-4 атомами углерода, замещенным в положении 2, 3 или 4 гидроксилом, метоксилом, 2-метоксиэтоксилом,
диметиламино, диэтиламино, пирролидино, пиперидино или морфолино,
R3 и R4 имеют вышеуказанные значения,
их соли или гидраты.
В качестве особенно предпочтительных соединений вышеприведенной формулы I следует назвать такие,
где
R1 - метил,
R2 - оксазол-4-ил, тиазол-4-ил, незамещенные или замещенные в положении 2 метилом или фенилом, незамещенный или замещенный в положении 2 метилом имидазол-4-ил, который в положении 1 замещен алкилом с 1 - 7 атомами углерода, который в положении 1,2,3,4,5,6 или 7 может быть замещен метоксикарбонилом, или же алкилом с 2-4
атомами углерода, который в положении 2, 3 или 4 замещен гидроксилом, метоксилом, 2-метоксиэтоксилом, пирролидоно, пиперидино или морфолино,
R3 и R4 имеют вышеуказанные значения,
в частности те соединения вышеуказанной общей формулы I, где R1 - R4 имеют вышеуказанные значения и R2 находится в положении 6, их соли или гидраты.
В качестве особенно предпочитаемого соединения обшей формулы I следует назвать 4'-[(2-н-пропил-4метил-6-(1-(2-N-морфолиноэтил)-имидазол-4-ил)-бензими дазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновую кислоту.
Новые производные бензимидазола вышеприведенной формулы I можно получать следующим образом.
а) Циклизация образовавшегося в случае необходимости в реакционной смеси соединения обшей формулы II
R1
(II),
X1
R2
Y1
где
R1 и R2 имеют вышеуказанные значения, один из радикалов X1 или Y1 означает группу общей формулы
R4
NR 5
а другой - группу обшей формулы
CH2
Z1
,
Z2
3
C
R
NH
причем
,
3
4
R и R имеют вышеуказанные значения,
R5 - атом водорода или группа R3CO, где R3 имеет вышеуказанные значения,
Z1 и Z2 , которые могут быть одинаковыми или различными, означают незамещенные или замещенные аминогруппы или гидроксильные группы и меркаптогруппы, положении 2, 3 или 4 замещен
гидроксилом, метоксилом, 2-метоксиэтоксилом, диметиламино, диэтиламино, пирролидоно, пиперидино,
морфолино, или имидазол-1-илом, 2,2,2-трифторэтилом, 3,3,3-трифторпропилом, циклопропилметилом,
циклобутилметилом, циклопентилметилом, циклогексилметилом, бензилом или 4-фторбензилом.
R3 - алкил с 2-4 атомами углерода, этоксил, этилтио, циклопропил или циклобутил,
3
BY 2386 C1
R4 - карбоксил или 1Н-тетразолил,
в частности те соединения вышеуказанной общей формулы I, где R1-R4 имеют вышеуказанные значения и
2
R , находится в положении 6, и их соли, в частности для фармацевтического применения их физиологически
переносимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями, а также их гидраты.
В качестве особенно предпочитаемых соединений общей формулы I следует назвать:
(а) 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-метил-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновую кислоту,
(б)
4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-изопропил-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил,
(в) 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(2-метил-оксазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновую кислоту,
(г) 4'-[(2-этокси-6-(1-изопропил-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновую кислоту,
(д)
4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-циклогептил-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2карбоновую кислоту,
(е) 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-аминокарбонилметил-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил2-карбоновую кислоту и
(ж)
4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-(3-диметиламинопропил)-имидазол-4-ил)бензимидазол-1-ил)метил]бифенил-2-карбоновую кислоту,
а также их соли, в частности для фармацевтического применения их физиологически переносимые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями, а также их гидраты.
Дальнейшим объектом изобретения является способ получения производных бенз-имидазола формулы I,
который проводят следующим образом.
а) Циклизация образовавшегося в случае необходимости в реакционной смеси соединения общей формулы II
R1
(II),
X1
R2
Y1
где
R1 и R2 имеют вышеуказанные значения, один из радикалов Х1 или Y1 означает группу общей формулы
R4
NR 5
CH2
а другой - группу общей формулы
,
Z1
Z2
C
NH
R3 ,
причем
R3 и R4 имеют вышеуказанные значения,
R5 - атом водорода или группа R3СО, где R3 имеет вышеуказанные значения,
Z1 и Z2 , которые могут быть одинаковыми или различными, означают незамещенные или замещенные
аминогруппы или гидроксильные группы и меркаптогруппы, незамещенные или замещенные алкильными
группами с 1-4 атомами углерода или
Z1 и Z2 вместе означают атом кислорода или серы, иминогруппу, незамещенную или замещенную алкильной группой с 1-3 атомами углерода, алкилендиокси - или алкилендитиогруппы, каждая с 2-3 атомами
углерода.
Циклизацию целесообразно проводить в среде растворителя или смеси растворителей, таких как, например,
этанол, изопропанол, ледяная уксусная кислота, бензол, хлорбензол, толуол, ксилол, гликоль, простой гликольмонометиловый эфир, простой диэтиленгликольдиметиловый эфир, тетраметиленсульфон, диметилформамид, тетралин, или в избытке используемого для получения соединения обшей формулы II агента ацилирования, например, в
соответствующем нитриле, ангидриде, галоидангидриде, сложном эфире или амиде, например, при температуре 0250 °С, однако предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси, в случае необходимости в присутствии агента конденсации, такого, как, например, хлорокись фосфора, тионилхлорид, сульфурилхлорид, серная кислота, п-толуолсульфокислота, метансульфокислота, соляная кислота, фосфорная кислота, полифосфорная
кислота, уксусный ангидрид, или в случае необходимости также в присутствии основания, как, например, этилата
или трет. бутилата калия. Однако циклизацию можно также осуществлять без применения растворителя и/или
агента конденсации.
4
BY 2386 C1
Однако, особенно выгодный вариант осуществления реакции заключается в том, что соединение общей
формулы II образуют в реакционной смеси путем восстановления соответствующего о-нитроаминосоединения, в случае необходимости в присутствии карбоновой кислоты общей формулы R3COOH,
или путем ацилирования соответствующего о-диаминосоединения. После прекращения восстановления нитрогруппы на стадии образования гидроксиламина получают при последующей циклизации N-оксид соединения общей формулы I, который затем восстановлением переводят в соответствующее соединение общей
формулы I.
Последующее восстановление полученного N-оксида формулы I водородом в присутствии катализатора
гидрирования, такого, как, например, никель Ранея, платина или палладий на угле, металлами, как, например,
железом, оловом или цинком в присутствии кислоты, как, например, уксусной кислоты, соляной кислоты или
серной кислоты, солями, как, например, сульфатом железа II, хлоридом олова II или дитионитом натрия, или
гидразином в присутствии никеля Ранея, при температуре 0 - 50 °С, предпочтительно при комнатной температуре, предпочтительно проводят в среде растворителя, такого, как, например, вода, смесь воды и этанола, метанол, ледяная уксусная кислота, сложный этиловый эфир уксусной кислоты или диметилформамид.
б) Взаимодействие бензимидазола общей формулы III
(III),
R
где
R1 и R3 имеют вышеуказанные значения, с бифенильным соединением общей формулы (IV)
R4
Z3
(IV),
CH2
где
R4 имеет вышеуказанные значения, а
Z3 - нуклеофильная группа, как, атом галогена, например, атом хлора, брома или йода, или замешенная
сульфонилоксигруппа, например, метансульфонилокси, фенилсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси.
Реакцию целесообразно проводят в среде растворителя или смеси растворителей, таких, как, например,
метиленхлорид, простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметилсульфоксид, диметилформамид или бензол, в случае необходимости в присутствии связывающего кислоту средства, как, карбоната натрия или калия, гидроокиси натрия, трет.бугилата калия, гидрида натрия, триэтиламина или пиридина,
причем триэтиламин и пиридин одновременно можно также использовать в качестве растворителя, предпочтительно при температуре 0-100 °С, например, при температуре от комнатной температуры до 50 °С.
В результате реакции предпочтительно получают смесь 1- и 3-изомеров, из которой затем можно отделять соответствующие 1- и 3-изомеры, предпочтительно путем кристаллизации или хроматографии при использовании носителя, как, силикагеля или окиси алюминия.
в) Переведение соединения общей формулы V
(V),
где
R1 - R3 имеют вышеуказанные соединения,
R4' - переводимая в карбоксил группа,
в соединение общей формулы I, у которого R4 означает карбоксил, путем гидролиза, термолиза или гидрогенолиза.
Так, например, функциональные производные карбоксильной группы, как, например, незамещенные или
замещенные амиды, сложные эфиры, сложные тиольные эфиры, сложные ортоэфиры, простые иминоэфиры,
амидины, ангидриды, нитрильную или тетразолильную группу, можно перевести в карбоксильную группу
путем гидролиза, сложные эфиры с третичным спиртом, например, сложный трет. бутиловый эфир - путем
термолиза, а сложные эфиры с аралканолом, например, сложный бензиловый эфир - путем гидрогенолиза.
Гидролиз целесообразно проводят или в присутствии кислоты, как, например, соляной кислоты, серной
кислоты, фосфорной кислоты, трихлоруксусной кислоты или трифторуксусной кислоты, или в присутствии
основания, как, например, гидроокиси натрия или гидроокиси калия, в среде пригодного растворителя, такого как, например, вода, смесь воды и метанола, этанол, смесь воды и этанола, смесь воды и изопропанола
5
BY 2386 C1
или смесь воды и диоксана, метиленхлорид или хлороформ, при температуре от -10 до 120 °С, например,
при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси. При гидролизе в присутствии
органической кислоты, как, например, трихлоруксусной кислоты или трифторуксусной кислоты, имеющиеся
в случае необходимости спиртовые гидроксильные группы могут одновременно переводиться в соответствующую ацилоксигруппу, как, трифторацетоксигруппу.
Если R4′ в соединении формулы V означает цианогруппу или аминокарбонил, то эти группы можно также
переводить в карбоксильную группу обработкой нитритом, например, нитритом натрия, в присутствии кислоты, как, например, серной кислоты, которую целесообразно одновременно используют в качестве растворителя, при температуре 0-50 °С.
Если R4′ в соединении формулы V означает, например, трет.бутилоксикарбонил, то трет.бутильную группу можно также снимать путем термолиза, в случае необходимости, в среде инертного растворителя, такого
как, например, метиленхлорид, хлороформ, бензол, толуол, тетрагидрофуран или диоксан, предпочтительно
в присутствии каталитического количества кислоты, как, например, п-толуолсульфокислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты или полифосфорной кислоты, предпочтительно при температуре кипения используемого растворителя, например при температуре 40-100 °С.
Если R4' в соединении формулы V означает, например, бензилоксикарбонил, то бензильную группу можно также отщеплять гидрогенолизом в присутствии катализатора гидрирования, такого как, например, палладий на угле, в среде пригодного растворителя, такого как, например, метанол, этанол, смесь этанола и
воды, ледяная уксусная кислота, сложный этиловый эфир уксусной кислоты, диоксан или диметилформамид,
предпочтительно при температуре 0-50 °С, например, при комнатной температуре и давлении 1-5 бар. При
гидрогенолизе могут одновременно восстанавливаться и другие радикалы, например нитрогруппа до аминогруппы, или бензилоксигруппа до гидроксильной группы, или винилиденовая группа до соответствующей
алкилиденовой группы, или группа коричной кислоты до соответствующей фенил-пропионовокислой группы, или заменяться атомами водорода, например атом галогена атомом водорода.
г) Для получения соединения общей формулы I, где R4 означает 1Н-тетразолильную группу:
Снятие защитного радикала с соединения формулы VI
R1
R2
N
R3
CN
N
(VI),
CH2
где
R1 - R3 имеют вышеуказанные значения с азотистоводородной кислотой или ее солями.
Реакцию предпочтительно проводят в среде инертного растворителя, такого как, например, бензол, толуол или
диметилформамид, при температуре 80°С - 150°С, предпочтительно при 125 °С. При этом целесообразно поступают
следующим образом. Во время реакции азотистоводородную кислоту высвобождают из азида щелочного металла,
например, азида натрия, в присутствии слабой кислоты, как хлорида аммония, или же тетразолильную соль, получаемую в реакционной смеси в результате взаимодействия с солью азотистоводородной кислоты, предпочтительно азидом алюминия или трибутилолова, который целесообразно образуют в реакционной смеси путем реакции хлорида
алюминия или трибутилолова с азидом щелочного металла, как, азидом натрия, затем высвобождают путем подкисления разбавленной кислотой, как, например, 2N соляной кислотой или 2N серной кислотой.
Если согласно изобретению получают соединение общей формулы I, где R2 означает имидазол-4-ил, замещенный в положении 1 алкилом с 2-4 атомами углерода, замещенным в положении 2, 3 или 4 алкоксилом
или алкоксиалкоксилом, то его можно переводить путем расщепления простого эфира в соответствующее
соединение общей формулы I, где R2 означает имидазол-4-ил, замещенный в положении 1 замещен алкилом
с 2-4 атомами углерода, замещенным гидроксилом в положении 2, 3 или 4.
Дополнительное расщепление простого эфира проводят гидролитически в среде водного растворителя, например,
воды, смеси изопропанола и воды, тетрагидрофурана и воды или диоксана и воды, в присутствии кислоты, как, например, йодисто-водородной кислоты или бромисто-водородной кислоты, однако, предпочтительно при воздействиии кислоты Льюиса, такой как, например, трифторид бора, трибромид бора, трихлорид бора, бромид диметилбора или
трихлорид алюминия, в пригодном растворителе, как, например, дихлорметане или хлороформе, или при помощи
триметилсилана брома, триметилсилана йода или смеси триметилсилана хлора и йодида натрия в среде пригодного
растворителя, как, например, ацетонитрила, дихлорметана или хлороформа при температуре 0-100 °С, предпочтительно 20°С с последующей переработкой с применением воды.
При проведении вышеуказанных реакций имеющиеся, в случае необходимости, реакционноспособные группы,
как, например, гидроксил, амино- или алкиламиногруппа, могут быть защищены во время реакции обычными защитными группами, которые после реакции можно опять отщеплять.
6
BY 2386 C1
В качестве защитной группы для гидроксила можно использовать, например, триметилсилил, ацетил, бензоил, метил, этил, трет.-бутил, бензил или тетрагидропиранил, а в качестве защитной группы для амино-, алкиламино- и иминогрупп - ацетил, бензоил, этоксикарбонил, бензил.
Последующее в случае необходимости снятие используемой защитной группы осуществляют преимущественно путем гидролиза в среде водного растворителя, такого как, например, вода, смесь изопропанола и воды, смесь
тетрагидрофурана и воды или смесь диоксана и воды, в присутствии кислоты, такой как, например, соляная кислота или серная кислота, или в присутствии щелочного основания, такого как, например, гидроокись натрия или
гидроокись калия, при температуре 0-100° C, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси.
Однако снятие бензила осуществляют предпочтительно путем гидрогенолиза, например, водородом в присутствии
катализатора, как палладия на угле, в среде растворителя, такого как, например, метанол, этанол, сложный этиловый эфир уксусной кислоты или ледяная уксусная кислота, в случае необходимости, при добавлении кислоты, например, соляной кислоты, при температуре 0-50 °С, предпочтительно же при комнатной температуре, и давлении
водорода 1-7 бар, предпочтительно 3-5 бар.
Из получаемой таким образом смеси 1-, 3-изомеров соединения общей формулы I затем отделяют 1изомер, предпочтительно хроматографией при использовании носителя, как силикагеля или окиси алюминия.
Кроме того, получаемые соединения общей формулы I можно переводить в кислотно-аддитивные соли, в частности в физиологически переносимые соли с неорганическими или органическими кислотами, пригодные для фармацевтического применения. В качестве кислот можно назвать, например, соляную кислоту, бромистоводородную
кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту или малеиновую кислоту.
Кроме того, получаемые соединения формулы I, содержащие карбоксильную группу или 1Н-тетразолил, можно переводить в аддитивные соли с неорганическими или органическими основаниями, в частности в физиологически переносимые аддитивные соли, пригодные для фармацевтического применения. При этом в качестве
оснований можно использовать, например, гидроокись натрия, гидроокись калия, циклогексиламин, этаноламин,
диэтаноламин и триэтаноламин.
Используемые в качестве исходных веществ соединения формул II-VII частично известны из литературы
или их получают известными из литературы способами.
Так, например, соединение общей формулы II получают путем алкилирования соответствующего о-аминоациламиносоединения соединением общей формулы IV. Необходимое о-амино-ациламиносоединение
получают путем восстановления соответствующего о-нитро-ациламиносоединения, которое со своей стороны получают путем нитрования соответствующего ациламино-ацетофенона с последующим переведением полученного соответствующего о-нитро-ациламино-ацетофенона в соответствующий ω-бромацетофенон, циклизацией ωбром-ацетофенона воздействием амида соответствующей кислоты и восстановлением нитрогруппы. Перед восстановлением нитрогруппы полученное таким образом соединение оксазол-4-ила можно переводить посредством обработки соответствующим амином, предпочтительно аммиаком, при повышенном давлении в соответствующее
соединение имидазол-4-ила или полученное таким образом незамещенное в положении 1 соединение имидазол-4-ила
можно переводить путем алкилирования в соответствующее соединение, в котором имидазол-4-ил замещен алкилом в
положении 1.
Исходное соединение обшей формулы III получают посредством восстановления и циклизации
вышеуказанного соединения о-нитро—ациламина.
Исходное соединение общих формул V, VI и VII получают путем взаимодействия соединения общей
формулы III с соответствующим соединением общей формулы IV.
Как уже упомянуто, новые соединения общей формулы I и их физиологически переносимые соли, а также
их гидраты обладают ценными фармакологическими свойствами. Они представляют собой антагонисты ангиотензина II. Их активность не уступает активности бензимидазолов, описанных в патенте США No. 4 880 804,
МКИ: A 61 К 31/535, 1989. Поэтому дальнейшим объектом изобретения является фармацевтическая композиция с антагонистической в отношении ангиотензина II активностью, которая содержит, помимо по меньшей
мере одного фармацевтически приемлемого носителя, производные бензимидазолов вышеприведенной формулы (1) или их физиологически переносимую соль, или их гидрат в эффективном количестве.
Так, например, на биологическую активность исследовались следующие соединения.
А = 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-метил-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота,
Б = 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-изопропил-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-2-(1Н-тетразол-5ил)-бифенил,
В = 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(2-метил-оксазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота,
Г = 4'-[(2-этокси-6-(1-изопропил-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота,
Д
=
4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-аминокарбонилметил-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]бифенил-2-карбоновая кислота и
7
BY 2386 C1
Е = пентагидрат дигидрохлорида 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-(3-диметил-аминопропил)-имидазол-4-ил)бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2- карбоновой кислоты.
Описание метода по определению связывания с рецептором ангиотензина II
Ткань (легкие крыс) гомогенизуют в трис-буфере (50 ммоль трис, 150 ммоль хлористого натрия, 5 ммоль этилендиаминотетрауксусной кислоты, рН 7,40) и центрифугируют два раза, каждый раз при 20 000 х g в течение 20 минут. Получаемый центрифугат суспендируют в инкубационном буфере (50 ммоль трис, 5 ммоль хлористого магния,
0,3 % альбумина сыворотки крупного рогатого скота, рН 7,40) в соотношении 1 : 75, в пересчете на влажный вес
ткани. По 0,1 мл гомогената и 50 пмоль [125I] ангиотензина II (продукт инофирмы НЕН, г. Дрейейх, ДЕ) инкубируют
при повышающихся концентрациях исследуемых веществ в общем объеме 0,25 мл при температуре 37°С в течение 60
минут. Инкубацию прекращают путем фильтрации через стекловолокнистые маты. Фильтры промывают 4 мл холодного, как лед, буфера (25 ммоль трис 2,5 ммоль хлористого магния, 0,1 % альбумина сыворотки крупного рогатого
скота, рН 7,40). Связанную радиоактивность определяют при помощи гамма-счетчика. По кривой действия/дозы определяют концентрацию торможения КТ50 исследуемых соединений А - Ж.
Результаты опыта сведены в нижеследующей таблице.
Исследуемое соединение №
А
Б
В
Г
Д
Е
КТ50 [нмоль]
1,2
1,5
40
10
3,4
1,3
Благодаря их фармакологическим свойствам, а именно понижающему кровяное давление действию с мочегонным и салуретическим компонентом, новые соединения и их физиологически переносимые соли пригодны для лечения гипертонии и недостаточности сердца, а также для лечения хронической почечной
недостаточности, ишемических нарушений кровообращения в периферических сосудах (например, синдром
Райнаудса) или в мозговых сосудах, миокардной ишемии (ангины), для профилактики прогрессии недостаточности сердца после миокардного инфаркта, для диабетической нефро- и ретинопатии, глаукомы, желудочно-кишечных заболеваний и заболеваний мочевого пузыря.
Кроме того, новые соединения и их физиологически переносимые соли пригодны для лечения заболеваний
легких, например, отека легкого и хронического бронхита, для профилактики артериального ре-стеноза после ангиопластии и утолщений стенок кровеносных сосудов, артериосклероза, диабетической ангиопатии, гиперурицемии и подагры. Благодаря влиянию ангиотензина на выделение ацетилхолина и допамина в головном мозге, новые
антагонисты ангиотензина также пригодны для лечения нарушений центральной нервной системы, например, дипрессий, болезни Альцгеймера, синдрома паркинсонизма, и нарушений познавательных функций.
Необходимая для достижения соответствующего действия у взрослого дозировка при внутривенной даче
целесообразно составляет 0,5-100 мг, предпочтительно 1-70 мг, а при оральной даче - 0,1-200 мг, предпочтительно 1-100 мг, каждый раз по 1-3 раза в день. Для этого новые соединения общей формулы I, соединения, в случае
необходимости в комбинации с другими активными веществами, такими как, например, понижающие кровяное давление средства, ингибитор энзима превращения ангиотензина, мочегонные средства и/или антагонисты кальция, вместе с одним или несколькими инертными обычными носителями и/или разбавителями, как, например, кукурузным
крахмалом, молочным сахаром, сахаром-сиропом, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, смесью воды и этанола, или глицерина, или сорбита,
или полиэтиленгликоля, пропиленгликолем, цетилстеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или содержащими жир веществами, как, например, отвержденным жиром или их пригодными смесями, можно врабатывать в обычные галенические препараты, как, например, таблетки, драже, капсюлы, порошки, суспензии или суппозитории.
Новые соединения общей формулы I можно применять в смеси с такими известными активными веществами, как, например, бендрофлуметиазид, хлортиазид, гидрохлортиазид, спиронолактон, бензтиазид, циклотиазид, этакриновая кислота, фуроземид, метопролол, празосин, атенолол, пропранолол, гидрохлорид
(ди)гидралазина, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, низолдипин, нитрендипин каптоприл, эналаприл, лизиноприл, цилазаприл, квинаприл, фозиноприл и рамиприл. При этом доза этих известных активных веществ целесообразно составляет от 20 % от обычно рекомендуемой минимальной дозы до 100 % от
обычно рекомендуемой дозы, то есть, например, 15-200 мг гидрохлортиазида, 125-2000 мг хлортиазида, 15200 мг этакриновой кислоты, 5-80 мг фуроземида, 20-480 мг про-пранолола, 5-60 мг фелодипина, 5-60 мг
нифедипина или 5-60 мг нитрендипина.
Нижеследующие примеры пояскяют получение новых производных бензимидазола формулы I.
Пример 1
4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-метил-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)метил]-бифенил-2-карбоновая
кислота
а) 3-метил-4-бутириламино-5-нитро-ацетофенон
8
BY 2386 C1
32,6 г (148 ммоль) 3-метил-4-бутириламино-ацетофенона добавляют порциями при перемешивании и
температуре -15°С к 300 мл дымящей азотной кислоты и перемешивают при температуре 15°С в течение
дальнейших 30 минут. Реакционную смесь выливают затем при перемешивании на 3 л льда, выпавший сырой продукт отсасывают, промывают 400 мл воды, сушат и очищают путем перекристаллизации из смеси
этанола и простого диэтилового эфира в объемном соотношении 1:1.
Выход: 23,8 г (61,0 % теории).
Значение Rf : 0,32 (силикагель; метиленхлорид).
Значение Rf : 0,48 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 50:1).
б) 3-метил-4-бутариламино-5-нитро-ω-бромацетофенон
К раствору 23,8 г (90 ммоль) 3-метил-4-бутириламино-5-нитро-ацетофенона в 900 мл дихлорметана добавляют каплями при комнатной температуре и перемешивании к раствору 16,0 г (200 ммоль) брома в 140 мл
диоксана так медленно, что всегда имеет место полное обесцвечивание реакционной смеси. Затем продолжают перемешивание в течение двух часов, реакционную смесь сгущают в вакууме досуха, остаток смешивают примерно с 20 мл смеси дихлорметана и простого диэтилового эфира в объемном соотношении 1 : 1,
отсасывают и затем сушат. Таким образом получают 23 г (74% теории) 3-метил-4-бутириламино-5-нитро-ωбромацетофенона, в котором еще содержится около 10 % исходного сырья. Продукт подают на последующую реакционную стадию без дальнейшей очистки.
Значение Rf : 0,69 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 50:1).
Значение Rf : 0,84 (силикагель; смесь метиленхлорида и метенола в объемном соотношении 9:1).
в) 2-бутириламино-3-нитро-5-(имидазол-4-ил)-толуол
Раствор 6,8 г (20 ммоль) 3-метил-4-бутириламино-5-нитро-ω-бромацетофенона в 20 мл формамида нагревают до температуры 140 °С в течение двух часов. Охлажденный раствор выливают примерно в 50 мл IN
аммиака и затем перемешивают в течение примерно 15 минут. Выпавший сырой продукт отсасывают, промывают примерно 50 мл воды и сушат. Таким образом получают 4,4 г (75 % теории) сырого продукта, который подают на последующую реакционную стадию без дальнейшей очистки.
Значение Rf : 0,29 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9:1).
г) 2-бутириламино-3-нитро-5-(1-метил-имидазол-4-ил)-толуол
К раствору 2,5 г (8,7 ммоль) 2-бутириламино-3-нитро-5-(имидазол-4-ил)-толуола и 5,2 г (30 ммоль) дигидрата карбоната калия в 30 мл диметилсульфоксида каплями добавляют при комнатной температуре 1,3 г (9,5 ммоль) метилйодида и затем перемешивают в течение двух часов. Реакционную смесь затем вмешивают примерно в 150 мл воды и
экстрагируют четыре раза, каждый раз 25 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты. Органические экстракты
промывают примерно 30 мл воды, сушат и сгущают. Получаемый сырой продукт очищают колоночной хроматографией (300 г силикагеля, растворитель: смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 30:1).
Выход: 640 мг (24 % теории).
Значение Rf : 0,54 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9:1).
д) 2-бутириламино-3-амино-5-(1-метил-имидазол-4-ил)-толуол
640 мг (2,1 ммоль) 2-бутириламино-3-нитро-5-(1-метил-имидазол-4-ил)-толуола в 30 мл метанола подвергают гидрированию в присутствии около 200 мг палладия на угле (20 %) при комнатной температуре и давлении водорода 5 бар. После полного поглощения водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат
сгущают. Получаемый таким образом сырой продукт подают на последующую реакционную стадию без
дальнейшей очистки.
Выход: 600 мг (100 % теории).
Значение Rf : 0,23 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9:1).
е) 2-н-пропил-4-метил-6-(1-метил-имидазол-4-ил)-бензимидазол
600 мг (2,1 ммоль) 2-бутириламино-3-амино-5-(1-метил-имидазол-4-ил)-толуола в 10 мл ледяной уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение одного часа. Затем упаривают досуха в вакууме, остаток смешивают примерно с 15 мл воды, подщелачивают аммиаком и экстрагируют четыре раза,
каждый раз примерно 10 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты. Органические экстракты промывают примерно 15 мл воды, сушат и затем сгущают. Получаемый таким образом сырой продукт подают на
последующую реакционную стадию без дальнейшей очистки.
Выход: 420 мг (79 % теории).
Значение Rf : 0,37 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9:1).
ж) Сложный трет. бутиловый эфир 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-метил-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1ил)-метил]-бифенил-2-карбоновой кислоты
К раствору 200 мг (0,79 ммоль) 2-н-пропил-4-метил-6-(1-метил-имидазол-4-ил)-бензимидазола и 90 мг (0,8
ммоль) трет. бутилата калия в 5 мл диметилсульфоксида добавляют 280 мг (0,8 ммоль) сложного трет. бутилового
эфира 4'-бромметил-бифенил-2-карбоновой кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение
90 минут, затем вмешивают примерно в 40 мл воды, экстрагируют четыре раза, каждый раз примерно 10 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты, затем органические экстракты промывают 10 мл воды, сушат и сгущают
9
BY 2386 C1
досуха. Получаемый таким образом сырой продукт очищают колоночной хроматографией (100 г силикагель; растворитель: смесь дихлорметана и метанола в объемном соотношении 30:1).
Выход: 230 мг (56 % теории).
Значение Rf: 0,61 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9:1).
з) 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-метил-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота
Раствор 230 мг (0,44 моль) трет.бутилового эфира 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-метил-имидазол-4-ил)бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновой кислоты и 2 мл трифторуксусной кислоты в 10 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем сгущают досуха. Остаток растворяют примерно в 5 мл разбавленного натрового щелока, раствор нейтрализуют уксусной кислотой, выпавший осадок
отсасывают, промывают водой и сушат.
Выход: 120 мг (59 % теории).
Точка плавления: 293 - 295 °С.
Значение Rf: 0,39 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9:1).
Пример 2
Гидрат 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-метил-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-2-(1Н-тетразол-5ил)-бифенила
а) 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-метилимидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]- 2-циано-бифенил
К раствору 200 мг (0,79 ммоль) 2-н-пропил-4-метил-6-(1-метил-имидазол-4-ил)-бензимидазола и 90 мг (0,8 ммоль)
трет. бутилата калия в 6 мл диметилсульфоксида добавляют 218 мг (0,8 ммоль) 4'-бромметил-2-циано-бифенила и
смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов. Затем вмешивают примерно в 40 мл воды, экстрагируют четыре раза, каждый примерно 10 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты, органические экстракты
промывают примерно 10 мл воды, сушат и сгущают досуха. Получаемый таким образом сырой продукт очищают колоночной хроматографией (100 г силикагеля; растворитель: смесь дихлорметана и этанола в объемном соотношении 50 :
1).
Выход: 240 мг (67 % теории).
Значение Rf: : 0,28 (силикагель; смесь метиленхлорида и этанола в объемном соотношении 19:1).
б) Гидрат 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-метил-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-2-(1Н-тетразол5-ил)-бифенила
Раствор 222 мг (0,5 ммоль) 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-метил-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-2цианобифенила, 660 мг (10 ммоль) азида натрия и 540 мг (10 ммоль) хлорида аммония в 12 мл чистого диметилформамида нагревают до температуры 140°С в течение 18 часов. Затем раствор сгущают почти досуха и
продукт выделяют колоночной хроматографией (60 г силикагеля, растворитель: смесь дихлорметана с 10 %
этанола). Получаемый таким образом продукт смешивают примерно с 10 мл разбавленного раствора аммиака и получаемый раствор доводят до значения рН 6 добавлением уксусной кислоты. Образуется мазеобразный осадок, который после добавления незначительного количества сложного этилового эфира уксусной
кислоты и многочасового перемешивания становится кристаллическим. Кристаллический продукт отсасывают, промывают примерно 5 мл воды и сушат.
Выход: 61,0 мг (24,0 % теории).
Точка плавления: 255-257 °С
С29Н28N8 x H2O (506,62)
рассчит.: С 68,75
Н
5,97
N
22,12
найдено:
68,90
5,97
22,03
Значение Rf : 0,24 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9:1).
Пример 3
4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-изопропил-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет.бутилового эфира 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1изопропил-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной
кислоты в метиленхлориде.
Выход: 84,0 % теории.
Точка плавления: 285-286 °С.
Значение Rf : 0,55 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9:1).
Пример 4
4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-н-гсксил-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет.бутилового эфира 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-нгексил-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты
в метиленхлориде. Выход: 74,0 % теории.
Точка плавления: 258-259 °С.
10
BY 2386 C1
C34 H38 N4O2 (534,71).
Значение Rf: 0,48 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9:1).
Масс-спектр: м/е = 534.
Пример 5
4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-изопропил-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-2-(1Н-тетразол-5ил)-бифенил
Получают аналогично примеру 1 из 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-бензил-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1ил)-метил]-2-циано-бифенила и азида натрия в диметилформамиде.
Выход: 18,0 % теории.
Точка плавления: аморфное вещество.
C31H32N8 (516,66).
Значение Rf : 0,29 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9:1).
Масс-спектр: м/е = 516.
Пример 6
4'-[(2-н-пропил-метил-6-(2-фенил-оксазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновая
кислота
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет.бутилового эфира 4’-[(2-н-пропил-4-метил-6-(2-фенилоксазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход: 87,0 % теории.
Точка плавления: 281-283 °С
C34H29N3О3 (527,63).
рассчит.: С
77,40
Н
5,54
N
7,96
найдено:
77,09
5,71
7,76
Значение Rf : 0,18 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 19:1).
Пример 7
4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-н-гексил-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-2-(1Н-тетразол-5ил)-бифенил
Получают
взаимодействием
4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-н-гексил-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-2-(2трифенилметил-тетразол-5-ил)-бифенила с насыщенной метанольной кислотой.
Выход: 61,0 % теории.
Точка плавления: 126-128 °С.
С34H38N8 (558,74).
Значение Rf: 0,31 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9:1)
Масс-спектр: м/е = 558.
Пример 8
4 '-[(2-этокси-6-(1-изопропил-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил
Получают аналогично примеру 7 из 4'-[(2-этокси-6)-(1-изопропил-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)метил]-2-(2-трифенилметил-тетразол-5-ил)-бифенила.
Выход: 69,0 % теории.
Точка плавления: 175-178 °С.
C29H28N8O (504,61).
рассчит.:
С
69,03
Н
5,59
N
22,21
найдено:
68,85
5,58
21,97.
Значение Rf : 0,27 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9:1).
Масс-спектр: м/е = 504.
Пример 9
4'-[(2-этокси-6-(1-изопропил-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет. бутилового эфира 4'-[(2-этокси-6-(1-изопропилимидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-6ифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход: 38,0 % теории.
Точка плавления: 220-223 °С.
С29Н28N4O3 (480,58).
рассчит.: С
72,48
Н
5,87
N
11,66
найдено:
72,36
6,05
11,41
Значение Rf : 0,26 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9:1).
Масс-спектр: м/е = 480.
11
BY 2386 C1
Пример 10
4'-[(2-этокси-5-(1-изопропил-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)- метил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил
Получают аналогично примеру 7 из 4'-[(2-этокси-5-(1-изопропил-имидазол-4- ил)-бензимидазол-1-ил)метил]-2-(2-трифенилметил-тетразол-5-ил)-бифенила.
Выход: 44,0 % теории.
Точка плавления: аморфное вещество.
C29H28N8O (504,61).
Значение Rf: 0,24 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9:1).
Масс-спектр: м/е = 504.
Пример 11
4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-(1-н-пропил-н-бутил)-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил2-карбоновая кислота
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет. бутилового эфира 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-(1-нпропил-н-бутил)-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход: 28,0 % теории.
Точка плавления: 236-238 °С
C35H40N4O2 (548,73).
Значение Rf : 0,61 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9:1).
Масс-спектр: м/е = 548.
Пример 12
4’-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-(1-н-пропил-н-бутил)-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-2(1H-тетразол-5-ил)-бифенил
Получают аналогично примеру 7 из 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-(1-н-пропил-н-бутил)-имидазол-4-ил)бензимидазол-1-ил)-метил]-2-(2-трифенилметил-тетразол-5-ил)-бифенила.
Выход: 12,0 % теории.
Точка плавления: начиная с 150 °С (спекание).
С35H40N8 (572,76).
Значение Rf : 0,34 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9:1).
Масс-спектр: м/е = 572.
Пример 13
Гидрат 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1,2-диметил-имидазол-4-ил)-6ензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2карбоновой кислоты
а) Сложный трет. бутиловый эфир 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(2-метил-оксазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)метил]-бифенил-2-карбоновой кислоты
Раствор 2,8 г (11 ммоль) 2-н-пропил-4-метил-6-(2-метил-оксазол-4-ил)-бензимидазола и 1,7 г (15 ммоль)
трет. бутилата калия в 60 мл диметилсульфоксида перемешивают при комнатной температуре в течение 15
минут. Затем добавляют 5,2 г (15 ммоль) сложного трет. бутилового эфира 4'-бромметил-бифенил-2карбоновой кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение дальнейших 14 часов, после чего раствор вмешивают примерно в 150 мл насыщенного раствора хлорида натрия, выпавший сырой продукт
отсасывают и очищают путем колоночной хроматографии (400 г силикагеля; растворитель: метиленхлорид с 12 % этанола).
Выход: 3,5 г (61 % теории).
Точка плавления: аморфное вещество.
Значение Rf: 0,90 (силикагель; смесь метиленхлорида и этанола в объемном соотношении 4:1).
б) Гидрат 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1,2- диметил-имидазол-4-ил)-6ензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2карбоновой кислоты
Смесь 1,5 г (3 ммоль) сложного трет. бутилового эфира 4'- [2-н-пропил-4-метил-6-(2-метил-оксазол-4-ил)бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновой кислоты, 10 мл 40%-го раствора N-метиламина и 15 мл Nметилформамида нагревают в автоклаве до температуры 200°С в течение 10 часов. После охлаждения содержимое автоклава смешивают примерно с 40 мл воды, суспензию доводят до значения рН 6,5 добавлением ледяной уксусной кислоты, затем отсасывают выпавший сырой продукт и растворяют его в IN натровом щелоке.
Получаемый раствор последовательно промывают по 25 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты и
простого диэтилового эфира, затем доводят до значения рН 6 добавлением 20%-ой лимонной кислоты. Выпавший продукт отсасывают, промывают примерно 30 мл воды и сушат, затем смешивают с простым диэтиловым
эфиром и сушат в высоком вакууме.
Выход: 950 мг (68 % теории).
Точка плавления: 239-240 °С.
C30H30N4O2 x H2O (496,62).
12
BY 2386 C1
рассчит.
С
72,55
Н
6,49
N
11,28
найдено:
72,62
6,62
11,54
Значение Rf : 0,70 (силикагель; смесь метиленхлорида и этанола в объемном соотношении 4:1).
Пример 14
Гидрат
4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1,2-диметил-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-2(1Н-тетразол-5-ил)-бифенила
а) 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(2-метил-оксазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-2-(2-трифенилметил-тетразол-5ил)-бифенил
Раствор 2,8 г (11 ммоль) 2-н-пропил-4-метил-6-(2-метил-оксазол-4-ил)-6ензимидазола и 1,7 г (15 ммоль) трет. бутилата калия в 60 мл диметилсульфоксида размешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем добавляют 6,0 г (11 ммоль) 4'-бромметил-2-(2-трифенилметил-тетразол-5-ил)-бифенила и перемешивают при
комнатной температуре в течение дальнейших трех часов. Затем раствор вмешивают примерно в 150 мл насыщенного
раствора хлорида натрия, выпавший сырой продукт отсасывают и очищают колоночной хроматографией (500 г силикагеля; растворитель: смесь петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1:1).
Выход: 3,6 г (45 % теории).
б) Гидрат 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1,2-диметил-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-2-(1Н-тетразол5-ил)-бифенила
Смесь 3,6 г (4,9 ммоль) 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(2-метил-оксазол-4-ил)- бензимидазол-1-ил)-метил]-2(2-трифенилметил-тетразол-5-ил)-бифенила, 20 мл 40 %-го раствора N-метиламина и 30 мл N-метилформамида
нагревают в автоклаве до температуры 200°С в течение 10 часов. После охлаждения содержимое автоклава
смешивают примерно с 50 мл воды, получаемую суспензию доводят до значения рН 6,5 добавлением 20 %ой лимонной кислоты, отсасывают выпавший сырой продукт и очищают колоночной хроматографией (200 г
силикагеля; растворитель: смесь метиленхлорида с 5 - 20 % этанола).
Выход: 1,0 г (41 % теории).
Точка плавления: начиная с 195 °С спекание.
C30H30N8 x H2O (520,6).
рассчит.:
С
69,21
Н
6,19
N
21,52
найдено:
68,99
6,26
21,37
Масс-спектр: м/е = 502.
Пример 15
4'-[(2-этил-4-метил-6-(l-(2-метоксиметил)-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2карбоновая кислота
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет.бутилового эфира 4'-[(2-этил-4-метил-6-(1-(2метоксиэтил)-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход: 49 % теории.
Точка плавления: 165-167 °С.
С30Н30N4O3 (494,60).
рассчит.:
С
72,85
Н
6,11
N
11,33
найдено:
72,62
6,27
11,35
Масс-спектр: м/е = 494.
Пример 16
4'-[(2-циклопропил-4-метил-6-(1-(2-метоксиметил)-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]бифенил-2-карбоновая кислота
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет.бутилового эфира 4'-[(2-циклопропил-4-метил-6-(1-(2метоксиэтил)-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной
кислоты в метиленхлориде.
Выход: 78 % теории.
Точка плавления: 179-181 °С.
С31Н30N4O3 (506,61).
рассчит.: С
73,50
Н
5,97
N
11,06
найдено:
73,37
6,02
11,02
Масс-спектр: м/е = 506.
Пример 17
4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-аминокарбонилметил-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]бифенил-2-карбоновая кислота
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет.бутилового эфира 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1аминокарбонилметил)-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
13
BY 2386 C1
Выход: 26 % теории.
Точка плавления: 190-192 °С.
С30Н29N5O3 (507,60)
Значение Rf : 0,44 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 8:2).
Пример 18
4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-этоксикарбонилметил)-имидазол-4-ил)-6ензимидазол-1-ил)-метил]бифенил-2-карбоновая кислота
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет.бутилового эфира 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1этоксикарбонилметил)-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход: 18 % теории.
Точка плавления: 223-224 °С.
С32Н32N4O4 (536,63).
Значение Rf: 0,69 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 8:2)
Масс-спектр: м/е = 536.
Пример 19
4'-[(2-циклопропил-4-метил-6-(1-(2-оксиэтил)-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2карбоновая кислота
Раствор 500 мг (1,0 ммоль) 4'-[(2-циклопропил-4-метил-6-(1-(2-метоксиэтил)-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)метил]-бифенил-2-карбоновой кислоты и 1,5 г (6,0 ммоль) трибромида бора в 50 мл метиленхлорида перемешивают
при комнатной температуре в течение 16 часов, затем смешивают примерно с 30 мл воды и интенсивно размешивают
в течение дальнейших 10 минут. Получаемую смесь сгущают досуха и остаток нагревают с обратным холодильником
в течение 10 минут в среде примерно 40 мл этанола. Опять сгущают досуха, остаток растворяют примерно в 30 мл 2N
раствора аммиака и получаемый раствор доводят до значения рН 5-6 добавлением 2N уксусной кислоты. Выпавший
при этом сырой продукт отсасывают и очищают колоночной хроматографией (80 г силикагеля; растворитель: смесь
метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 4:1).
Выход: 150 мг (30 % теории).
Точка плавления: 220-222 °С.
С30Н28N4O3 (492,58).
Значение Rf : 0,20 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9:1).
Масс-спектр: м/е = 492.
Пример 20
4'[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-(2-N-морфолиноэтил)-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]бифенил-2-карбоновая кислота
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет.бутилового эфира 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-(2-Nморфолиноэтил)-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход: 54 % теории.
Точка плавления: 259-261 °С.
С34Н37N5O3 (563,70).
рассчет.:
С
72,44
Н
6,62
N
12,42
найдено:
72,68
6,65
12,53
Масс-спектр: м/е = 563.
Пример 21
4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-(2-метоксиэтокси-2-этил)-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]бифенил-2-карбоновая кислота
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет.бутилового эфира 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-(2метоксиэтокси-2-этил)-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход: 49 % теории.
Точка плавления: 192-194 °С.
C33H36N4O4 (552,67).
рассчит.:
С
71,72
Н
6,57
N
10,14
найдено:
71,52
6,36
10,25
Значение Rf : 0,36 ((силикагель; смесь дихлорметана и метанола в объемном соотношении 9:1).
Масс-спектр: м/е = 552.
14
BY 2386 C1
Пример 22
Пентагидрат дигидрохлорида 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-(3-диметиламинопропил)-имидазол-4ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновой кислоты
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет.бутилового эфира 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-(3диметиламинопропил)-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход: 12 % теории.
Точка плавления: начиная с 128 °С (разложение).
C33H37N5O2 x 2HCI x 5H2O (535,70).
Значение Rf: 0,20 (силикагель; смесь дихлорметана и метанола в объемном соотношении 9:1).
Масс-спектр: м/е = 535.
Пример 23
4'-[(2-этил-4-метил-6-(1-(2-N-морфолиноэтил)-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил2-карбоновая кислота
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет. бутилового эфира 4'-[(2-этил-4-метил-6-(1-(2-Nморфолиноэтил)-имидазол-4-ил)-6ензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход: 27 % теории.
Точка плавления: 201-202 °С.
C33H35N5O3 (549,65).
рассчит.:
С
72,11
Н
6,42
N
12,74
найдено:
72,00
6,48
12,62
Значение Rf: 0,36 (силикагель; смесь дихлорметана и метанола в объемном соотношении 9:1).
Масс-спектр: м/е = 549.
Пример 24
Гидрат 4'-[(2-этил-4-метил-6-(1-(2-N-морфолиноэтил)-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-2-(1Нтетразол-5-ил)-бифенила
Получают аналогично примеру 1 из 4'-[(2-этил-4-метил-6-(1-(2-N-морфолиноэтил)-имидазол-4-ил)бензимидазол-1-ил)-метил]-2-(2-трифенилметил-тетразол-5-ил)-бифенила.
Выход: 14 % теории.
Точка плавления: начиная с 180°С (разложение).
C33H35N9O х Н2О (573,68).
рассчит.:
С
66,98
Н
6,30
N
21,31
найдено:
66,87
6,36
21,22
Значение Rf: 0,31 (силикагель; смесь дихлорметана и метанола в объемном соотношении 9:1).
Масс-спектр: м/е = 573.
Пример 25
4'-[(2-этил-4-метил-6-(1-(2-аминокарбонилэтил)-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]бифенил-2-карбоновая кислота
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет.бутилового эфира 4'-[(2-этил-4-метил-6-(1-(2аминокарбонилэтил)-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход: 66 % теории.
Точка плавления: начиная с 185°С (разложение).
Ñ30H29N5O3 (507,59).
рассчит.:
С
70,99
Н
5,76
N
13,80
найдено:
70,73
5,72
13,66
Масс-спектр: м/е = 507.
Пример 26
4'-[(2-этил-4-метил-6-(1-(2-аминокарбонилэтил)-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-2(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил
Получают аналогично примеру 7 из 4'-[(2-этил-4-метил-6-(1-(2-аминокарбонилэтил)-имидазол-4-ил)бензимидазол-1-ил)-метил]-2-(2-трифенилметил-тетразол-5-ил)-бифенила.
Выход: 42 % теории.
Точка плавления: начиная с 191 °С (разложение).
C30H29N9O (531,63)
рассчит.:
С
67,78
Н
5,50
N
23,71
найдено:
67,79
5,40
23,66
Значение Rf : 0,20 (силикагель; смесь дихлорметана и метанола в объемном соотношении 8:2).
Масс-спектр: м/е = 531.
15
BY 2386 C1
Пример 27
4'-[(2-этил-4-метил-6-(1-(2-N-пиролидиноэтил)-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет. бутилового эфира 4'-[(2-этил-4-метил-6-(1-(2-Nпирролидиноэтил)-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход: 60 % теории.
Точка плавления: 215-217 °С
C33H35N5O2 (533,67).
рассчит.:
С
74,27
Н
6,61
N
13,12
найдено:
74,03
6,85
13,11
Значение Rf : 0,30 (силикагель; смесь дихлорметана и метанола в объемном соотношении 8:2).
Масс-спектр: м/е = 533.
Пример 28
4'-[(2-этил-4-метил-6-(1-(2-N-пирролидиноэтил)-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-2-(1Нтетразол-5-ил)-бифенил
Получают аналогично примеру 7 из 4'-[(2-этил-4-метил-6-(1-(2-N-пирролидиноэтил)-имидазол-4-ил)бензимидазол-1-ил)-метил]-2-(2-трифенилметил-тетразол-5-ил)-бифенила.
Выход: 38 % теории.
Точка плавления: начиная с 128 °С (спекание)
C33H35N9 (551,71).
рассчит.:
С
71,84
Н
6,39
N 22,85
найдено:
71,63
6,20
22,49
Значение Rf : 0,23 (силикагель; смесь дихлорметана и метанола в объемном соотношении 8:2).
Пример 29
Дигидрохлорид 4'-[(2-этил-4-метил-6-(1-(2-диэтиламиноэтил)-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)метил]-бифенил-2-карбоновой кислоты
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет.бутилового эфира 4'-[(2-этил-4-метил-6-(1-(2диэтиламиноэтил)-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход: 32 % теории.
Точка плавления: 255-257 °С (разложение).
C33H37N5O2 х 2 HCL (608,60).
Значение Rf : 0,24 (силикагель; смесь дихлорметана и метанола в объемном соотношении 8:2).
Масс-спектр: м/е = 535.
Пример 30
4'-[(2-этил-4-метил-6-(1-(2-диэталаминоэтил)-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-2-(1Нтетразол-5-ил)-бифенил
Получают аналогично примеру 7 из 4'-[(2-этил-4-метил-6-(l-(2-диэтиламиноэтил)-имидазол-4-ил)бензимидазол-1-ил)-метил]-2-(2-трифенилметил-тетразол-5-ил)-бифенила.
Выход: 51 % теории.
Точка плавленая: 191-193 °С
С33Н37N9 (559,70).
рассчит.:
С
70,81
Н
6,66
N
22,52
найдено:
70,59
6,66
22,58
Значение Rf : 0,30 (силикагель; смесь дихлорметана и метанола в объемном соотношении 8:2).
Пример 31
4'-[(2-этил-4-метил-6-(1-(3-N-пиперидинопропил)-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил2-карбоновая кислота
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет.бутилового эфира 4'-(2-этил-4-метил-6-(1-(3-Nпиперидинопропил)-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход: 19 % теории.
Точка плавления: аморфное вешество.
C35H39N5O2 (561,73).
рассчит.:
С
74,84
Н
7,00
N
12,47
найдено:
74,61
6,92
12,31
Значение Rf : 0,34 (силикагель; смесь дихлорметана и метанола в объемном соотношении 8:2).
16
BY 2386 C1
Пример 32
4'-[(2-этил-4-метил-6-(1-(3-N-пиперидинопропил)-имидазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-2(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил
Получают аналогично примеру 7 из 4'-[(2-этил-4-метил-6-(1-(3-N-пиперидинопропил)-имидазол-4-ил)бензимидазол-1-ил)-метил]-2-(2-трифенилметилтетразол-5-ил)-бифенила.
Выход: 71 % теории.
Точка плавления: начиная с 140 °С (разложение).
С35H39N9 (585,76).
рассчит.:
С
71,77
Н
6,71
N
21,52
найдено:
71,58
6,68
21,44
Значение Rf: 0,22 (силикагель; смесь дихлорметана и метанола в объемном соотношении 8:2).
Нижеследующие примеры поясняют возможные виды лекарственных средств, которые в качестве активного вещества могут содержать любое пригодное соединение формулы I.
Пример 33
4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(2-метил-оксазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновая
кислота
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет.бутилового эфира 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(2-метилоксазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход: 67,0 % теории.
Точка плавления: 241-243 °С.
С29Н27N3O3 (465,56).
рассчит.:
С
74,82
Н
5,85
N
9,03
найдено:
74,65
5,98
8,85
Значение Rf : 0,27 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 19:1).
Пример 34
4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(2-метил-тиазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновая
кислота
Получают аналогично примеру 1 из сложного трет.бутилового эфира 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(2-метилтиазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты в метиленхлориде.
Выход: 32 % теории.
Точка плавления: 248-250 °С.
C29H27N3О2S (481,62).
рассчит.:
С 72,32
Н
5,65
N 8,72
найдено:
72,21
5,83
8,67
Значение Rf : 0,26 (силикагель; смесь дихлорметана и метанола в объемном соотношении 9:1).
Масс-спектр: м/е = 481.
Пример 35
Дигидрохлорид 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(2-метил-тиазол-4-ил-бензимидазол-1-ил)-метил]-2-(1Нтетразол-5-ил)-бифенила
Получают аналогично примеру 8 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(2-метил-тиазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил)метил]-2-(трифенилметил-тетразол-5-ил)-бифенила.
Выход: 91 % теории.
Точка плавления: начиная с 219 °С (разложение).
C29H29Cl2N7S (578,58).
рассчит.:
С
60,20
Н
5,05
N
16,95
С1
12,25
найдено:
59,96
5,19
16,63
12,42
Значение Rf : 0,32 (силикагель; смесь дихлорметана и метанола в объемном соотношении 9:1).
Масс-спектр: м/е = 505.
Пример 36
Ампулы, содержащие 50 мг активного вещества на 5 мл
Активное вещество примера 20
КН2РО4
Na2HPO4 x 2H2O
NaCl
вода для инъекционных целей
17
50 мг
2 мг
50 мг
12мг
до 5 мл
BY 2386 C1
Приготовление:
В одной части воды растворяют буферные вещества и изотоническое вещество. Добавляют активное вещество и после полного растворения водой доводят до номинального объема.
Пример 37
Ампулы, содержащие 100 мг активного вещества на 5 мл
Активное вещество примера 20
метилглукамин
гликофурол
блокполимер полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля
вода для инъекционных целей
100 мг
35 мг
1000 мг
250 мг
до 5 мл
Приготовление:
В одной части воды растворяют метилглукамин и активное вещество растворяют при перемешивании и нагревании. После добавления растворителя водой пополняют до номинального объема.
Пример 38
Таблетки, содержащие 50 мг активного вещества
Активное вещество примера 20
бифосфат кальция
молочный сахар
кукурузный крахмал
поливинилпирролидон
стеарат магния
50,0 мг
70,0 мг
40,0 мг
35,0 мг
3,5 мг
1,5 мг
200,0 мг
Приготовление:
Активное вещество, бифосфат кальция, молочный сахар и кукурузный крахмал равномерно увлажняют
водным раствором поливинилпирролидона. Массу пропускают через сито с отверстием величиной 2 мм, сушат в сушильном шкафу при температуре 50°С и снова просеивают.
После добавления смазочного средства гранулят перерабатывают в таблетки на таблетировочной машине.
Пример 39
Драже, содержащее 50 мг активного вещества
Активное вещество примера 20
лизин
молочный сахар
кукурузный крахмал
желатина
стеарат магния
50,0 мг
25,0 мг
60,0 мг
34,0 мг
10,0 мг
1,0 мг
180,0 мг
Приготовление:
Активное вещество смешивают со вспомогательными веществами и увлажняют водным раствором желатины.
После просеивания и сушки гранулят смешивают со стеаратом магния и прессуют в ядра.
Получаемые таким образом ядра заключают в оболочку известными приемами. К сооветствующей суспензии или раствору можно добавлять краситель.
Пример 40
Драже, содержащее 100 мг активного вещества
Активное вещество примера 20
лизин
молочный сахар
кукурузный крахмал
поливинилпирролидон
микрокристаллическая целлюлоза
стеарат магния
18
100,0 мг
50,0 мг
86,0 мг
50,0 мг
2,8 мг
60,0 мг
1,2 мг
350,0 мг
BY 2386 C1
Приготовление:
Активное вещество смешивают со вспомогательными веществами и увлажняют водным раствором поливинилпирролидона. Влажную массу пропускают через сито с отверстиями величиной 1,5 мм и сушат при
температуре 45°С. После сушки опять просеивают и добавляют стеарат магния. Эту смесь прессуют в ядра.
Получаемые таким образом ядра заключают в оболочку известными приемами. К соответствующей суспензии или раствору можно добавлять красители.
Пример 41
Капсулы, содержащие 250 мг активного вещества
Активное вещество примера 20
кукурузный крахмал
стеарат магния
250,0 мг
68,5 мг
1,5 мг
320,0 мг
Приготовление:
Активное вещество смешивают с кукурузным крахмалом и увлажняют водой. Влажную массу просеивают и сушат. Сухой гранулят просеивают и смешивают со стеаратом магния. Получаемую смесь подают в
капсулы из твердой желатины (величиной 1).
Пример 42
Оральная суспензия, содержащая 50 мг активного вещества на 5 мл
Активное вещество примера 20
оксиэтилцеллюлоза
сорбиновая кислота
70 %-ный сорбит
глицерин
аромат
вода
50,0 мг
50,0 мг
5,0 мг
600,0 мг
200,0 мг
15,0 мг
до 5,0 мл
Приготовление:
Дистиллированную воду нагревают до температуры 70 °С и растворяют в ней при перемешивании оксиэтилцеллюлозу. Путем добавления раствора сорбита и глицерина охлаждают до комнатной температуры,
при которой добавляют сорбиновую кислоту, аромат и активное вещество, после чего воздух удаляют при
перемешивании. Доза активного вещества (50 мг) содержится в 5,0 мл.
Пример 43
Суппозитории, содержащие 100 мг активного вещества
Активное вещество примера 20
отвержденный жир
100,0 мг
1600,0 мг
1700,0 мг
Приготовление:
Отвержденный жир расплавляют. При температуре 40°С измельченное активное вещество гомогенно
диспергируют в расплаве. Охлаждают до температуры 38 °С и смесь выливают в предварительно слегка охлажденные формы для получения суппозиториев.
Cоставитель Г.Н. Бажина
Редактор Т.А. Лущаковская
Корректор Т.Н. Никитина
Государственный патентный комитет Республики Беларусь.
220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.
19
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
286 Кб
Теги
by2386, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа