close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY2831

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(19)
BY (11) 2831
(13)
C1
6
(51) A 61K 31/045,
(12)
A 61K 9/12
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ
КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
(54)
СОСТАВ АЭРОЗОЛЬНОЙ УПАКОВКИ ПОД ДАВЛЕНИЕМ И СПОСОБ
ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
(71) Заявитель: Аста Медика АГ (DE)
(72) Авторы: Хельмут Хеттче, Йюрген Энгель,
Райнхард Мукеншнабель (DE)
(73) Патентообладатель: Аста Медика АГ (DE)
(21) Номер заявки: 2228
(22) 1994.10.14
(86) PCT/ЕР 93/00496, 1993.03.04
(31) P4208505.5, P4215188.0, P4230876.3
(32) 1992.03.17, 1992.05.08, 1992.09.16
(33) DE
(46) 1999.06.30
(57)
1. Состав аэрозольной упаковки под давлением, содержащий биологически активные вещества, рабочую
среду, стабилизатор суспензии и/или смазку для клапана, отличающийся тем, что в качестве стабилизатора
суспензии и/или смазки для клапана он содержит полиоксиэтилен-25-глицерил-триолеат или полиоксиэтилен-30-глицерил-моноолеат, или полиоксиэтилен-20-глицерил-моноолеат в количестве 0,01 - 5 мас.%.
2. Состав по п.1, отличающийся тем, что содержит полиоксиэтилен-25-глицерил-триолеат формулы I:
O
CH2 O
(CH2 CH2 O ) x C (CH2)7 CH CH (CH2)7 CH3
O
CH
(CH2 CH2 O ) y C (CH2)7 CH CH
O
(CH2)7 CH3
O
(CH2 CH2 O ) z C (CH2)7 CH CH
CH2 O
(CH2)7 CH3
,
где x + y + z ≅ 20 - 30.
3. Состав по п. 1, отличающийся тем, что содержит полиоксиэтилен-30-глицерил-моноолеат формулы
II:
CH
(CH2)7
CH3
CH
(CH2)7 C O CH2
O
CH
OH
CH2(O CH2
CH2)n OH
,
где n ≅ 30.
4. Состав по п.1, отличающийся тем, что содержит полиоксиэтилен-20-глицерил-моноолеат формулы
III:
1
BY 2831 C1
CH
(CH2)7
CH3
CH
(CH2)7 C O CH2
CH OH
CH2(O CH2
O
CH2) OH
m
,
где m ≅ 20.
5. Состав по пп.1-4, отличающийся тем, что в качестве рабочей среды он содержит 2н-гептафторпропан
и/или 1,1,1,2-тетрафторэтан.
6. Способ получения состава аэрозольной упаковки под давлением, включающий смешение рабочей среды, раствора стабилизатора суспензии и/или смазки клапана, суспендирование в смеси биологически активных веществ, гомогенизирование суспензии и ее расфасовку в аэрозольные упаковки под давлением, отличающийся тем, что в качестве стабилизатора суспензии и/или смазки для клапана он содержит
полиоксиэтилен-25-глицерил-триолеат или полиоксиэтилен-30-глицерил-моноолеат, или полиоксиэтилен-20глицерил-моноолеат в количестве 0,01-5 мас.%.
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что смешение и суспендирование осуществляют при температуре
от -35 до -55 °С или при температуре от 15 до 25 °С в сосуде под давлением.
8. Способ по п. 6, отличающийся тем, что используют полиоксиэтилен-25-глицерил-триолеат формулы
I:
O
CH2 O
(CH2 CH2 O ) C (CH2)7 CH CH (CH2)7 CH3
x
O
CH
(CH2 CH2 O ) y C (CH2)7 CH CH
O
(CH2)7 CH3
O
(CH2 CH2 O ) C (CH2)7 CH CH
z
CH2 O
(CH2)7 CH3
,
где x + y + z ≅ 20 - 30.
9. Способ по п. 6, отличающийся тем, что используют полиоксиэтилен-30-глицерил-моноолеат формулы
II:
CH
(CH2)7
CH3
CH
(CH2)7 C O CH2
CH
OH
CH2(O CH2
O
CH2)n OH
,
где n ≅ 30.
10. Способ по п. 6, отличающийся тем, что используют полиоксиэтилен-20-глицерил-моноолеат формулы III:
CH
(CH2)7
CH3
CH
(CH2)7 C O CH2
O
CH OH
CH2(O CH2
CH2) OH
m
,
где m ≅ 20.
Приоритет по признакам:
17.03.92 для соединения формулы I c x + y + z = 25;
08.05.92 для соединения формулы I c x + y + z ≅ 20 - 30;
16.09.92 для соединения формулы II c n ≅ 30 и для соединения формулы III c m ≅ 20.
(56)
2
BY 2831 C1
1. Фармацевтическая технология. - Thieme, Штутгарт, 1991. - С. 673-688.
2. Учение о лекарственных формах. - Научное издательство, Штутгарт, 1985. - С. 8-18.
3. Учебник фармацевтической технологии. - VCh, Вейнхайм, 1987. - С. 427-436.
4. Учебник фармацевтической технологии. - VCh, Вейнхайм, 1987.- С.332.
5. Заявка EP 372777, МПК5 A61K 9/12, A61K 9/72, 1990 (прототип).
Изобретение относится к составам аэрозольных упаковок под давлением, применяемых для лечения заболеваний дыхательных путей, и способам их получения.
Аэрозольные упаковки под давлением в течение многих лет применяют для самых различных целей. Под
аэрозольными упаковками под давлением понимают прочные сосуды, из которых находящуюся под давлением смесь из сжиженного рабочего газа и активного вещества освобождают приведением в действие клапана. Упаковки со сжатым инертным газом применяют в медицине в тех случаях, когда активные вещества
вводят непосредственно в легкое и там они должны накапливаться. Преимущество аэрозольных упаковок
под давлением заключается в том, что при их применении образуется облако сверхтонких дисперсных частиц, которые может вдыхать пациент. Вследствие этого наступает быстрое действие на месте введения в
легком, что имеет решающее значение, например, для лечения бронхиальной астмы. С другой стороны, при
предупреждении астматических приступов благодаря профилактически действующим веществам можно при
подобном локальном применении сохранять непосредственно в легком низкую дозировку. При этом появление нежелательных побочных действий снижается до минимума по сравнению с применением через желудочно-кишечный тракт. [1, 2, 3].
Поэтому аэрозольные упаковки под давлением нашли широкое распространение при лечении заболеваний дыхательных путей. Они являются простыми, надежными и недорогими. Возможные проблемы координации вдоха пациента и приведения в действие аэрозольного импульса могут быть устранены или введенными между аэрозольной упаковкой и ртом пациента камерами расширения /«Spacer»/ или специальными
конструкциями ингаляторов, при которых вдыхание пациента приводит в действие аэрозольный импульс.
В качестве рабочей среды для дозируемых аэрозолей до сих пор применяли FCKW /фторированные хлорированные углеводороды/. В качестве рабочей среды применяют, например, следующие фторированные
хлорированные углеводороды и углеводороды: пентан, n-бутан, изо-бутан, TG 11, TG 12, TG 21, TG 22, TG
23, TG 113, TG 114, TG 115, TG 142б и TG С 318.
Название типов фторированных хлорпроизводных углеводородов получается из следующей кодовой системы:
число единиц = количество атомов фтора (F),
число десятков минус 1=количество атомов водорода (Н),
число сотен плюс 1=количество атомов углерода (С),
число еще свободных валентностей=количество атомов хлора (С1).
Со времени разработки теории озона /расщепление стратосферного озона FCKW и другими хлорсодержащими органическими соединениями/ пытаются найти подходящие в качестве рабочей среды сжиженные
газы, которые не являются горючими и которые не могут расщеплять озон и, кроме того, невредны для здоровья.
С некоторых пор работают с нехлорированными фторпроизводными углеводородов, как, например,
1,1,1,2-тетрафторэтан /TG 134а/ или 2Н-гептафторпропан /TG 227/.
Кроме TG 134а и TG 227 можно было бы назвать еще TG 152а /дифторэтан, СН3СНF2/, TG 143а
/трифторэтан, СН3СF3/ и TG 161 /фторэтан, CH3CH2F/.
Однако недостатком этих рабочих сред является то, что необходимые для их применения суспензионные
стабилизаторы и смазки клапана недостаточно в них растворимы. Применяемые до сих пор в торговых препаратах стабилизаторы суспензии имели HLB-величину ниже 5 /напр., Спан 85: HLB=1,8/. [4]
Прототипом настоящего изобретения является состав аэрозольной упаковки под давлением, содержащий
биологически активные вещества, рабочую среду, стабилизатор суспензии и смазку для клапана, в котором
применение 134а требует около 25 % этанола, чтобы в достаточной степени растворять используемый в аэрозольной суспензии сорбитантриолеат/Спан® 85/. [5]
Можно применять еще следующие соединения: многоатомные спирты, как, например, глицерин, сложный эфир, как, например, этилацетат, кетоны, как, например, ацетон и углеводороды, как, например, гексан
и гептан, пентан и также изопропанол. Недостатком при подобной высокой концентрации является то, что
это может привести к растворению находящегося в суспензии активного вещества, и тем самым возникает
опасность роста частиц. Если при хранении подобной суспензии частицы активного вещества вырастают до
величины выше 10 мкм, то это может приводить, с одной стороны, к закупоркам аэрозольного клапана, а с
3
BY 2831 C1
другой стороны, к снижению эффективности до неэффективного аэрозоля, так как частицы активного вещества из-за своего размера больше не в состоянии достигать более глубоких участков легкого.
Задача настоящего изобретения заключается в получении веществ, которые
- физиологически совместимы,
- технологически пригодны,
- стабилизируют аэрозольные суспензии TG 134а или TG 227 и улучшают функцию дозирующего клапана,
- растворимы в TG 134а или TG 227 без применения или и с применением самых ничтожных количеств
других физиологически совместимых агентов растворения,
- приемлемы по вкусу.
Для решения данной задачи предложен состав аэрозольной упаковки под давлением, содержащий биологически активные вещества, рабочую среду, стабилизатор суспензии и/или смазку для клапана. В качестве
стабилизатора суспензии и/или смазки для клапана он содержит полиоксиэтилен-25-глицерилтриолеат или
полиоксиэтилен-30-глицерил-моноолеат, или полиоксиэтилен-20-глицерил-моноолеат в количестве 0,01-5
маc. %.
Полиоксиэтилен-25-глицерил-триолеат имеет формулу:
где x+y+z≅20-30.
Полиоксиэтилен-30-глицерил-моноолеат имеет формулу:
где n≅30.
Полиоксиэтилен-20-глицерил-моноолеат имеет формулу:
где m≅20.
В качестве рабочей среды он содержит 2Н-гептафторпропан и/или 1,1,1,2-тетрафторэтан.
Другим объектом изобретения является способ получения состава аэрозольной упаковки под давлением,
включающий смешение рабочей среды, раствора стабилизатора суспензии и/или смазки клапана, суспендирование в смеси биологически активных веществ, гомогенизирование суспензии и ее расфасовку в аэрозольные упаковки под давлением. В качестве стабилизатора суспензии и/или смазки для клапана состав содержит
полиоксиэтилен-25-глицерил-триолеат формулы 1 или полиоксиэтилен-30-глицерил-моноолеат формулы II,
или полиоксиэтилен-20-глицерил-моноолеат формулы III в количестве 0,01-5 мас. %.
Смешение и суспендирование осуществляют при температуре от -35 до -55 °С или при температуре от 15
до 25 °С в сосуде под давлением.
HLB-величина полиоксиэтилен-25-глицерил-триолеата /торговое наименование «Тагат® ТО»; изготовитель: Гольдшмидт, Эссен/ составляет 11,3; гидроксильное число составляет между 18 и 33; кислотное число
достигает максимально 2; число омыления составляет между 75 и 90 и йодное число составляет между 34 и
40.
4
BY 2831 C1
Гидроксильное число определяли по DGF-C-V 17а, кислотное число по DGF-C-V 2, число омыления по
DGF-C-V 3 и йодное число по DGF-C-V 11.
Полиоксиэтилен-25-глицерил-триолеат представляет жидкость янтарного цвета.
Полиоксиэтилен-глицерил-триолеат
- физиологически совместим /можно сравнить с сорбитан-триолеатом /=Спан® 85//,
- технологически пригоден, чтобы стабилизировать аэрозольную суспензию TG 134а и/или TG 227 и
улучшать функцию дозирующего клапана,
- растворим в TG 134а или TG 227 при одновременном присутствии менее 1-2 % этанола или сравнимых
спиртов,
- приемлем по вкусу.
Другие, пригодные в качестве стабилизаторов суспензии соединения, которые имеют вышеупомянутые
свойства:
- Тагат® О
Тагат® О представляет химический полиоксиэтилен-30-глицерил-моноолеат.
HLB-величина полиоксизтилен-30-глицерил-моноолеата составляет 16,4; гидроксильное число составляет между 50 и 65; кислотное число достигает максимально 2; число омыления составляет между 30 и 45 и
йодное число составляет между 15 и 19.
- Тагат® 02
Тагат® 02 представляет химический полиоксиэтилен-20-глицерил-моноолеат.
HLB-величина полиоксиэтилен-20-глицерил-моноолеата составляет 15,0; гидроксильное число составляет между 70 и 85; кислотное число достигает максимально 2; число омыления составляет между 40 и 55 и
йодное число составляет между 21 и 27.
Растворяющая способность смеси TG 134а или TG 227 с 1-2 % этанола для обычных активных веществ
такая небольшая, что она не играет никакой роли для возможного роста кристаллов активных веществ. Поэтому такие вещества, как полиоксиэтилен-25-глицерил-триолеат, полиоксиэтилен-30-глицерил-моноолеат и
полиоксиэтилен-20-глицерил-моноолеат с HLB-величиной от 11,3 до 16,4 пригодны для этой цели.
Примененное
количество
полиоксизтилен-25-глицерил-триолеата,
полиоксиэтилен-30-глицерилмоноолеата и полиоксиэтилен-20-глицерил-моноолеата, в пересчете на примененное количество активного
вещества, составляет, например, между 0,3 и 8000, особенно между 5 и 4000 и предпочтительно между 15 и
2500 вес. %.
В качестве активных веществ можно применять: обезболивающие лекарства, противоаллергические
средства, антибиотики, антихолинергические средства, противогистаминные средства, противовоспалительные средства, средства против кашля, расширители бронхов, мочегонные средства, энзимы, действующие на
кровообращение сердца вещества, гормоны, протеины и пептиды. Примеры для обезболивающих средств
представляют кодеин, диаморфин, дигидроморфин, эрготамин, фентанил, морфин; примерами для противоаллергических средств являются хромоглициновая кислота, недокромил; примерами антибиотиков являются
цефалоспорин, фузафунгин, неомицин, пенициллин, пентамидин, стрептомицин, сульфонамид, тетрациклин;
примерами для антихолинергических средств являются атропин, атропинметонитрат, ипратропинбромид,
окситропинбромид, тропинхлорид; примеры для противогистаминных средств являются ацеластин, флецеластин, метапирилен; примерами веществ с противовоспалительным действием являются беклометазон, будезонид, дексаметазон, флунизолид, флутиказон, типредан, триамцинолон; примерами средств против кашля
являются наркотин, носкапин; примерами расширителей бронхов являются бамбутерол, битолтерол, карбутерол, кленбутерол, эфедрин, эпинеприн, формотерол, фенотерол, гексопреналин, ибутерол, изопреналин,
изопротеренол, метапротеренол, орципреналин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, пирбутерол, прокатерол,
репротерол, римитерол, салбутамол, салметерол, сульфонтерол, тербуталин, толобутерол; примерами мочегонных средств являются амилорид, фуросемид; примером энзимов является трипсин; примерами для действующих на кровообращение сердца веществ являются дилтиазем и нитроглицерин; примерами гормонов являются кортизон, гидрокортизон, преднизолон; примерами для протеинов и пептидов являются
циклоспорин, цетрореликс, глюкагон, инсулин.
Другими активными веществами, которые можно применять, являются адренохром, колхицин, гепарин,
скополамин.
Можно применять также комбинации вышеприведенных веществ.
Приведенные как примеры активные вещества можно применять в качестве свободных оснований или
кислот или в качестве фармацевтически совместимых солей. В качестве противоионов можно применять,
например, физиологически совместимые щелочноземельные или щелочные металлы или амины, а также,
например, ацетат, бензолсульфонат, бензоат, гидрокарбонат, гидротартрат, бромид, хлорид, йодид, карбонат,
цитрат, фумарат, малеинат, глюконат, лактат, памонат, оксинафтоат и сульфат. Можно применять также
сложные эфиры, например, ацетат, ацетонид, пропионат, дипропионат, валеринат.
5
BY 2831 C1
Количество Тагата® ТО, Тагата® О или Тагата® 02, в пересчете на всю смесь, состоящую из активных
веществ, рабочего газа или смесей рабочего газа, в случае необходимости вспомогательных веществ, составляет, например, 0,01 вес. %-5 вес. %, особенно 0,2 вес. %-2,5 вес. % и предпочтительно 0,75 вес. %-1,5 вес.
%.
Возможна добавка сорастворителей, например, алифатических спиртов с 2-6 С-атомами или их сложных
эфиров, или кетонов или многоатомных спиртов. Примерами являются этанол, изопропанол, пропиленгликоль, ацетон, сложный этиловый эфир уксусной кислоты, n-пропанол, преимущественно этанол и изопропанол.
Количество этанола или изопропанола, в пересчете на всю смесь, составляет между 0 вес. %-10 вес. %,
особенно от 0,1 вес. % до 2 вес. % и преимущественно от 0,2 вес. % до 1 вес. %.
Разумеется, возможна добавка других поверхностно-активных веществ, как, например, указано в [5].
Суспендирование активных веществ можно проводить или при нормальном атмосферном давлении, причем суспензионную среду следует охлаждать до низкой температуры /например -35 °С до -55 °С/, или в сосуде под давлением, причем можно работать при нормальной температуре /комнатная температура от 15 °С
до 25 °С/.
Суспензию гомогенизируют и затем расфасовывают в емкости под давлением, которые закрыты дозирующим клапаном, или их потом закрывают.
Наряду с применением в качестве ингалятора для профилактики бронхиальной астмы и для лечения острого астматического приступа, препарат по изобретению можно использовать также как носовой ингалятор
и для применения в качестве ротового ингалятора.
Пример 1
1000 г 2Н-гептафторпропана /=рабочая среда 227/ охлаждают до температуры около -55 °С и при перемешивании смешивают с раствором из 11,7 г полиоксиэтилен-25-глицерил-триолеата /торговое наименование: Тагат® ТО, Гольдшмидт АГ/ в 11,7 г абсолютного этанола. Затем добавляют 16,8 г микронизированной
хромоглициновой кислоты, динатриевую соль и 8,4 г микронизированного репротеролгидрохлорида, 0,9 г
микронизированного сахарин-натрия и 6,75 г масла перечной мяты и интенсивно гомогенизируют образованную суспензию. При дальнейшем перемешивании и охлаждении суспензию дополняют охлажденной рабочей средой 227 до 1170,0 г и после этого расфасовывают в металлические емкости, закрытые дозирующими клапанами, которые за один ход клапана освобождают 50 мкл суспензии. За один ход клапана
освобождается 1 мк хромоглициновой кислоты, динатриевая соль и 0,5 мг репротеролгидрохлорида.
Пример 2
1000 г 2Н-гептафторпропана /=рабочая среда 227/ охлаждают до температуры около -55 °С и при перемешивании смешивают с раствором из 11,7 г полиоксиэтилен-30-глицерил-моноолеата /торговое наименование: Тагат® О, Гольдшмидт АГ/ в 11,7 г абсолютного этанола. Затем добавляют 16,8 г микронизированной хромоглициновой кислоты, динатриевую соль и 8,4 г микронизированного репротеролгидрохлорида, а
также 0,9 г микронизированного сахарин-натрия и 6,75 г масла перечной мяты и интенсивно гомогенизируют образованную суспензию. При дальнейшем перемешивании и охлаждении суспензию дополняют охлажденной рабочей средой 227 до 1170,0 г и после этого расфасовывают в металлические коробки, закрытые дозирующими клапанами, которые за один ход клапана освобождают 50 мкл суспензии. За один ход клапана
освобождается 1 мг хромоглициновой кислоты, динатриевая соль и 0,5 мг репротеролгидрохлорида.
Пример 3
1000 г 2Н-гептафторпропана /=рабочая среда 227/ охлаждают до температуры около -55 °С и при перемешивании смешивают с раствором из 11,7 г полиоксиэтилен-20-глицерил-моноолеата /торговое наименование: Тагат® 02, Гольдшмидт АГ/ в 11,7 г абсолютного этанола. Затем добавляют 16,8 г микронизированной
хромоглициновой кислоты, динатриевую соль и 8,4 г микронизированного репротеролгидрохлорида, а также
0,9 г микронизированного сахарин-натрия и 6,75 г масла перечной мяты и интенсивно гомогенизируют образованную суспензию. При дальнейшем перемешивании и охлаждении суспензию дополняют охлажденной
рабочей средой 227 до 1170,0 г и после этого расфасовывают в металлические коробки, закрытые дозирующими клапанами, которые за один ход клапана освобождают 50 мкл суспензии. За один ход клапана освобождается 1 мг хромоглициновой кислоты, динатриевая соль и 0,5 мг репротеролгидрохлорида.
Пример 4
Работают как в примере 1, однако вместо 16,8 г микронизированной хромоглициновой кислоты, динатриевой соли и 8,4 г микронизированного репротеролгидрохлорида применяют 16,8 г микронизированного D18024.
За один ход клапана освобождается 1 мг D-18024.
D-18024 имеет следующую структурную формулу:
6
BY 2831 C1
D-18024 несет INN флезеластингидрохлорид.
Пример 5
Работают как в примере 1, однако, вместо 16,8 г микронизированной хромоглициновой кислоты, динатриевой соли, 8,4 г микронизированного репротеролгидрохлорида, 0,9 г микронизированного сахарин-натрия
и 6,75 г масла перечной мяты применяют 4,2 г микронизированного будезонида. Один ход клапана дает 0,25
мг будезонида.
Пример 6
1000 г гептафторпропана /=рабочая среда 227/ охлаждают до температуры около -55 °С и при перемешивании смешивают со смесью из 11,7 г полиоксиэтилен-25-глицерил-триолеата /торговое наименование: Тагат® ТО, Гольдшмидт АГ/ и 6,75 г Дентоминта РН 799 959 /изготовитель: Харманн унд Раймер, Хольцминден/. При дальнейшем перемешивании и охлаждении добавляют 16,8 г микронизированной
хромоглициновой кислоты, динатриевую соль и 8,4 г микронизированного репротеролгидрохлорида, а также
0,9 г микронизированного сахарин-натрия и интенсивно гомогенизируют образованную суспензию. При
дальнейшем перемешивании и охлаждении суспензию дополняют охлажденной рабочей средой 227 до
1170,0 г и после этого расфасовывают в металлические коробки, закрытые дозирующими клапанами, которые за один ход клапана освобождают 50 мкл суспензии. За один ход клапана освобождается 1 мг хромоглициновой кислоты, динатриевая соль и 0,5 мг репротеролгидрохлорида.
Государственный патентный комитет Республики Беларусь.
220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.
7
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
164 Кб
Теги
by2831, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа