close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY3047

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(19)
BY (11) 3047
(13)
C1
6
(51) A 61K 31/715,
(12)
A 61L 15/28
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ
КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
(54)
5-КАРБОКСИПЕНТИЛАММОНИЕВАЯ СОЛЬ 6КАРБОКСИЛЦЕЛЛЮЛОЗЫ, ОБЛАДАЮЩАЯ
КРОВООСТАНАВЛИВАЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ
(21) Номер заявки: 960303
(22) 1996.06.18
(46) 1999.09.30
(71) Заявители: НИИ
физико-химических
проблем Белгосуниверситета; Борисовский
завод
медицинских
препаратов;
Белорусский
научно-исследовательский
санитарно-гигиенический институт (BY)
(72) Авторы: Юркштович Т.Л., Капуцкий Ф.Н.,
Драница В.В., Стельмах В.А., Кравченко
Н.С., Костерова Р.И., Печурова Л.И.,
Алиновская В.А., Бутрим С.М. (BY)
(73) Патентообладатель: Научно-исследовательский
институт
физико-химических
проблем Белгосуниверситета (BY)
(57)
5-Карбоксипентиламмониевая соль 6-карбоксилцеллюлозы общей формулы:
[C5 Н5О2(ОН)2(СН2ОН)1-х(СООН)х-у(СООNН3С5H10COOH)y]n ,
где х = 0,45 ÷ 1,0,
у = 0,3 ÷ l,0,
n - степень полимеризации 50≤n≤300,
обладающая кровоостанавливающим действием и рассасывающаяся в организме.
(56)
1. Лекарственные средства. 4000 препаратов. Свойства, применение, противопоказания/ Под ред. М.А.
Клюева. - М.: Книжный дом «Локус», 1995. - С. 291.
Изобретение относится к области биологически активных соединений, касается 5-карбоксипентиламмониевой соли 6-карбоксицеллюлозы и может быть использовано в медицине в качестве препаратов, обладающих кровоостанавливающим действием и рассасывающихся в организме при имплантации, в частности в хирургии, травматологии, стоматологии, гинекологии для остановки кровотечений любой этиологии.
Известен препарат "Кровоостанавливающая марля" [1], представляющий собой 6-карбоксилцеллюлозу и
имеющий формулу:
[С5Н5O2(ОН)2(СН2ОН)1-x(СООН)x]n,
где n-степень полимеризации, n >300,
x-степень замещения по карбоксильным группам,
x = 0,45 ÷ 1,0.
Марлю кровоостанавливающую используют для интраоперационной остановки кровотечений при
вмешательствах на паренхиматозных органах, сердце, легких и др. Однако марля кровоостанавливающая недостаточно эффективно останавливает обычные кровотечения, что требует ее применения в несколько слоев.
Еще ниже эффективность марли кровоостанавливающей для остановки кровотечений при нарушении свертывающей системы крови (гемофилия, тромбоцитопения и др.) Кроме этого, время рассасывания марли кровоостанавливающей в организме составляет 30 - 40 дней, что обуславливает отрицательную реакцию организма на длительно присутствующее инородное тело. В связи с этим марлю кровоостанавливающую
рекомендуется после достижения гемостаза извлекать из организма, что не позволяет надежно предотвращать повторные кровотечения.
Задача изобретения - повышение эффективности кровоостанавливающего действия, в том числе и при
нарушениях свертывающей системы крови, а также сокращение сроков рассасывания в организме.
BY 3047 C1
Поставленная задача решается тем, что, согласно изобретению, в качестве кровоостанавливающего средства предложена 5-карбоксипентиламмониевая соль 6-карбоксилцеллюлозы общей формулы:
[С5Н5O2(ОН)2(СН2ОН)1-x(СООН)x-y(COONH3C5H10COOH)y]n ,
где n-степень полимеризации, n ≥ 50,
x-степень замещения по карбоксильным группам,
x = 0,45 ÷ 1,0,
у-степень замещения по катионам 5-карбоксипентиламмония,
у = 0,3 ÷ 1,0.
Получение 5-карбоксипентиламмониевой соли 6-карбоксилцеллюлозы указанной общей формулы
осуществляли путем окисления целлюлозы двуокисью азота и последующим проведением процесса взаимодействия окисленной целлюлозы с 6-аминогексановой кислотой.
В качестве исходных материалов для получения заявляемого средства использовали хлопковую целлюлозу в виде трикотажного полотна, марли, бязи и др.
5-карбоксипентиламмониевую соль 6-карбоксилцеллюлозы получали следующим образом:
100 г целлюлозы помещали в автоклав, который герметизировали и вакуумировали до остаточного давления 0,3 - 0,5 атм, после чего в автоклав подавали 250 мл жидкой двуокиси азота и нагревали до температуры 36 - 45 °C. После достижения в автоклаве температуры 36 - 45 °C проводили процесс окисления в течение
0,5 - 1,5 часа. По окончании окисления полученную окисленную целлюлозу отмывали дистиллированной водой до исчезновения в промывных водах реакции на NO2-, NО3- - ионы и определяли в ней содержание карбоксильных групп кальций-ацетатным методом. Степень замещения окисленной целлюлозы по карбоксильным группам (X) рассчитывали по формуле:
162 × C COOH
X=
,
4500 − 14 × C COOH
где Ссоон содержание карбоксильных групп в окисленной целлюлозе, %.
В 4 - 10 л 0,5 - 3,0 %-ного раствора 6-аминогексановой кислоты добавляли 0,005 - 0,25 л 1н раствора хлористоводородной кислоты до рН 4 - 7,5 и в полученный раствор вносили 100 г окисленной целлюлозы. Процесс взаимодействия проводили в течение 2 - 4-х часов при комнатной температуре и периодическом перемешивании. Полученную 5-карбоксипентиламмониевую соль 6-карбоксилцеллюлозы извлекали из раствора
и сушили на воздухе.
В полученном препарате методом Кьельдаля определяли содержание азота.
Степень замещения по катионам 5-карбоксипентиламмония (у) рассчитывали по формуле:
162 + 14 × X
Y=
,
1400
− 131
CN
где CN - содержание азота, %.
Молекулярную массу полученных препаратов определяли методом гельхроматографии, исходя из которой рассчитывали степень полимеризации (n).
Полученные препараты проанализированы также методом ИК-спектроскопии с применением спектрометра Specord-75IR. В спектрах проявляются интенсивные полосы поглощения 1430 и 1610 см-1 симметричных и асимметричных валентных колебаний карбоксилат-ионов, что однозначно свидетельствует об образовании аммониевой соли.
Условия получения и состав полученных соединений приведены в табл. 1.
Таблица 1
Условия получения и состав заявляемого соединения
Условия получения
Температура Время К-ция
pH
№ п/п окисления, °C окисл., Р-pa
раствора
час
AK, %
AK
1
36
0,5
0,5
4,0
2
45
1,0
0,5
4,2
3
45
1,0
1,5
6,0
4
45
1,5
1,5
6,0
5
42
1,2
2,2
6,4
6
42
1,2
2,0
7,5
7
45
1,5
3,0
7,2
8
42
1,2
1,8
6,8
Примечание: АК∗ - 6 аминогексановая кислота.
Состав получаемого соединения
Время
взаимод.,
час
2
2
2
2
4
2
4
2
CCOOH,
%
12,0
15,1
15,1
25,5
16,6
16,6
25,5
16,6
CN, %
x
y
n(≈)
2,0
2,5
3,0
3,0
4,2
3,2
4,6
2,9
0,45
0,57
0,57
1,0
0,63
0,63
1
0,63
0,30
0,40
0,51
0,51
0,84
0,56
1
0,49
300
75
70
50
150
150
50
150
BY 3047 C1
Кровоостанавливающее действие изучали на моделях поверхностного наружного, глубокого наружного и
поверхностного кровотечений.
Поверхностное наружное кровотечение моделировали путем скарификационных борозд на кожу спины
морских свинок. Глубина борозд - вся собственно кожа, длина - 2 см. Скарификацию производили под внутрибрюшинным гексеналовым наркозом в дозе 120 мг/кг. Оценку степени остановки кровотечения проводили
визуально, а скорость регистрировали по секундомеру.
Глубокое наружное кровотечение моделировали посредством ампутации части хвоста белых крыс (строго 0,5 см от конца хвоста). При этом вскрывались хвостовые вены и артерии, но не затрагивался хвостовой
отдел позвоночника. Ампутацию проводили под гексеналовым наркозом (гексенал внутрибрюшинно в дозе
100 мг/кг).
Паренхиматозное кровотечение моделировали на белых крысах, кроликах и собаках. Животных наркотизировали внутрибрюшинным введением гексенала, широким разрезом вскрывали брюшную полость и осторожно выделяли печень. Из края печени иссекали участок паренхимы 10 - 15 мм длиной, 3 - 5 мм шириной.
На поверхность раны накладывали кусочки препарата, на 1 - 2 мм превышающие размеры раневой поверхности.
Экспериментальное нарушение гемокоагуляции моделировали в опытах на кроликах с помощью антикоагулянтов непрямого действия. Животным вводили внутрь фенилин в дозе 3 мг/кг один раз в сутки в
течение 2-х дней до операции и 1 раз через 5 часов после нанесения резаной раны печени.
На всех моделях кровотечений сравнивали кровоостанавливающее действие заявляемого соединения и
кровоостанавливающей марли.
Установлено, что заявляемое соединение и кровоостанавливающая марля практически мгновенно останавливают поверхностное наружное и глубокое нерезко выраженное наружное травматическое кровотечения. При более сильных глубоких наружных кровотечениях с повреждением вен и артерий, вызванных ампутацией части хвоста, более эффективно заявляемое соединение, т.к. оно останавливает кровотечение при
использовании его в 1 слой. Для остановки кровотечения кровоостанавливающей марлей требовалось применение 2-х слоев или же 1 слоя, но подкрепленного бинтованием.
Паренхиматозное печеночное кровотечение заявляемое соединение останавливало при применении его в
1 слой. Кровоостанавливающая марля обеспечивала достижение аналогичного эффекта только в 2 - 3 слоя.
Паренхиматозное кровотечение с нарушением гемокоагуляции кровоостанавливающая марля останавливала за 4 ± 0,5 мин, при этом 60 % животных погибали на 2 - 3 день после операции от повторных внутренних кровотечений. Заявляемое соединение останавливало паренхиматозное кровотечение с нарушением гемокоагуляции за 2,75 ± 0,25 мин, причем все животные выживали, повторных внутренних кровотечений не
наблюдалось (см. табл.2).
Таблица 2
Гемостатические свойства заявляемого соединения и кровоостанавливающей марли
при паренхиматозных кровотечениях с нарушением гемокоагуляции
Препарат
Кровоостанавливающая
марля
Заявляемый препарат
(среднее значение)
№I из табл. 1
№6 из табл. 1
№7 из табл. 1
№8 из табл. 1
Время остановки
кровотечения, мин
4,0 ± 0,5
Выживаемость
животных, %
40
2,75 ± 0,25
100
3,0
2,5
2,7
2,5
100
100
100
100
Примечание
60 % животных погибли от
повторных внутренних кровотечений
повторные кровотечения не
наблюдались
-//-//-//-//-
Таким образом, заявляемое соединение значительно более эффективно, чем кровоостанавливающая марля, останавливает глубокие наружные, паренхиматозные и паренхиматозные с нарушением гемокоагуляции
кровотечения.
Рассасываемость заявляемого препарата изучали на кроликах и собаках при экспериментальной травме
печени. После достижения гемостаза брюшную полость зашивали наглухо. Снятие животных с опыта проводили электрошоком через разные интервалы времени после оперативного вмешательства. У животных, снятых на 7-е сутки, отмечается плотная фиксация заявляемого препарата к ране печени и рассасывание свободных участков. Аналогичная картина на 7-е сутки наблюдается и при применении марли
кровоостанавливающей. К 21 суткам заявляемый препарат в зависимости от химического состава либо во-
BY 3047 C1
обще не обнаруживается в области раны, либо определяется в виде остатков волокна лишь при соскобе. Деструкция марли кровоостанавливающей к этому сроку значительно меньше выражена, обнаруживаются целые фрагменты. К 28 суткам волокна заявляемого препарата не обнаруживаются ни макро-, ни микроскопически. В то же время полное рассасывание марли кровоостанавливающей происходит к 37 - 40 суткам.
При x < 0,45 препарат не рассасывается при имплантации в организм. Значение у < 0,3 не обеспечивает
эффективного достижения гемостаза при глубоких наружных, паренхиматозных и паренхиматозных с нарушением гемокоагуляции кровотечениях. Значения x и у, равные 1, являются предельно достигаемыми. При
значениях n < 50 получаемые препараты теряют физическую форму и не обладают достаточной эффективностью. При n > 300 время рассасывания в организме составляет 35 - 40 суток.
Государственный патентный комитет Республики Беларусь.
220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
1
Размер файла
144 Кб
Теги
патент, by3047
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа