close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY2621

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(19)
BY (11) 2621
(13)
C1
6
(51) A 61K 31/725,
(12)
A 61K 31/73
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ
КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
(54)
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ
НАРУШЕНИЙ ЛИПОИДНОГО И ХОЛЕСТЕРИНОВОГО ОБМЕНА
ВЕЩЕСТВ
(71) Заявитель: ШТАЙГЕРВАЛЬД
АРЦНАЙМИТТЕЛЬВЕРК ГмбХ (DE)
(72) Авторы: Ханс Людвиг Шэфер, Вернер
Шнайдер (DE)
(73) Патентообладатель: ШТАЙГЕРВАЛЬД
АРЦНАЙМИТТЕЛЬВЕРК ГмбХ (DE)
(21) Номер заявки: 1359
(22) 1993.11.24
(60) SU 5010708, 1991.12.15.
(86) PCT/EP91/00654, 1991.04.06
(31) P4011285.3
(32) 1990.04.06
(33) DE
(46) 1999.03.30
(57)
1. Лекарственное средство для профилактики и лечения липоидного и холестеринового обмена веществ,
отличающееся тем, что оно представляет собой галактуроновую кислоту или ее производные, выбранные из
группы, включающей α-D- галактуроновую кислоту и ее полимеры, метиловый сложный эфир галактуроновой кислоты и его полимеры, третичные или четвертичные аминсодержащие сложные и простые эфиры и
ацетали галактуроновой кислоты или их полимеры, а также ферментированный пектин.
2. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что третичные или четвертичные аминсодержащие сложные и простые эфиры и ацетали галактуроновой кислоты представляют собой соединения общей
формулы:
причем, в случае сложного эфира R1 = CH3, R2 = H, R3 = H, а в случае простого эфира R1 = H или CH3,
R2 или R3 = -CH2-R4, а в случае ацеталей
R2 = O
CH R4
R3 = O
,
где
R4 = CH2 N
R6
R5
R6
,
а в случае четвертичной аминогруппы R = H, в случае третичной аминогруппы R5 = CH3; (CH2)m - CH3;
(CH2)m CH(OH) - CH3; R6 = (CH2)m - CH3, m - целое число от 1 до 5.
BY 2621 C1
(56)
Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1986, ч. 2, С. 90.
Изобретение относится к назначаемому орально лекарственному средству для лечения и профилактики
нарушений обмена веществ, особенно для влияния на липоидный и холестериновый обмен веществ, следовательно, гиперлипидемии и атеросклероза.
С давних времен в западных промышленных странах наблюдают быстрый рост нарушений обмена веществ, особенно нарушений жирового обмена, основной причиной которых являются усиленное питание
при одновременной ограниченной подвижности. Постепенно образуются повышенные уровни определенных
липидов в крови, которые увеличивают риск атеросклеротических сердечных и периферических заболеваний
сосудов. При этом жиры переносятся циркуляцией крови в форме мельчайших капелек (хиломикрони), которые стабилизированы протеиновой пленкой (α- или β- -глобулин).
Обильное потребление мяса часто приводит к передозировке холестерина, так как этот стероид уже в
достаточном количестве биосинтезируется в печени человека. Природный механизм регулирования холестеринемии при богатом жирами питании нарушается, и это приводит к непрерывному повышению холестерина плазмы крови. Труднорастворимый холестерин располагается, между прочим, в сосудистых стенках аорты, в роговой оболочке глаза и в хрусталике глаза. Повышенные уровни холестерина в крови, по меньшей
мере, частично несут ответственность за образование артериальных склерозов сосудов. Гиперхолестеринемия представляет гиперлипидемию, всегда сопровождающую нарушение обмена веществ, которое может
быть очень ярко выражено напр. при сахарном диабете.
Различные, с точки зрения патогенеза, имеющие похожие симптомы картины болезней гипертриглицеридемии-гиперлипидемии, т.е. помутнение сыворотки крови, благодаря хиломикронам (богатые нейтральным
жиром капельки с диаметром до 1 нм) и гиперхолестеринемии, т.е. повышение содержания холестерина в
плазме крови до выше 200 мг объединяют под общими понятиями гиперлипопротеинемии или гиперлипидемии (ср. Psehyrembel, клинический словарь).
Для лечения гиперлипопротеинемии до настоящего времени применяют преимущественно сложные этиловые эфиры α-(р-хлорфенокси)-изомасляной кислоты, соли α-(р-хлорфенокси)-изомасляной кислоты и никотиновую кислоту, а также производные никотиновой кислоты, искусственные анионо-обменные смолы и
многочисленные комбинированные препараты.
Искусственные анионо-обменные смолы по причине своих химических и физических свойств часто приводят к значительным желудочно-кишечным недугам. На основании своих анионо-обменных свойств они
могут оказать отрицательное влияние на рассасывание других лекарственных средств и природных минералов.
Лекарственные средства на растительной основе, которые можно применять для лечения вышеназванных
нарушений обмена веществ, до сих пор неизвестны. Теперь неожиданно было найдено, что галактуроновая
кислота показывает гипохолестеринемическое действие. При помощи описанных ниже опытов было доказано, что прием галактуроновой кислоты или известных производных этой кислоты приводит к заметному
снижению сывороточного холестерина, что, следовательно, это соединение или класс соединений очень хорошо пригодны для лечения гиперлипидемии. Таким образом, изобретение направлено прежде всего на
применение галактуроновой кислоты, особенно α-D-галактуроновой кислоты общей формулы:
,
причем R1=H,
R2=H и
R3=Н,
для получения лекарственного средства для профилактики и лечения гиперлипидемии.
Далее, изобретение относится к применению полимеров галактуроновой кислоты, особенно α-Dгалактуроновой кислоты общей формулы:
2
BY 2621 C1
,
причем R1=H
R2=H
R3=Н
R 11 = H
R 12 = H
R 13 = H
представляет целое число для указанной в пункте 1 цели.
Изобретение включает также применение сложного метилового эфира галактуроновой кислоты и ее полимеров, особенно = α-D-галактуроновой кислоты для указанной в пункте 1 цели и для профилактики и лечения атеросклероза,
причем R1=СH3
R 1 = CH или H,
1
R2=H
R3=Н
3
R 12 = H
R 13 = H
В рамках изобретения заключается также применение для указанной в пункте 3 цели содержащих третичные или четвертичные амин-анионообменники сложных эфиров, простых эфиров и/или ацеталей галактуроновой кислоты, особенно = α-D-галактуроновой кислоты и их полимеров, причем в случае сложного
эфира:
R1=-CH2-R4
R 1 = R или H
R2=H
R3=Н
в случае простого эфира
R1=H или CH3
R2 или R3=-CH2-R4
1
1
2
1
3
1
R =H
R = H,
R 11 = R 1
R 12 = R 2 или H
R 13 = R 3 или H,
в случае ацеталей
амин-анионный обменник в общей формуле образован через
и причем в случае третичного амина
R5=H
и в случае четвертичного амина
R5=CH3 или
R5=[CH2]m -CH3 , или
R5=[CH2]m -СH(OH)-CH3
R6=[CH2]m -CH3, причем
m представляет целое число от 1 до 5.
Особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретения является применение подвергнутого ферментации пектина для указанной в пункте 1 и 3 цели. Пектин можно также ферментацией преобразовать сравнительно
просто, в основном, до α-D-галактуроновой кислоты.
3
BY 2621 C1
Наконец, изобретение относится также еще к орально назначенному лекарственному средству для лечения гиперлипидемии и/или атеросклероза. Оно отличается тем, что оно содержит в качестве активного вещества, по меньшей
мере, соединение описанного в пункте 1 и 2 или 3-5 состава.
В противоположность чисто синтетическим медикаментам вышеназванные вещества принадлежат к природным
компонентам пищи. Полимеры галактуроновой кислоты находятся в близкой связи с пектинами, которые встречаются
почти во всех растительных компонентах. Соединения могут назначаться орально как грануляты, сироп или суспензии.
Для лечения и предотвращения болезненных течений биоморфозы особенно липидного баланса, как нарушений
обмена веществ и изменений в сосудах при атеросклерозе, изменений сосудов при диабете, нарушений кровоизлияния
в сетчатку, назначают, в среднем, ежедневно около 10-50 г активного вещества по изобретению. Лекарство назначают
перед основным приемом пищи.
В изложенных ниже опытах было доказано, что α-D-галактуроновая кислота, мономер пектина, показывает гипохолестеринемическое действие в сыворотке крови. Галактуроновая кислота в противоположность пектину хорошо
растворима в воде и может поэтому, как упомянуто, не вызывать никаких проблем при приеме. Лечение холестеринемии при помощи α-D-галактуроновой кислоты почти не вызывает проблем. Токсические эффекты неизвестны, α-Dгалактуроновая кислота представляет сахар, который очень часто встречается во многих растениях. В результате ацетальобразного связывания DEAE-анионо-обменной группы с двумя из трех С-О-групп пектинового мономера галактуроновой кислоты снижающее холестерин действие в модели хомяка может приблизительно удваиваться.
Следовало бы упомянуть также, что вместо α-D-галактуроновой кислоты можно было бы применять также β-Dгалактуроновую кислоту по изобретению. Однако последняя значительно дороже, так что, как правило, по изобретению применяют α-D-галактуроновую кислоту.
Изложенные ниже опыты ясно доказывают, что прием галактуроновой кислоты приводит к значительному снижению концентраций холестерина и липидов, которые, по меньшей мере, частично несут ответственность за возникновение гиперлипидемии и/или атеросклероза.
Приведенные ниже результаты опытов показывают, что все исследованные здесь вещества, которые содержат αD-галактуроновую кислоту, являются эффективными. Метилирование кислотной группы галактуроновой кислоты
лишь незначительно влияет на действие α-D-галактуроновой кислоты, α-D-галактуроновая кислота как в качестве мономера, так и в качестве полимера имеет приблизительно одинаковую эффективность.
В результате ферментации пектина также образуется, в основном, галактуроновая кислота, так что можно, следовательно, применять ферментированный пектин.
Однако замещение анионо-обменной группы еще раз определенно повышает эффективность. Это повышение обусловлено анионо-обменной емкостью третичного азота DEAE-боковой группы. Повышение эффективности наверняка
достигают также другими, содержащими третичные или четвертичные амины анионо-обменными группами.
По этим причинам очевидно, что все заявленные вещества, как и гиполипидемические и антиатеросклеротические
лекарственные средства, являются эффективными.
Фармакологическое испытание.
Галактуроновая кислота и ее производные, как правило, хорошо переносимы. ЛД50 полимеров галактуроновой кислоты составляет выше 10 г/кг у крыс, хомяков и кроликов. И другие вышеназванные соединения имеют подобную
хорошую совместимость. Благодаря их родству или принадлежности к природным компонентам пищи, гарантирована
безобидность соединений.
Предклиническое испытание.
Опыт 1.
По 20 золотистых хомяков мужского пола в 3 группах кормили 4 недели липидемической диетой (диета при содержании хомяков и 2 % холестерина). Корм двух групп, которые лечили, обогащали дополнительно по 5 % галактуроновой кислоты или DEAE-полигалактуроновой кислоты (DЕАЕ=диэтиламиноэтил).
Принимаемая доза составляет между 4 и 5 г/кг веса тела и за сутки.
Через 4 недели животных умертвляли и измеряли концентрацию липида в сыворотке крови и печени. Результаты
анализов обобщены в таблицах 1, 2 и 3.
Галактуроновая кислота после четырехнедельного лечения снижает значительно в сыворотке крови концентрацию
общего холестерина на 20 %, HDL-холестерина на 20 %, LDL-холестерина на 23 %, VLDL- и LDL-холестерина на 20
% и свободного холестерина на 19 % (р≤0,05). Кроме того, галактуроновая кислота значительно снижала в сыворотке
крови общую концентрацию липида на 18 % и концентрацию фосфолипида на 17 %. Далее, была еще значительно
понижена общая концентрация липида в печени на 34 %.
DEAE-полигалактуроновая кислота после четырехнедельного лечения значительно снижала в сыворотке крови
концентрацию всего холестерина на 43 %, HDL-холестерина на 47 %, LDL-холестерина на 46 %, VLDL-холестерина
на 24 % и VLDL- плюс LDL-холестерина на 41 % по сравнению с контрольными животными. Кроме того, была еще
значительно снижена общая концентрация липидов на 37 % и концентрация фосфолипидов на 41 % по сравнению с
контрольными животными.
Концентрация холестерина в печени была значительно снижена у животных, которых лечили при помощи DEAEполигалактуроновой кислоты, на 21 % и общая концентрация липидов в печени на 44 % в противоположность
контрольным животным.
4
BY 2621 C1
Опыт 2.
По 20 золотистых хомяков мужского пола в 3 группах лечили 4 недели, как описанных в пункте 1 животных.
Группу 2 лечили при помощи 5 %-ной полигалактуроновой кислоты, группу 3 лечили при помощи 5 %-ного сложного
метилового эфира полигалактуроновой кислоты в корме. Группа 1 была контролем липидемии. Концентрации липида
в сыворотке крови и в печени после четырехнедельного лечения обобщены в таблицах 4, 5, 6.
Полигалактуроновая кислота снижала значительно в сыворотке крови после четырехнедельного лечения в противоположность контрольным животным общий холестерин на 13 %, HDL-холестерин на 15 % и свободный холестерин
на 32 %, а также общую концентрацию липидов на 14 % и концентрацию фосфолипидов на 19 % (р≤0,05 таблица 4 и
5). Далее, лечение полигалактуроновой кислотой значительно снижало концентрацию холестерина в печени на 26 % и
концентрацию всего липида в печени на 25 %.
Сложный метиловый эфир полигалактуроновой кислоты после четырехнедельного лечения значительно
снижал в сыворотке крови концентрацию общего холестерина (-24 %), HDL- (-24 %), LDL- (-23 %), VLDL- (-44
%), VLDL- плюс LDL- (-22 %) и свободного холестерина (-41 %) (таблица 4).
Далее, сложный метиловый эфир полигалактуроновой кислоты значительно снижал в сыворотке крови концентрацию общих липидов на 18 % и фосфолипидов на 23 % (таблица 5). В печени сложный метиловый эфир полигалактуроновой кислоты значительно снижал концентрацию холестерина на 29 % и концентрацию всех липидов на 32 %.
Получение ферментативного пектина.
Применяют 50 ммел NaH2PO4 - буферного раствора с рН 4,5, 60 °С и 1 г пектиназы/л (пектиназа 5 S, Serva Aspergillus niger, 0,66 единиц/мг). В этот раствор замешивают в течение нескольких часов постепенно пектин до конечной
концентрации около 500 г/л и на 1 кг пектина добавляют 10 г пектиназы. Величина рН устанавливается добавкой 5молярной NaOH в 4,5.
Таблица 1
Концентрация холестерина в сыворотке крови хомяка после четырехнедельного лечения (n=20/группа)
±стандартное отклонение (SD)
Средние величины [мг/дл]±
Галактуроновая киDEALE-полигалактуроновая киКонтроль
слота
слота
Общий холестерин
340
271*
193*
SD
±53
±31
±40
D
-43
±20
HDL-холестерин
148
118*
73*
SD
±23
±21
±13
D
-20
-47
LDL-холестерин
151
117*
22*
SD
±42
±24
±24
D
-23
-46
VLDL-холестерин
42
36
32*
SD
±10
±12
±8
D
-14
-24
VLDL- плюс LDL-холестерин
192
153*
114*
SD
±47
±22
±30
D
-20
-41
свободный холестерин
118
96*
103*
SD
±28
±19
±20
D
-19
-13
D=разность в % в пересчете на контрольную группу
*значимость p≤0,05.
Таблица 2
Концентрация липидов в сыворотке крови хомяка после четырехнедельного лечения
(n=20/группа)
±стандартное отклонение (SD)
Средние величины [мг/дл]±
Галактуроновая
DEAE-полигалактуроновая киКонтроль
кислота
слота
Общиe липиды
1295
1060*
819*
SD
±177
±153
±135
D
-18
-37
фосфолипиды
389
322*
228*
SD
±48
±40
±31
D
-17
-41
триглицериды
202
216
188
SD
±76
±82
±55
D
+7
-7
5
BY 2621 C1
Таблица 3
Концентрация липидов в печени (мг/г мокрый вес) хомяков после четырехнедельного лечения
(n=20/группа)
±стандартное отклонение (SD)
Средние величины [мг/г мокрый вес]±
Галактуроновая
DEAE-полигалактуроновая киКонтроль
кислота
слота
Холестерин
30
27
24*
SD
±3
±6
±8
D
-9
-21
Общие липиды
169
111*
94*
SD
±22
±25
±33
D
-34
-44
D=разность в % в пересчете на контрольную группу
*значимость p≤0,05.
Таблица 4
Концентрация холестерина в сыворотке крови хомяка после четырехнедельного лечения
(n=20/группа)
±стандартное отклонение (SD)
Средние величины [мг/дл]±
Сложный метиловый эфир
Полигалактуроновая
Контроль
полигалактуроновой кислоты
кислота
Общий холестерин
414
314*
361*
SD
±54
±44
±49
D
-24
-13
HDL-холестерин
175
133*
149*
SD
±26
±19
±23
D
-24
-15
LDL-холестерин
199
153*
163*
SD
±63
±36
±38
D
-23
-18
VLDL-холестерин
50
28*
48*
SD
±24
±12
±16
D
-44
-4
VLDL- + LDL-холестерин
231
181*
212*
SD
±47
±41
±42
D
-22
-8
свободный холестерин
117
69*
80*
SD
±17
±10
±13
D
-41
-32
D=разность в % в пересчете на контрольную группу
*значимость p≤0,05.
Таблица 5
Концентрация липидов в сыворотке крови хомяка после четырехнедельного лечения
(n=20/группа)
±стандартное отклонение (SD)
Средние величины [мг/дл]±
Сложный метиловый эфир
Полигалактуроновая
Контроль
полигалактуроновой кислоты
кислота
Общиe липиды
1563
1286*
1338*
SD
±151
±181
±201
D
-18
-14
фосфолипиды
474
365*
385*
SD
±52
±44
±47
D
-23
-19
триглицериды
270
265
269
SD
±59
±80
±89
D
+2
-
6
BY 2621 C1
Таблица 6
Концентрация липидов в печени (мг/г мокрый вес) у хомяков после четырехнедельного лечения
(n=20/группа)
±стандартное отклонение (SD)
Средние величины [мг/г] мокрый вес±
Сложный метиловый эфир
ПолигалактуроноКонтроль
полигалактуроновой кислоты
вая кислота
Холестерин
30,0
21,3*
22,1*
SD
±3,8
±7,3
±4,9
D
-29
-26
Общие липиды
89,4
60,4*
67,4*
SD
±11,6
±17,4
±23,0
D
-32
-23
D=разность в % в пересчете на контрольную группу
*значимость p≤0,05.
Государственный патентный комитет Республики Беларусь.
220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.
7
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
165 Кб
Теги
by2621, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа