close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY3050

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(19)
BY (11) 3050
(13)
C1
(51)
(12)
6
C 07C 227/36,
C 07C 227/42,
C 07C 229/26
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ
КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
(54)
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ DL-ЛИЗИН МОНОГИДРОХЛОРИДА
(21) Номер заявки: 960393
(22) 1996.07.26
(46) 1999.09.30
(71) Заявители: Институт
физико-органической
химии НАН Беларуси (BY), Открытое
акционерное
общество
"Трипольский
биохимический завод" (UA)
(72) Авторы: Солдатов В.С., Куваева З.И., Лопатик
Д.В., Бондарева О.М. (BY), Захнюк В.М.,
Лужков А.М., Роговер В.С., Рыскаль В.О.,
Сакальская Ю.Л. (UA)
(73) Патентообладатели: Институт
физико-органической химии НАН Беларуси (BY), Открытое
акционерное
общество
"Трипольский
биохимический завод" (UA)
(57)
1.Способ получения DL-лизин моногидрохлорида рацемизацией L-лизин моногидрохлорида в среде уксусной кислоты в присутствии 0,05 - 0,15 моль ароматических альдегидов на 1 моль L-лизин моногидрохлорида при температуре 95-100 °С, отличающийся тем, что рацемизацию проводят в присутствии натрия ацетата в количестве 0,05 - 0,15 моль на 1 моль L-лизин моногидрохлорида с последующим выделением
целевого продукта кристаллизацией из рацемизационной ванны и возвращением маточного раствора на стадию рацемизации.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве ароматических альдегидов используют бензальдегид и/или салициловый альдегид.
(56)
1. Заявка Франции 2301493, МПК C 07 B 20/00, 1976.
2. Заявка Японии 64-63-558, МПК4 C 07 С 101/24, 1989.
3. Shireki Jamada, Chikara Hongoo. J.Org.Chem. V.48. – P.843-846, 1983.
4. А.с. СССР 644527, МПК В 01 J 37/00, 1979.
5. А.с. СССР 686754, МПК В 01 J 37/00, 1979.
6. Патент ЕПВ 57092, МПК C 07 B 20/00, 1982 (прототип).
7. Временная формакопойная статья 42-1970-90. DL - Лизин гидрохлорин.
8. ТУ 88 УССР 264-69-91.
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения рацемических аминокислот, в частности DL-лизин моногидрохлорида. DL-лизин (α, ε-диаминокапроновая кислота) используется в фармацевтической
BY 3050 C1
NH 2
CH2
(CH2)3
CH
NH 2
COOH
BY 3050 C1
промышленности в качестве исходного соединения для получения водорастворимого аспирина - соли
DL-лизина и ацетилсалициловой кислоты. Это лекарственное средство применяют в качестве обезболивающего, противовоспалительного и жаропонижающего препарата, известного под названием "Ацелизин" (зарубежные аналоги "Аспежик", "Аспизоль", "Эпифан"). Способность указанного препарата растворяться в
воде дает возможность применять его для инъекций в качестве обезболивающего ненаркотического средства, например, при микрохирургии глаза, для внутривенных вливаний.
DL-лизин можно получать путем многостадийного органического синтеза. Более экономично получать
DL-лизин рацемизацией оптически активного L-лизина, вырабатываемого по биотехнологии в крупнотонажном масштабе для нужд сельского хозяйства и для медицинских целей.
Во Франции запатентован способ рацемизации L-лизин моногидрохлорида при его нагревании в смеси
этиленгликоля и воды при 120 °С в течение 24 часов [1]. После выпаривания растворителей при пониженном
давлении и температуре не выше 100 °С получают рацемический DL-лизин гидрохлорид. Недостатком этого
способа является длительность процесса рацемизации и необходимость упаривания больших объемов растворителей, что связано с большими энергозатратами.
В заявке Японии описан способ рацемизации L-лизина путем нагревания его в щелочной среде в присутствии салицилового альдегида и при использовании в качестве катализатора пиродоксальфосфата [2]. Необходимость использования по способу труднодоступного катализатора является препятствием для внедрения
этого способа в производство.
Известны способы получения катализаторов рацемизации L-лизина, где катализаторы представляют собой сополимерную матрицу, содержащую салициловый альдегид [4, 5]. Однако при осуществлении рацемизации L-лизина, помимо трудоемкой стадии приготовления катализатора, необходимо продолжительное нагревание водного раствора L-лизина в запаяной ампуле при 100 ° в течениt 6 - 12 часов при массовом
соотношении катализатор - L-лизин, равном 1:2. Все это представляет технологические затруднения при
реализации этого способа в масштабах производства.
Наиболее близким по технологической сущности и достигаемому результату к заявляемому способу является способ рацемизации оптически активных аминокислот при нагревании их в среде уксусной кислоты в
присутствии алифатических или ароматических альдегидов [6] (прототип).
Согласно этому способу, в раствор аминокислоты или ее соли, например L-лизина в уксусной кислоте,
добавляют 0,001 - 0,5 моль альдегида, например салицилового, в расчете на 1 моль аминокислоты и нагревают при 100 ° в течение 3 часов, т.е. процесс протекает при повышенном давлении. О степени рацемизации
делают вывод на основании результатов определения угла оптического вращения, но при этом не сообщается о методике выделения рацематов и их выходе. Однако из статьи [3], где описан указанный способ рацемизации, известно, что DL-аминокислоты выделяют после окончания рацемизации путем испарения уксусной
кислоты в вакууме досуха. Недостатком этого способа является его энергоемкость и загрязненность целевого продукта исходным альдегидом, что является препятствием для внедрения этого способа в производство.
Задачей настоящего изобретения является упрощение способа получения и выделения DL-лизин моногидрохлорида за счет сокращения энергозатрат и расхода реагентов.
Решение этой задачи достигается тем, что в способе получения DL-лизин моногидрохлорида путем рацемизации L-лизин моногидрохлорида в среде уксусной кислоты в присутствии 0,05 - 0,15 моль ароматического альдегида на 1 моль L-лизин моногидрохлорида при температуре 95 - 100° рацемизацию осуществляют в
присутствии ацетата натрия (в количестве 0,05 - 0,15 моль на 1 моль исходного L-лизин моногидрохлорида)
с последующим выделением целевого продукта путем его кристаллизации из рацемизационной ванны и использованием рацемизационной ванны многократно путем возвращения маточного раствора на стадию рацемизации. В качестве ароматических альдегидов используют салициловый альдегид, бензальдегид или их
смесь.
При получении DL-лизин моногидрохлорида исходный L-лизин моногидрохлорид (1 моль) растворяют
при нагревании в уксусной кислоте, содержащей 3 % воды, до получения 10 %-го раствора. В раствор вводят
ароматический альдегид в количестве 0,05 - 0,15 моль и такое же количество ацетата натрия. Реакционную
смесь нагревают на водяной бане при 95 - 100 °. После появления в растворе первых кристаллов DL-лизин
гидрохлорида, который в отличие от L-лизин моногидрохлорида кристаллизуется из горячего раствора, продолжают дополнительное нагревание. В случае использования салицилового альдегида общая продолжительность нагревания составляет 1 - 1,5 часа. Раствор оставляют на несколько часов в холодильнике для кристаллизации. Выпавшие кристаллы отфильтровывают на вакуумфильтре, промывают небольшим
количеством уксусной кислоты, 70 % спиртом или ацетоном. Выход 90 %. Маточник направляют в следующий цикл в качестве рацемизационной ванны.
Полученные кристаллы DL-лизин моногидрохлорида, имеющие желтоватый оттенок, растворяют в воде
до получения 10 %-го раствора, который обесцвечивают нагреванием с активированным углем при 70 - 75 °.
Уголь отфильтровывают, раствор концентрируют на пленочном испарителе и оставляют для кристаллизации
или осаждают спиртом. Полученный DL-лизин моногидрохлорид соответствует требованиям Временной
фармокопейной статьи (ВФС) [7].
BY 3050 C1
Для производственных целей водный 10 % р-р DL-лизин моногидрохлорида после обесцвечивания без
последующей кристаллизации направляют на колонку с катионообменной смолой для дегидрохлорирования
и получения водного раствора DL-лизина, который упаривают до концентрации 40 %. Полученный по предлагаемому способу DL-лизин жидкий (40 % водный раствор) соответствует Техническим условиям на продукт, предназначенный для производства препарата "Ацелизин" [8].
Описываемый способ получения DL-лизин моногидрохлорида вследствие сокращения продолжительности стадии рацемизации и выделения его кристаллизацией дает возможность снизить энергоемкость процесса. Многократное использование рацемизационной ванны, которая выдерживает не менее 10 циклов без
ухудшения цветности целевого продукта и снижения его выхода, позволяет снизить расход реактивов.
Применяемый при рацемизации ацетат натрия является доступным и дешевым реагентом. Использование
его при рацемизации оптически активного L-лизин моногидрохлорида в его DL-форму позволяет сократить
продолжительность нагревания в 2 - 3 раза и ускорить выделение продукта, т.к. процесс кристаллизации
протекает более активно по сравнению с процессами, проводимыми в отсутствии ацетата натрия. Многократное использование ванны существенно сокращает расходы реактивов и удешевляет процесс рацемизации. Таким образом, предлагаемый способ является высокотехнологичным и его можно легко реализовать в
промышленных условиях. Для его внедрения не требуется специального оборудования.
Предлагаемый способ получения DL-лизин моногидрохлорида иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1.
В реактор, снабженный мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают 100 г (0,6 моль)
L-лизин моногидрохлорида, 1000 мл ледяной уксусной кислоты (d 1,049) и 25 - 30 мл воды. Смесь перемешивают при нагревании на водяной бане до образования гомогенного раствора. В раствор вводят 6 мл (0,058
моль) салицилового альдегида и 0,5 г (0,06 моль) ацетата натрия и нагревают при температуре 95 - 100 °. Через 30 мин начинают появляться первые кристаллы, после чего дополнительно нагревают раствор в течение
40 минут. Реакционную смесь охлаждают до 20 ° и оставляют на кристаллизацию при 3 - 5 ° в течение 12 16 часов. Образовавшийся осадок отфильтровывают на воронке Бюхнера, кристаллы промывают на фильтре
небольшим количеством уксусной кислоты, а затем 2 - 3 раза 70 % спиртом при температуре 65 - 70 ° или
ацетоном. Маточный раствор направляют на следующий цикл рацемизации. Выход 92 %.
Отмытый осадок, представляющий собой белые с желтоватым оттенком кристаллы, растворяют в воде до
получения 10 % р-ра, нагревают с активированным углем при 70 - 75 ° в течение 20 мин при перемешивании,
уголь отфильтровывают. DL-лизин моногидрохлорид может быть выделен двумя способами: кристаллизацией или осаждением спиртом после упаривания водного раствора.
Полученный DL-лизин моногидрохлорид представляет собой белые кристаллы с температурой плавления
265 °, угол оптического вращения [α] 0 °. Его характеристики соответствуют требованиям ВФС [7].
Данные элементного анализа.
C6H15N2O2Cl. Вычисленно, % С 39,45; Н 8,24; N 15,34; С1 19,45.
Найдено, % С 40,38; Н 10,43; N 15,02; С1 19,70.
Пример 2.
В реактор, описанный в примере 1, загружают 100 г (0,6 моль) L-лизин моногидрохлорида и маточный
раствор (рацемизационную ванну) из примера 1. Реакционную смесь нагревают при перемешивании на водяной бане при температуре 95 - 100 °. Через 20 мин начинают появляться первые кристаллы, после чего дополнительно нагревают 1 час. Реакционную массу охлаждают и оставляют на кристаллизацию в течение 12 16 часов при 3 - 5 °. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают как описано в примере 1. Маточный р-р направляют на 3-ий цикл.
Условия реакции и выход продукта приведены в таблице 1. Результаты многократного использования маточного р-ра (рацемизационной ванны) в процессе рацемизации L-лизин моногидрохлорида приведены в
таблице 2.
Примеры 3 - 12.
Способ осуществляют аналогично примеру 1, варьируя количества салицилового альдегида и/или бензальдегида и ацетата натрия. Условия проведения процесса и выход продукта приведены в таблице 1.
Примеры 13-15 ( по прототипу).
Способ осуществляют аналогично примеру 1 с тем отличием, что рацемизацию проводят в отсутствие
ацетата натрия. Условия проведения опытов и выход продуктов приведены в таблице 1.
По способу в соответствии с настоящим изобретением рацемизацию проводят при 95 - 100 °С, предпочтительно при 97 - 98 °С. Хотя рацемизацию можно проводить при использовании мольного соотношения Lлизин моногидрохлорид: ароматический альдегид: натрий ацетат = 1,0:(0,05 - 0,15): (0,05 - 0,15), предпочтительно, однако, проводить при мольном соотношении 1,0:0,1:0,1.
BY 3050 C1
Таблица 1
Условия рацемизации и выход DL-лизин моногидрохлорида
Пример
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
Добавки, моль/моль L-Lys⋅HCI
салициловый аль- бензальнатрий
дегид
дегид
ацетат
0,10
0,10
0,10
0,10
0,10
0,01
0,10
0,05
0,10
0,15
0,05
0,05
0,05
0,10
0,10
0,10
0,10
0,05
0,10
0,15
0,05
0,10
0,10
0,05
0,05
0,10
0,10
0,10
0,10
-
Начало кристаллизации, мин.
30
20
90
90
100
120
120
160
300
180
65
100
60
60
360
Общая продолжительность нагрева,
мин
70
60
130
120
160
210
165
280
420
300
125
160
210
120
960
Выход,
%
92
90
80
82
85
85
90
60
50
55
75
77
88
70
43
Таблица 2
Выход DL-лизин моногидрохлорида при многократном использовании рацемизационной ванны
(общая продолжительность нагревания 80 - 100 мин)
Номер цикла
Начало кристаллизации, мин
Выход, %
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
30
20
30
20
25
25
25
20
20
30
92
90
85
83
118
84
90
94
86
85
Повышение количества ароматического альдегида и ацетата натрия свыше 0,15 моля на 1 моль исходного
L-лизин моногидрохлорида не влияет на выход целевого продукта.
Приведенные в таблице 2 данные повышенного выхода продукта в цикле 5 можно объяснить неполной
кристаллизацией его в предыдущих циклах.
Использование предлагаемого способа получения DL-лизин моногидрохлорида по сравнению с существующим способом обеспечивает следующие преимущества:
1. Сокращение времени реакции в 2 - 3 раза, т.к. не требуется длительного нагревания реакционной смеси.
2. Облегчение выделения целевого DL-лизин моногидрохлорида вследствие выделения продукта путем
его кристаллизации.
3. Удешевление процесса получения DL-лизин моногидрохлорида за счет многократного использования
рацемизационной ванны без снижения ее активности.
4. Предлагаемый процесс является энерго- и ресурсосберегающим.
Государственный патентный комитет Республики Беларусь.
220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
152 Кб
Теги
by3050, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа