close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY2873

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(19)
BY (11) 2873
(13)
C1
6
(51) A 61K 7/48,
(12)
A 61K 31/07,
A 61K 47/08,
A 61K 47/14
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ
КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
(54)
СТАБИЛЬНАЯ МЕСТНОДЕЙСТВУЮЩАЯ РЕТИНОИДНАЯ
КОМПОЗИЦИЯ И СРЕДСТВО ДЛЯ СТАБИЛИЗАЦИИ И
ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ КРИСТАЛЛИЗАЦИИ РЕТИНОИДА
(71) Заявитель: ЯМАНАУХИ ЭУРОПЕ Б.В. (NL)
(72) Авторы: Том де Врингер, Антон ван Харревейн,
Арт Миэхленбрюх (NL)
(73) Патентообладатель: ЯМАНАУХИ
ЭУРОПЕ
Б.В. (NL)
(21) Номер заявки: 951101
(22) 1995.12.19
(86) PCT/NL 94/00151, 1994.07.01
(31) 93201931.8
(32) 1993.07.01
(33) EP
(46) 1999.06.30
(57)
1. Ретиноидная композиция для местного применения на коже, содержащая ретиноид в водном носителе и, по
меньшей мере, одно неионогенное поверхностно-активное вещество, отличающаяся тем, что она содержит
неионогенное поверхностно-активное вещество, являющееся средством для стабилизации и предотвращения
кристаллизации ретиноида в водном носителе, выбранное из группы, включающей полиоксиэтиленовые моноэфиры жирного спирта, полиоксиэтиленовые глицерилтриэфиры жирной кислоты и этиленоксид/пропиленоксид-блок-сополимеры.
2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что содержит неионогенное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, включающей полиоксиэтилен(4)монолаурилэфир, полилоксиэтилен(25)глицерилтриолеат и Synperonic PE/L 44.
3. Композиция по п. 1 или п. 2, отличающаяся тем, что в качестве неионогенного поверхностно-активного
вещества она содержит полиоксиэтиленглицериновые сложные моноэфиры жирной кислоты.
4. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что в качестве полиоксиэтиленглицеринового сложного моноэфира жирной кислоты она содержит полиоксиэтилен(15)глицеринмонолаурат.
5. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит органический растворитель в количестве не более 5 мас.%, преимущественно не более 0,1 мас.%.
6. Композиция по п. 5, отличающаяся тем, что в качестве органического растворителя она содержит одноатомный С1-С3 -алканол.
7. Композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит антибиотик.
8. Композиция по п. 7, отличающаяся тем, что в качестве антибиотика она содержит клиндамицин или его
производное.
9. Применение неионогенного поверхностно-активного вещества в ретиноидной композиции для местного
применения на коже, содержащей ретиноид в водном носителе, в качестве средства для стабилизации и предотвращения кристаллизации ретиноида в водном носителе.
10. Применение по п. 9, отличающееся тем, что ретиноидная композиция дополнительно включает органический растворитель, являющийся одноатомным С1-С3-алканолом.
11. Применение по п. 9 или 10, отличающееся тем, что неионогенным поверхностно-активным веществом
является полиоксиалкиленовое соединение, полиоксиалкиленовый полимер, полиоксиалкиленовый блоксополимер или смесь двух и более этих веществ.
12. Применение по п.11, отличающееся тем, что алкиленовый остаток содержит от 2 до 5 углеродных атомов.
13. Применение по любому из пп. 9-12, отличающееся тем, что неионогенное поверхностно-активное вещество выбрано из группы, включающей полиоксиэтиленовые моноэфиры жирного спирта, полиоксиэтиле1
BY 2873 C1
новые глицерилтриэфиры жирной кислоты и этиленоксид/пропиленоксид-блок-сополимеры.
14. Применение по п.13, отличающееся тем, что неионогенное поверхностно-активное вещество выбрано из группы, включающей полиоксиэтилен(4)монолаурилэфир, полилоксиэтилен(25)глицерилтриолеат и
Synperonic PE/L 44.
(56)
1. WO90/14833, МПК A 61K 31/78, 1990.
Данное изобретение относится к водным фармацевтическим и косметическим композициям, содержащим
ретиноид для местного применения на коже.
Местнодействующие композиции, содержащие ретиноид в водном носителе, являются известными.
Кислота витамин А, или ретиноевая кислота, имеющая IUPAC-наименование 3,7-диметил-9-(2,6,6триметил-1-циклогексан-1-ил)-2, 4, 6, 8-нонатетраеновая кислота, используется локально для лечения угрей
обыкновенных, а также, с недавних пор, для лечения стареющей кожи. Естественно существующей формой
является полностью транс-соединение, или третиноин, но цис-соединения являются также известными. 13цис-соединение, или изотретиноин, также используется в качестве кератолитического (вызывающего разрыхление эпидермиса) агента.
Как изомеры, так и их производные, такие как соли, сложные эфиры и амины, и структурные аналоги, такие как этретинат, принадлежат к группе ретиноидов.
Патент [1] (Bazzano) раскрывает стабильную водную композицию для локального применения на коже, содержащую ретиноид. Эта композиция может также содержать 0,1-20 мас. % солюбилизирующего агента (этиловый спирт) и поверхностно-активного вещества, причем последний ингредиент добавляется для того, чтобы
иметь двойной эффект содействия поддержанию активного ингредиента в однородной суспензии в рецептуре,
при возрастании биологической активности активного ингредиента.
Однако стабильность композиции является еще довольно ограниченной. Таблица 11 на странице 17 показывает степень разложения в процентах третиноина в 7 рецептурах, причем указанная степень разложения
находится в пределах от 3 до 13 % после 10 месяцев хранения. Кроме того, все примеры показывают композиции, содержащие значительное количество солюбилизирующего агента - этилового спирта. Таким образом, предполагается, что указанные композиции благодаря присутствию указанного солюбилизирующего
агента еще вызывают раздражение и воспаление кожи.
Патент ЕР-А-393904 (Махаm) рассматривает водные спирто-, масло- и жиронесодержащие рецептуры,
имеющие в своем составе третиноин в не полностью сольватированном виде, гелеобразователь и белковый
материал для стабилизации гелеобразователя. Рецептура может дополнительно содержать один или более
антиоксидант, консервант и глицерин. Поверхностно-активное вещество, выбор которого не является решающим, также может быть введено в рецептуру для обеспечения хорошей дисперсии активного ингредиента и увеличения пенетрации кожи. Композиции считаются физически и химически стабильными. Однако хорошо известно, что белковые материалы, такие как протеины, полипептиды, пептиды, аминокислоты и
мукополисахариды, как показано в описании, являются склонными к воздействию микробов и/или химическому разрушению, особенно в водных носителях. Поэтому стабилизирующий эффект, оказываемый указанными материалами, является ограниченным.
Кроме того, ссылка делается на патенты US-A-4022913 и US-A-4532133, которые оба рассматривают
композиции, содержащие спиртовые сложные эфиры витамина А для использования подобной высокой эффективности витаминных препаратов и добавок в животном корме.
Композиции настоящего изобретения, содержат соединения, производные от кислоты витамина А, которые не являются объектом указанных ссылок.
Ретиноиды являются нерастворимыми или, в лучшем случае, очень мало растворимыми в воде, но легко
растворимыми, например, в этиловом спирте. Поэтому, ретиноидсодержащие препараты наиболее эффективно применяются при использовании спиртосодержащих систем растворителей, которые вызывают неприятное ощущение жжения. Указанное ощущение усиливается в случае нанесения на кожу, которая предварительно или одновременно обрабатывается ретиноевой кислотой. Было установлено, что рецептуры кремов
являются обычно более приемлемыми для пациентов, но имеют другие недостатки, такие как пониженная
клиническая эффективность по сравнению со спиртовыми композициями, содержащими такое же количество ретиноевой кислоты, и одновременно комедогенный эффект благодаря жирам и маслам, используемым в
рецептурах. Показано, что водные препараты ретиноевой кислоты, не содержащие спирта и жиров, не являются клинически очень эффективными благодаря тому, что активный ингредиент не растворяется и, таким
образом, является непригодным для проявления требуемого эффекта.
2
BY 2873 C1
Таким образом, существует необходимость в композиции, содержащей ретиноид, которая является химически и физически стабильной, не содержит спирта и клинически не менее эффективна, чем существующая
композиция, содержащая указанный ретиноид в спиртовом носителе.
Настоящее изобретение представляет композицию, содержащую ретиноид в водном носителе, содержащем, по крайней мере, один предотвращающий кристаллизацию и стабилизирующий агент, выбираемый из
группы неионогенных поверхностно-активных веществ. Другим объектом изобретения является средство
для стабилизации и предотвращения кристаллизации ретиноида в водном носителе, выбранное из группы,
включающей полиоксиэтиленовые моноэфиры жирного спирта, полиоксиэтиленовые глицерилтриэфиры
жирной кислоты и этиленоксид/пропиленоксид-блок-сополимеры.
Неионогенные поверхностно-активные вещества известны сами по себе, и подходящая композиция, согласно изобретению, содержит неионогенное поверхностно-активное вещество, выбираемое из полиоксиалкиленового соединения, полиоксиалкиленового полимера, полиоксиалкиленового блок-сополимера или смеси двух или более таких веществ. Обычно алкиленовый остаток указанных веществ содержит от 2 до 5
углеродных атомов, предпочтительно 3 или 4 углеродных атома. В частности, указанные выше неионогенные поверхностно-активные вещества являются полиоксиэтиленовыми простыми эфирами жирных спиртов,
полиоксиэтиленглицерилтриэфирами жирных кислот и этиленоксид-пропиленоксид-блок-сополимерами.
Весьма подходящими представителями вышеуказанных неионогенных поверхностно-активных веществ являются полиоксиэтилен (4) монолаурилэфир, полиоксиэтилен (25) глицеринтриолеат и жидкий этиленоксидпропиленоксид-блок-сополимер, содержащий 40 % этиленоксида и 60 % пропиленоксида и имеющий молекулярную массу 2000-3000 (Synperonic PE/L 44), соответственно.
В предпочтительном варианте композиция, согласно изобретению, содержит дополнительное неионогенное поверхностно-активное вещество, выбираемое из группы полиоксиэтиленглицериновых моноэфиров жирной кислоты, таких как полиоксиэтилен (15)-глицеринмонолаурат.
Установлено, что добавление, по крайней мере, одного предотвращающего кристаллизацию и стабилизирующего агента к композициям, содержащим ретиноид в водном носителе с рН от 3 до 7, неожиданно приводит к улучшению химической стабильности активного ингредиента. Это, в частности, проявляется для
композиций, содержащих ретиноид и полиоксиэтиленовый моноэфир в водном носителе, как при хранении
при повышенных температурах в течение нескольких месяцев, так и при хранении в обычных условиях в течение не менее 18 месяцев.
При микроскопических исследованиях композиций, согласно изобретению, также не наблюдается кристаллов активного ингредиента после хранения более одного года при комнатной температуре. Для того
чтобы увеличить применимость активного ингредиента и, таким образом, его клиническую эффективность, в
известные композиции, содержащие ретиноевую кислоту, должен быть введен органический растворитель,
такой как одноатомный C1ј3-алканол, в частности, этиловый спирт и /или изопропиловый спирт. В композициях, согласно настоящему изобретению, нет необходимости в значительных количествах такого органического растворителя, хотя он может присутствовать в количестве до 5 маc. %, предпочтительно до 1 мас. % и
более предпочтительно в количестве 0-0,1 мас. %. Преимущество композиций, согласно настоящему изобретению, заключается в том, что удается избежать сильного сушащего воздействия на кожу в результате использования высоких количеств органических растворителей в известных композициях. Кроме того, композиции на основе воды не создают никаких проблем в отношении экологических аспектов и безопасности.
Композиции, согласно настоящему изобретению, содержат локально эффективное количество ретиноида и
могут быть успешно использованы для лечения угрей обыкновенных и стареющей кожи. Однако другие локально эффективные лекарства, которые могут усилить терапевтический эффект ретиноида, могут быть введены без отрицательного воздействия на стабильность или клиническую эффективность. Примерами их являются
кортикостероиды и антибиотики. Предпочтительно используются водорастворимые антибиотики, такие как
клиндамицинфосфат или его кислотно-аддитивная хлористоводородная соль. Комбинация продуктов ретиноевой кислоты и клиндамицинфосфата, согласно изобретению, предусматривается для того, чтобы быть наиболее
пригодной для смешанных форм угрей обыкновенных (комедоновый угорь с воспалением от слабого до среднего). Для этого симптома обычно предписывается либо местнодействующий, содержащий антибиотик препарат, либо местнодействующий, содержащий третиноин препарат. Одновременно применение комбинированных
продуктов, согласно изобретению, является достаточным.
Концентрация ретиноида в композиции может находиться в пределах от 0,001 до 0,5 мас. %, предпочтительно от 0,025 до 0,05 мас. %.
Как указано ранее, предпочтительная группа неионогенных поверхностно-активных веществ образуется полиоксиэтиленмоноэфирами, такими как полиоксиэтилен (4) монолаурилэфир. Последний также известен под CTFA-наименованием Laureth-4 и выпускается под торговыми марками Brij 30, Volpo L4 и Simulsol
P4.
Дополнительная предпочтительная группа неионогенных поверхностно-активных веществ представлена полиоксиэтиленглицерилтриэфирами жирной кислоты, такими как полиоксиэтилен (25)- глицерилтриолеат. Последний продукт выпускается под торговой маркой Tagat ТО. Другая предпочтительная группа неионогенных
3
BY 2873 C1
поверхностно-активных веществ этиленоксид-пропиленоксид-блок-сополимерами; примером последнего продукта является Synperonic PE/L 44.
Указанные выше продукты при введении в композицию, согласно изобретению, дают хорошие результаты в отношении стабильности и применимости.
Установлены дополнительные улучшения, когда в дополнение к неионогенным поверхностно-активным
веществам включается продукт, выбираемый из группы полиоксиэтиленглицериновых моноэфиров жирных
кислот. Типичным его представителем является полиоксиэтилен (15) глицеринмонолаурат, который выпускается под торговой маркой Glycerox L15.
Количество неионогенных поверхностно-активных веществ, добавляемых к композициям, зависит от количества и типа используемого активного ингредиента (ов), но, в основном, находится в пределах от 0,5 до
20 мас. %, предпочтительно от 1 до 10 мас. %, и более предпочтительно 2-5 мас. %. В случае использования
комбинации полиоксиэтиленмоноэфира и полиоксиэтиленглицеринмоноэфира молекулярное соотношение
этих соединений составляет от 10:1 до 1:1 (полиоксиэтиленмоноэфир:полиоксиэтиленглицеринмоноэфир), а
в случае комбинации Laureth-4 и полиоксиэтилен (15)глицеринмонолаурата соотношение предпочтительно
составляет 2,5. Однако можно использовать смесь представителей из каждой группы неионогенных поверхностно-активных веществ.
Вязкость водного носителя может быть увеличена при добавлении хорошо известных в науке загустителей, а именно: производных целлюлозы, таких как гидроксипропилцеллюлоза, и полиакриловые кислоты,
такие как выпускаемые под торговой маркой Carbopol.
Значение рН композиций предпочтительно регулируется добавлением физиологически приемлемого буферного агента до рН 3-7, но предпочтительно 4,0-5,5.
Так как ретиноид является чувствительным к окислению и результирующему разложению в водной среде, композиции настоящего изобретения необязательно также содержат эффективное количество одного или
более антиоксидантов в приемлемой концентрации относительно активного ингредиента, такой как от примерно 0,01 до 4 % от массы композиции. Благодаря указанной выше комбинации поверхностно-активных
веществ, эффективная концентрация антиоксиданта (ов) в композициях настоящего изобретения может быть
снижена по сравнению с известными композициями, содержащими ретиноевую кислоту.
Композиции могут содержать примерно до 10 % мягчителя или противораздражителя в качестве добавки,
помогающей в снижении любого сушащего воздействия на кожу, которое является присущим активному ингредиенту. Примерами указанных мягчителей являются жирные С12-22-спирты и сложные эфиры жирных С1222-кислот, силиконовые масла и растительные масла. Примерами противораздражителей являются естественный увлажняющий фактор, увлажнители и т.д.
Композиции настоящего изобретения могут дополнительно содержать другие соответствующие наполнители, такие как секвестранты, буферы и консерванты.
Композиции предпочтительно получаются в соответствии с известными в науке способами получения
композиций, содержащих соединения, которые могут легко окисляться в присутствии света и/или кислорода.
Благодаря указанной выше комбинации поверхностно-активных веществ полное исключение кислорода в
процессе получения композиций настоящего изобретения может не потребоваться.
В клиническом экспериментальном исследовании водная композиция, согласно настоящему изобретению, проявляет себя, по крайней мере, такой же эффективной, как известная коммерчески доступная композиция, содержащая ретиноевую кислоту в спиртовом носителе.
Все публикации и описания патентов, приводимые в данном описании, приводятся в качестве ссылки, как
если бы каждая публикация или описание патента указывалось специально и отдельно для сравнения.
Хотя данное изобретение описывается подробно путем иллюстрации и примера в целях ясности и понимания, оно является легко понятным специалистам в свете изучения данного изобретения, причем могут
быть сделаны некоторые изменения и модификации без отступления от объема изобретения, определяемых
прилагаемой формулой изобретения.
Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение; все проценты приводятся по массе, если не указываются особо.
Пример 1.
Ретиноевая кислота
Динатрийэдетат
Бутилгидрокситолуол
Карбопол (Carbopol) 980
Лауреф (Laureth)-4
Трометамин
Моногидрат лимонной кислоты
Пропиленгликоль
0,025 %
0,10 %
0,02 %
1,0 %
2,0 %
0,75 %
0,15 %
7,5 %
4
BY 2873 C1
Метилгидроксибензоат
Вода
0,1 %
до 100 %.
I. Карбопол добавляется к смеси пропиленгликоля и воды.
II. Лауреф-4 нагревается до 35-40 °С, после чего добавляется бутилгидрокситолуол, ретиноевая кислота и
метилгидроксибензоат. Смесь перемешивается до достижения полного растворения компонентов с исключением кислорода и с защитой от воздействия света.
III. Моногидрид уксусной кислоты и трометамин растворяются в воде при перемешивании и нагревании
до 50-60 °С.
После перемешивания сначала фаза II добавляется к фазе I, а затем добавляется фаза III, с защитой от
света при температуре 50-60 °С. Все устанавливается под вакуум, перемешивается, дополнительно устанавливается под вакуум и затем охлаждается до температуры 30 °С. Добавляется азот и продукт удаляется из
миксера.
Пример 2.
Ретиноевая кислота
Клиндамицинфосфат
Динатрийэдетат
Бутилгидрокситолуол
Карбопол (Carbopol) 980
Лауреф (Laureth)-4
Трометамин
Моногидрат лимонной кислоты
Пропиленгликоль
Метилгидроксибензоат
Вода
0,025 %
1,20 %
0,10 %
0,02 %
1,0 %
4,0 %
0,75 %
0,15 %
7,5 %
0,1 %
до 100 %.
В соответствии с методикой примера 1 получается гель; клиндамицинфосфат растворяется в воде вместе
с моногидратом лимонной кислоты и трометамином.
Пример 3.
Повторяется пример 2, но вместо 4 % Лаурефа-4 используется смесь 2 % Лаурефа-4 (полиоксиэтилен
(4) монолаурилэфир) и 2 % глицерокса (Glycerox) L15 (полиоксиэтилен
(15)глицеринмонолаурат).
Получается такой же хороший, с точки зрения стабильности и применимости, продукт.
Пример 4.
Повторяется пример 2, но вместо 4 % Лаурефа-4 используется 4 % Synperonic РЕ/144 или Tagat ТО. Получается такой же хороший, с точки зрения стабильности и применимости, продукт.
Пример 5.
Проводится разупорядоченное многоцентровое исследование с двойным зашториванием на 40 пациентах
с усреднением для ряда угрей обыкновенных с оценкой 3 или выше по шкале Кука, для сравнения эффективности известной композиции, содержащей 0,025 мас. % ретиноевой кислоты в спиртовом гелеобразном носителе, и композиции согласно настоящему изобретению (водный гель из примера 2).
Лекарственное средство наносится один раз ежедневно на ночь на пораженные угрями участки кожи в
течение 12 недель.
Обе лечащиеся группы являются реагирующими на терапию. У пациентов, обработанных композицией из
примера 2, наблюдается более быстрая реакция, и число воспаленных участков через 12 недель значительно
меньше, чем у пациентов, обработанных спиртовым гелем ретиноевой кислоты. Прошедшие лечение группы
сравниваются в отношении невоспаленных участков, численное их различие может быть оценено в пользу
композиции согласно настоящему изобретению.
5
BY 2873 C1
Государственный патентный комитет Республики Беларусь.
220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.
6
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
150 Кб
Теги
by2873, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа