close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY3029

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(19)
BY (11) 3029
(13)
C1
(51)
(12)
6
C 07D 487/04
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ
КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
(54)
КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ 8-ХЛОР-1-МЕТИЛ-6-ФЕНИЛ-4H-1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-А][1,4]-БЕНЗОДИАЗЕПИН ДИГИДРАТ ПЛАСТИНЧАТОЙ ФОРМЫ
(21) Номер заявки: 1331
(22) 1993.11.19
(31) WPC07D/334315.1
(32) 1989.11.07
(33) DD
(46) 1999.09.30
(71) Заявитель: АРЦНАЙМИТТЕЛЬВЕРК
ДРЕЗДЕН ГмбХ (DE)
(72) Авторы: Фритц Бар, Карл-Фридрих Ландграф,
Вольфганг Зауер, Сабине Гайслер, Эберхард
Шуберт (DE)
(73) Патентообладатель: АРЦНАЙМИТТЕЛЬ-ВЕРК
ДРЕЗДЕН ГмбХ (DE)
(57)
Кристаллический 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло-[4,3-а][1,4]-бензодиазепин дигидрат пластинчатой формы.
BY 3029 C1
(56)
1. DE 2203782 C2, МПК3 С07D 249/08, 1982.
2. DE 2242938 A1, НПК 12p 10/01, 1973.
3. DE 2402363 A1, НПК 12p 10/01, 1974.
4. DE 3513709 A1, МПК3 С07D 487/046, 1984.
5. US 3980789 A, МПК2 A61K 31/41, 1976 (прототип).
Изобретение касается новой кристаллической формы 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)
(1,4)-бензоазепина (алпразолама). Изобретение может найти применение в фармацевтической промышленности для получения этого известного анксиолитика с одновременным антидепрессивным действием.
Для получения безводного кристаллического 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триа-золо(4,3-а)
(1,4)бензодиазепина известны различные способы, например получение в соответствии с патентом ДД-PS 83
360 и патентом ДД-PS 115674, выложенной заявкой на патент Нидерландов 7113800, а также соответственно
выложенным заявкам ДН-OS 2203782, 2242938, 2402363 и 3413709. Во всех случаях конечный продукт перекристаллизовывают из органического растворителя (в основном из этилацетата) или смеси растворителей,
например ацетон и гексан или из метиленхлорида, этилацетата и эфира. В соответствии с выложенной заявкой на патент Нидерландов 7113800, пример 32 и ДЕ-OS 2402363, пример 1 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н1,2,4-триазоло(4,3-а) (1,4)бензодиазепин получают в форме бесцветных игл из этилацетата с температурой
плавления 228 - 229 °С.
Но для применения в качестве лекарств длинные игольчатые кристаллы неблагоприятны, так как они
спутываются и плохо дозируются. Из патента США 3980789 известна, кроме того, соль 8-хлор-1-метил-6фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а) (1,4)бензодиазепина с физиологически совместимыми неорганическими и
органическими кислотами, пригодная для применения в качестве лекарственного средства.
Кроме того, в USP XXI и Clarkes "Выделение и идентификация of Drugs". 2 изд. Лондон, 1986, с. 331 содержится указание на определенные безводные полимерные модификации 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина. Образование гидрата до настоящего времени неизвестно.
Задачей изобретения являлось создание для известного анксиолитика 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина новой предпочтительной экономичной и не требующей высоких технических затрат кристаллической формы, при достижении следующего эффекта:
BY 3029 C1
отсутствие технологических и аппаратурных особенностей, без применения токсичных и загрязняющих
окружающую среду вспомогательных веществ,
простая регенерация растворителя,
экономичность способа,
предпочтительная при приготовлении лекарства переработка,
высокая чистота конечного продукта.
Поэтому возникла задача создать новую кристаллическую форму 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4триазоло(4,3-а) (1,4)бензодиазепина и предложить технически реализуемый способ получения ее, который
выполняет выше названные требования и одновременно служит очисткой целевого продукта.
Эта задача в соответствии с предложенным изобретением решена таким образом, что безводный кристаллический 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло (4,3-а) (1,4)бензодиазепин подвергают взаимодействию с водой или содержащим воду растворителем, в соответствующем случае при повышенной температуре до получения соответствующего гидрата с пластинчатой структурой кристаллов. В соответствии с
предложенным изобретением реакционные условия можно изменять в широких пределах.
Так гидратацию можно осуществить путем простого перемешивания безводного 8-хлор-1-метил-6-фенил4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а) (1,4)бензодиазепина с водой в суспензии. Для ускорения этого процесса можно работать при повышенной температуре, приблизительно при 40 - 70 °С. Благоприятным является также перемешивание с водосодержащим растворителем. В качестве растворителя лучше всего применять такие, которые смешиваются с водой в любом количественном соотношении, как спирты, ацетон и ацетонитрил.
Содержание воды в растворителе можно выбирать в широких пределах, приблизительно от 10 до 50 %, но
предпочтительно от 10 до 20 %. Можно работать также при повышенной температуре. Для улучшения выхода необходимо в конце процесса перемешивания снова все охладить. Можно применять также растворители,
которые ограничено растворяют воду, например эфир. В этих случаях содержание воды составляет самое
меньшее 3 об. %, так как иначе образование гидрата происходит медленно. Отношение твердой части к жидкости можно менять в широких пределах, приблизительно в интервале от 1:5 до 1:100. В любом случае необходимо осуществлять хорошее перемешивание суспензии.
Можно также безводный 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а) (1,4)бензодиазепин - как при
процессе перекристаллизации - растворять в подходящем растворителе, содержащем воду, при кипении
растворителя. При охлаждении затем тотчас же кристаллизуется гидрат. В качестве органического растворителя пригодны такие, как названы выше, т.е. спирты, ацетон, ацетонитрил, а также эфир, соответственно с
определенным содержанием воды. Особой формой осуществления способа является применение азеотропного кипящего растворителя - смеси изопропанола с 10 об. % воды или ацетонитрила с 18 об. % воды. Этот
способ перекристаллизации особенно пригоден тогда, когда вводимый безводный кристаллический 8-хлор-1метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а) (1,4)бензодиазепин находится уже в нечистой форме. С превращением в гидрат таким образом связана одновременно очистка, так что очистка и образование гидрата могут
быть достигнуты в одном процессе. В зависимости от свойств сырого 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4триазоло(4,3-а) (1,4)бензодиазепина может быть выгодным его раствор перевести в соответствующий водосодержащий растворитель обработкой активированным углем. Может быть целесообразным повторить операцию очистки с полученным гидратом, чтобы получить особенно чистый конечный продукт.
Способ в соответствии с изобретением можно применять также с тем, чтобы кристаллический свободный
от воды в соответствующем случае уже чистый 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а) (1
,4)бензодиазепин в соответствующем случае при одновременной очистке перевести в гидрат 8-хлор-1-метил6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а) (1,4)бензодиазепина, т.е. также тогда, когда нужно очистить имеющийся в
виде гидрата 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а) (1,4)бензодиазепин и снова получить в виде
гидрата.
Изобретение является особенно неожиданным потому, что гидрат 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4триазоло(4,3-а) (1,4)бензодиазепина до настоящего времени еще не был известен, хотя свободные от воды
кристаллы этого продукта синтезированы были почти 20 лет назад и препарат многократно исследовали и
обрабатывали в качестве ценного лекарственного вещества (алпразолам). Поразительно, что безводный 8хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло (4,3-а) (1,4)бензодиазепин даже в гетерогенной водной фазе (растворимость 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а) (1,4 )бензодиазепина в воде при комнатной
температуре составляет лишь 0,009 %) даже в отсутствие растворителя превращается в гидрат. С другой стороны, безводный 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а) (1,4)бензодиазепин не гигроскопичен.
Поразительно поэтому, что из содержащего воду растворителя (в случае этилацетата достаточно содержание
воды около 3 об. %) получается гидрат. Новая гидратная форма 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло
(4,3-а) (1,4)бензодиазепина отличается от безводного продукта не только по своей кристаллической форме,
но также и своим интервалом температуры плавления, которая, начиная приблизительно со 120 °С, более
чем на 100 °С лежит ниже температуры плавления безводной кристаллической формы. Возникновение этого
гидрата доказано в ИК-спектре наличием широкой ОН-полосы при 3420 см-1.
BY 3029 C1
Пример 1.
10 г безводного кристаллического 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а) (1,4)бензодиазепина,
белых игольчатых кристаллов, в виде суспензии перемешивают в 100 мл воды 6 ч при комнатной температуре. Затем отсасывают белый, как и прежде кристаллизат и трижды промывают порциями по 20 мл воды. Высушивают на воздухе при комнатной температуре. Выход пластинчатых кристаллов (ромбы) составляет 10,9
г. Они плавятся приблизительно при 120 °С при частичном плавлении или спекании с последующей рекристаллизацией выше 140 °С. Первоначально светлые кристаллы под микроскопом непрозрачные темные, но
макроскопически остаются белыми. При температуре около 190 – 200 °С кристаллы сублимируются из кристаллической массы, появляются капли. Основное количество плавится при 229 – 232 °С.
C17H13ClN4 • 2Н2О (М.в. 344,80) (табл. 1):
В ИК-спектре наличие гидрата доказано широкой ОН-полосой при 3420 см-1.
Пример 2.
5 г безводного кристаллического 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а) (1,4)бензодиазепина
(кристаллы в виде иголок) растворяют в 100 мл этилацетата (содержание воды 3,5 об. %) при кипении. При
перемешивании охлаждают, отсасывают белый кристаллизат после многочасового стояния и промывают
растворителем. Получают 4,8 г пластинчатых, в большей части прозрачных ромбов. Поведение при плавлении такое же, как описано выше.
C17H13ClN4 • 2Н2О (М.в. 344,80):
Рассчитано: Н2О 10,4 %. Найдено: Н2О 9,5 %.
Пример 3.
10 г безводного 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а) (1,4)бензодиазепина (в форме белых
игл) перемешивают 3 ч при комнатной температуре со 100 мл 90 %-ного (об.) изопропанола. Через приблизительно 45 мин можно явно заметить превращение кристаллов, так как содержащие воду кристаллические
пластинки значительно быстрее осаждаются на дне сосуда, чем легкие иголки. Через 2 ч превращение проходит полностью, что визуально контролируется микроскопом. Для надежности выдерживают смесь еще 1 ч,
затем отсасывают белые кристаллы и промывают растворителем. Выход 8,4 г. Поведение при плавлении такое же, как в примере 1.
C17H13ClN4 • 2Н2О(М.в. 344,80) (табл. 2):
Пример 4.
10 г безводных 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а) (1,4)бензодиазепина в 50 мл 82 %-ного
(об.) ацетонитрила растворяют при температуре кипения. При охлаждении кристаллизуется содержащий воду кристаллический продукт. Выход 8,4 г.
C17H13ClN4 • 2Н2О (М.в. 344,80) (табл.3):
Пример 5.
5 г гидрата 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а) (1,4)бензодиазепина растворяют в 50 мл 90
%-ного (об.) изопропанола при температуре кипения. При охлаждении кристаллизуется снова гидрат. Выход
4,0 г белых, пластинчатых кристаллов.
C17H13ClN4 • 2Н2О (М.в. 344,80):
Рассчитано: Н2О 10,4 %. Найдено: Н2О 10,0 %.
Пример 6.
5 г сырого 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а) (1,4)бензодиазепина (Тпл. 222 - 230 °С, коричневатые агрегаты кристаллов) с 2 малыми побочными пятнами при тонкослойной хроматографии растворяют в 50 мл 90 %-ного (об.) изопропанола при температуре кипения. Кипятят еще дополнительно 10 мин
с 0,5 г активированного угля и фильтруют в горячем состоянии. При охлаждении кристаллизуется белый
гидрат, который отсасывают и промывают 2 х 5 мл 90 %-ным (об.) изопропанола. Выход после 24-часовой
сушки на воздухе при 20 - 25 °С, составляет 4,1 г. Тпл. 120 - 132 °С образуются капли, спекаются и рекристаллизуются, при этом пластинчатые кристаллы, рассмотренные под микроскопом, становятся непрозрачными. Тпл. 227 - 231 °С.
C17H13ClN4 - 2Н2 (344,80):
Рассчитано: Н2О 10,4 %. Найдено: Н2 9,8 %.
В тонкослойной хроматограмме (элюирующая смесь: хлороформ, ацетон, этанол 60:20:20) получают
лишь 1 пятно, идентичное 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а) (1,4)бензодиазепина, Rf = 0,45.
BY 3029 C1
Таблица 1
Рассчитано:
Н2O 10,4%
С 59,21
H 4,97
С1 10,28
N 16,25
Найдено:
9,3%
59,81
59,73
4,90
4,95
10,35
10,36
16,10
16,24
Таблица 2
Рассчитано:
Н2O 10,4%
С 59,21
H 4,97
С1 10,28
N 16,25
Найдено:
9,8
59,72
59,66
4,90
4,81
10,46
10,46
16,10
16,20
Таблица 3
Рассчитано:
H2O 10,4^
С 59,21%
H 4,97%
С1 10,28%
N 16,25%
Найдено:
9,2
59,37
59,39
5,03
4,91
10,53
10,62
16,26
16,14
Государственный патентный комитет Республики Беларусь.
220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
140 Кб
Теги
by3029, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа