close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY3243

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(19)
BY (11) 3243
(13)
C1
(51)
(12)
5
C 07C 229/48,
A 61K 31/195
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ
КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
(54)
ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОПЕНТАН- И ЦИКЛОПЕНТЕН-β
βАМИНОКИСЛОТ И ИХ СОЛИ, КОМПОЗИЦИЯ, АКТИВНАЯ
В ОТНОШЕНИИ ШТАММОВ S. AUREUS, CANDIDA И TRICHOPHYTON
(21) Номер заявки: 463
(22) 1993.07.09
(31) P 4217776.6, P 4302155.7
(32) 1992.05.29, 1993.01.27
(33) DE
(46) 2000.03.30
(71) Заявитель: Байер АГ (DE)
(72) Авторы: Йоахим Миттендорф, Франц Куниш,
Михаэль Матцке, Ханс-Кристиан Милитцер,
Райнер Эндерманн, Карл Георг Метцгер, КлаусДитер Бремм, Манфред Племпель (DE)
(73) Патентообладатель: Байер АГ (DE)
(57)
1. Производные циклопентан- или циклопентен-β- аминокислот общей формулы I:
,
где А, В, D, Е, G, L, М и T одинаковые или различные и означают водород, галоген, гидроксил, линейный
или разветвленный С1-С6-алкил, незамещенный или замещенный галогеном, гидроксилом, фенилом, бензилокси- или карбоксигруппой или группой формулы –NR4R5, где R4 и R5 - одинаковые или различные и означают водород, фенил или линейный или разветвленный С1-С6-алкил,
причем, по меньшей мере, один из заместителей A, B, D, E, G, L, M и T не означает водород,
или В и D, Е и G или L и М, соответственно, вместе означают остаток формулы:
или
где R6 и R7 - одинаковые или различные и означают водород, галоген или линейный или разветвленный С1С6-алкил, бензил или фенил,
или Е и G, или В и D вместе означают остаток = О,
R1 - водород или линейный или разветвленный С1-С6-алкил,
R2 - водород, аминозащитная группа, линейный или разветвленный С1-С6-алкил, незамещенный или замещенный формилом или линейным или разветвленным С1-С6-ацилом или фенилом, или бензоилом, линейный или разветвленный С1-С8-ацил, бензоил или остаток аминокислоты формулы:
,
где R9 - водород, С3-С8-циклоалкил, линейный или разветвленный С1-С6-алкил, незамещенный или замещенный группой формулы –NR11R12 или R13 -ОС-, где R11 и R12 независимо друг от друга означают водород, линейный или разветвленный С1-С6-алкил или фенил, R13 - гидроксил, бензилокси, С1-С6-алкокси, R10 - водород
или аминозащитная группа,
R3 - водород, линейный или разветвленный С1-С6-алкил, возможно замещенный фенилом,
при этом Т не означает метил, этил, бензил или гидроксил, R1 не означает метил или этил, а М и L не означают –СН2-СООН,
BY 3243 C1
и их соли.
2. Производные циклопентан- или циклопентен-β- аминокислот общей формулы I по п. 1, где А, В, D, Е,
G, L, М и Т одинаковые или различные и означают водород, галоген, гидроксил или линейный или разветвленный С1-С6-алкил, незамещенный или замещенный галогеном, гидроксилом, бензилоксигруппой или
группой формулы –NR4R5, где R4 и R5 - одинаковые или различные и означают водород или линейный или
разветвленный С1-С6-алкил,
причем, по меньшей мере, один из заместителей А, В, D, Е, G, L, М и Т не означают водород,
или В и D, Е и G или L и М, соответственно, вместе означают остаток формулы
или
где R6 и R7 - одинаковые или различные и означают водород, фтор, хлор, бром, линейный или разветвленный
С1-С6-алкил, бензил или фенил,
или Е и G, или В и D вместе означают остаток формулы = О,
R1 - водород или линейный или разветвленный С1-С6-алкил,
R2 - означает водород, трет.-бутоксикарбонил, бензил, 9-флуоренил-метоксикарбонил, линейный или разветвленный С1-С6-алкил, незамещенный или замещенный формилом, линейным или разветвленным С1-С4ацилом, фенилом или бензоилом, линейный или разветвленный С1-С6-ацил, бензоил или остаток аминокислоты формулы:
,
где R9 - водород, линейный или разветвленный С1-С6-алкил, R10 - водород, трет.-бутоксикарбонил, 9флуоренилметоксикарбонил,
R3 - водород, линейный или разветвленный С1-С6-алкил или бензил,
при этом Т не означает метил, этил или гидроксил, a R1 не означает метил или этил,
и их соли.
3. Производные циклопентан- или циклопентен-β- аминокислот обшей формулы I по п. 1, где А, В, D, Е,
G, L, М и Т одинаковые или различные и означают водород, фтор, хлор, бром, гидроксил или линейный или
разветвленный С1-С4-алкил, незамещенный или замещенный гидроксилом или бензилоксигруппой,
причем, по меньшей мере, один из вышеназванных заместителей не означает водород,
или В и D, Е и G или L и М, соответственно, вместе означают остаток формулы
или
где R6 и R7 - одинаковые или различные и означают водород, фтор, хлор, бром, линейный или разветвленный
С1-С4-алкил или фенил,
или Е и G, или В и D, соответственно, вместе означают остаток = О,
R1 - водород или линейный или разветвленный С1-С4-алкил,
R2 - водород, трет.-бутоксикарбонил, бензил, 9-флуоренилметоксикарбонил, линейный или разветвленный С1-С4-алкил, линейный или разветвленный С1-С4-ацил или остаток аминокислоты формулы:
,
где R9 - водород, линейный или разветвленный С1-С4-алкил, R10 - водород, трет.-бутоксикарбонил или 9флуоренилметоксикарбонил,
R3 - водород, линейный или разветвленный С1-С4-алкил,
при этом Т не означает гидроксил, метил или этил, a R1 не означает метил или этил,
и их соли.
4. Производные циклопентан- или циклопентен-β- аминокислот общей формулы I по одному из пп. 1-3,
отличающиеся тем, что они имеются в виде отдельного изомера или кислотно-аддитивной соли.
5. Композиция, активная в отношении штаммов S. aureus, Candida и Trichophyton, содержащая производное
циклической аминокислоты в качестве активного начала и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве производного циклической аминокислоты содержит соединение по п. 1 или
его соль в эффективном количестве.
2
BY 3243 C1
(56)
1. US 5037809, МПК5 А 61К 31/195, 1991.
Изобретение относится к новым производным аминокислот, обладающим антибактериальной активностью.
Известны (1R, 2S)-2-аминоциклопентанкарбоновая кислота и ее соли, которые обладают антибактериальной активностью [1].
Задачей изобретения является расширение ассортимента производных циклических аминокислот с антибактериальной активностью.
Данная задача решается предлагаемыми производными циклопентан-или циклопентен-β-аминокислот
общей формулы I:
,
где А, В, D, Е, G, L, М и Т одинаковые или различные и означают водород, галоген, гидроксил, линейный
или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, который может быть замещен галогеном, гидроксилом,
фенилом, бензилокси- или карбоксигруппой или группой формулы –NR4R5, где R4 и R5 одинаковые или различные и означают водород, фенил или линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода,
причем, по меньшей мере, один из заместителей А, В, D, Е, L, М и Т не означает водород,
или В и D, Е и G или L и М, соответственно, вместе означают остаток формулы:
или = N-OH,
где R6 и R7 одинаковые или различные и означают водород, галоген, линейный или разветвленный алкил с 16 атомами углерода, бензил или фенил,
или
Е и G, или В и D вместе означают остаток = О,
R1 означает водород или линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода,
R2 означает водород, аминозащитную группу, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, который может быть замещен формилом или линейным или разветвленным ацилом с 1-6 атомами углерода, или фенилом, или бензоилом, линейный или разветвленный ацил с 1-8 атомами углерода, бензоил или
остаток аминокислоты формулы:
,
где R9 означает водород или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, линейный или разветвленный алкил с 1-6
атомами углерода, который может быть замещен группой формулы –NR11R12 или R13-ОС-, где R11 и R12 независимо друг от друга означают водород, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода или фенил, R13 означает гидроксил, бензилокси, алкокси с 1-6 атомами углерода, R10 означает водород или
аминозамещенную группу,
R3 означает водород, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, возможно замещенный
фенилом,
при этом Т не означает метил, этил, бензил или гидроксил, R1 не означает метил или этил, а М и L не означают -СН2-СООН,
и их солями.
Под солями понимают, в частности, кислотноаддитивные соли.
Предпочтительными являются физиологически переносимые соли.
К кислотам, образующим соли, относятся предпочтительно галоидводородные кислоты, как, например,
хлористоводородная кислота и бромистоводородная кислота, в частности хлористоводородная кислота, далее, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, моно- и бифункциональные карбоновые кислоты и
гидроксикарбоновые кислоты, как, например, уксусная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота,
3
BY 3243 C1
щавелевая кислота, глюконовая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная
кислота, салициловая кислота, сорбиновая и молочная кислота, а также сульфокислоты, как, например, птолуолсульфокислота, 1,5-нафталиндисульфокислота или камфарсульфокислота.
Защитными группами в рамках настоящего изобретения являются обычно используемые в пептидной
химии остатки.
К ним относятся: бензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилкарбонил, 3,5-диметоксибензилоксикарбонил, 2,4диметоксибензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил, 2-нитро-4,5-диметоксибензилоксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет.бутоксикарбонил, аллилоксикарбонил, винилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил, 3,4,5-триметоксибензилоксикарбонил, фталоил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2,2,2-трихлор-трет.бутоксикарбонил, ментилоксикарбонил, 4-нитрофеноксикарбонил, флуоренил-9-метоксикарбонил, формил, ацетил, пропионил, пивалоил, 2-хлорацетил, 2-бромацетил, 2,2,2-трифторацетил, 2,2,2-трихлорацетил, бензоил, бензил, 4-хлорбензоил, 4-бромбензоил, 4-нитробензоил, фталимидогруппа, изовалероил или бензилоксиметилен, 4нитробензил, 2,4-динитробензил, 4-нитрофенил или 2-нитрофенилсульфенил.
Предлагаемые соединения могут существовать в стереоизомерных формах, которые имеются в виде изображения и зеркального изображения (энантиомеры) или не имеются в виде изображения и зеркального изображения (диастереомеры), предпочтительно в виде смеси диастереомеров или в виде чистых цис- или
транс-изомеров. Изобретение относится также к антиподам, рацематам, смесям диастереомеров, а также
чистым изомерам. Рацематные формы, также как и диастереомеры, можно разделять известным способом на
чистые стереоизомерные компоненты. Разделение на чистые стереоизомеры проводят, например, путем
хроматографического расщепления рацематов диастереомерных эфиров и амидов на оптически активных
фазах. Кроме того, возможна кристаллизация диастереомерных солей.
Предпочтительными являются соединения общей формулы I,
где А, В, D, Е, G, L, М и Т одинаковые или различные и означают водород, галоген, гидроксил или линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, который может быть замещен галогеном, гидроксилом, бензилоксигруппой или группой формулы –NR4R5, где R4 и R5 одинаковые или различные и означают
водород или линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода,
причем, по меньшей мере, один из вышеуказанных заместителей А, В, D, Е, G, L, М и Т не означает водород,
или В и D, Е и G или L и М, соответственно, вместе означают остаток формулы:
или =N-OH,
где R6 и R7 одинаковые или различные и означают водород, фтор, хлор, бром, линейный или разветвленный
алкил с 1-6 атомами углерода, бензил или фенил,
или
Е и G, или В и D вместе означают остаток = О,
R1 означает водород или линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода,
R2 означает водород, трет.бутоксикарбонил, бензил, 9-флуоренилметилоксикарбонил, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, который может быть замещен формилом, линейным или разветвленным ацилом с 1-4 атомами углерода, фенилом или бензоилом, линейный или разветвленный ацил с 1-6
атомами углерода, бензоил, или остаток аминоксилоты формулы:
,
где R9 означает водород, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, R10 означает водород,
трет.бутоксикарбонил, флуоренил-9-метоксикарбонил,
R3 означает водород, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода или бензил,
при этом Т не означает метил, этил или гидроксил, a R1 не означает метил или этил,
и их соли.
Особенно предпочтительными являются соединения формулы I,
где А, В, D, E, G, L, M и T одинаковые или различные и означают водород, фтор, хлор, бром, гидроксил или
линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, который может быть замещен гидроксилом или
бензилоксилом,
причем, по меньшей мере, один из вышеназванных заместителей не означает водород,
или В и D, Е и G или L и M, соответственно, вместе означают остаток формулы:
4
BY 3243 C1
или = N-OH,
где R6 и R7 одинаковые или различные и означают водород, фтор, хлор, бром, линейный или разветвленный
алкил с 1-4 атомами углерода или фенил,
или
Е и G, или В и D, соответственно, вместе означают остаток = О,
R1 означает водород или линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода,
R2 означает водород, бензил, трет.бутоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил, линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, линейный или разветвленный ацил с 1-4 атомами углерода или
остаток аминоксилоты формулы:
где R9 означает водород, линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, R10 означает водород,
трет.бутоксикарбонил или 9-флуоренилметоксикарбонил,
R3 означает водород или линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода,
при этом Т не означает гидроксил, метил или этил, a R1 не означает метил или этил,
и их соли.
Новые соединения общей формулы I можно получать способами-аналогами, например, следующими способами.
а) соединения общей формулы II:
,
где А, В, D, L, М и Т имеют указанное выше значение, переводят в органическом растворителе, предпочтительно диоксане, сначала с (С1-С3)-триалкилсилилазидами, затем с эфирами в присутствии воды в соединения обшей формулы III:
,
где А, В, D, L, M и Т имеют указанное выше значение,
и в следующей стадии при помощи кислот, предпочтительно соляной кислоты, переводят с раскрыванием
кольца в соединения обшей формулы Ia:
,
где А, В, D, L, М и Т имеют вышеуказанное значение,
с последующим выделением, при необходимости, кислотами, предпочтительно соляной кислотой,
или
б) соединения общей формулы IV:
,
5
BY 3243 C1
где А, В, D, Е, L, М и Т имеют указанное выше значение, взаимодействием с хлорсульфонилизоцианатом
переводят сначала в соединения обшей формулы V:
,
где А, В, D, Е, L, M и Т имеют указанное выше значение,
и затем при помощи кислот, предпочтительно соляной кислоты, с раскрыванием кольца освобождают
аминовую и карбоксильную функцию,
или
в) соединения общей формулы VI:
,
где В, D, Е, G, L, М и Т имеют указанное выше значение
и
R15 означает С1-С4-алкил,
взаимодействием с аминами общей формулы VII:
,
где R16 означает бензил, который может быть замещен галогеном, нитрогруппой, цианогруппой или алкилом, содержащим до 4 атомов углерода, или остаток формулы -СН(С6Н4-пОСН3)2,
переводят в органическом растворителе, при необходимости в присутствии основания, в соединения общей формулы VIII:
,
где В, D, Е, G, L, М, R15 и R16 имеют указанное выше значение,
и затем двухкратным гидрированием сначала восстанавливают двойную связь, затем освобождают аминофункцию и в последней операции омыляют кислотой эфир карбоновой кислоты,
и получают производные заместителей А-Т, при необходимости с предварительным блокированием аминофункции обработкой защитных групп обычными методами, например окислением, восстановлением или
алкилированием,
и в случае кислоты омыляют сложный эфир обычными способами, а в случае чистых энантиомеров проводят расщепление рацематов.
Способы могут быть пояснены следующими схемами.
6
BY 3243 C1
(а)
(б)
(в)
1) триметилсилилазид.
2) этанол.
3) хлорид уксусной кислоты.
Ph = фенил.
4) бутилоксикарбонил.
5) триэтиламин.
6) диметиловый эфир.
В качестве растворителя для отдельных путей синтеза а), б), в) можно использовать воду и все инертные
органические растворители, не изменяющиеся в условиях реакции. К ним относятся спирты, например метанол, этанол, пропанол, изопропанол, простые эфиры, как, например, простой диэтиловый эфир, диоксан,
диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, монометиловый и диметиловый эфиры гликоля, галогенированные углеводороды, как хлороформ или метиленхлорид, или амиды, как, например, диметилформамид, диметилацетамид или триамид гексаметилфосфорной кислоты, или ледяную уксусную кислоту,
диметилсульфоксид, ацетонитрил или пиридин. Предпочтительными являются диизопропиловый эфир, диэтиловый эфир, диоксан, метанол, этанол и дихлорметан.
Температура реакции варьируется в широком интервале. В основном работают при температуре от -78 °С
до +150 °С, предпочтительно от -10 °С до +100 °С.
Взаимодействие проводят при нормальном давлении, а также при повышенном или пониженном давлении (например, 0,5-80 бар). В основном работают при нормальном давлении или при повышенном давлении
от 3 до 80 бар.
7
BY 3243 C1
При осуществлении вариантов способа а), б) и в) соотношение участвующих в реакции веществ может
быть любым. В основном работают, однако, с молярными соотношениями реагентов. Выделение и очистку
соединений, согласно изобретению, проводят предпочтительно таким образом, что отгоняют в вакууме растворитель и полученный, при необходимости после охлаждения льдом, кристаллический остаток перекристаллизовывают из подходящего растворителя. В некоторых случаях может быть необходимым полученные
соединения очищать хроматографией.
В качестве окислителя пригодны, например, перекись водорода, периодат натрия, надкислоты, как мхлорпербензойная кислота или перманганат калия. Предпочтительным является перекись водорода, мхлорпербензойная кислота и периодат натрия.
В качестве оснований годятся органические амины (триалкил(С1-С6)амины), например триэтиламин, или
гетероциклы, как пиридин, метилпиперидин, пиперидин или морфолин. Предпочтительным является триэтиламин.
В качестве кислот для раскрытия кольца V пригодны в основном минеральные кислоты. Предпочтительными являются хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота или смеси названных кислот. Предпочтительной является хлористоводородная кислота.
В качестве кислот для деблокирования III пригодны С1-С6-карбоновые кислоты, например уксусная или
пропионовая. Предпочтительной является уксусная кислота.
Кислоты применяются в основном в количестве 2-30 моль, предпочтительно 5-15 моль, в расчете на 1
моль соединения формулы III или V.
Омыление сложного эфира карбоновой кислоты проводят обычными способами, обрабатывая эфир в
инертном органическом растворителе обычными основаниями, причем образовавшиеся сначала соли могут
быть переведены обработкой кислотой в свободные карбоновые кислоты.
Омыление эфира карбоновой кислоты может быть проведено с одной из вышеназванных кислот.
В качестве основания можно использовать обычно используемые для омыления неорганические основания.
Предпочтительно используют гидроокиси щелочных или щелочно-земельных металлов, как, например, гидроокись натрия, калия или бария, или карбонаты щелочных металлов, как, например, карбонат натрия или
калия, или бикарбонат натрия, или алкоголяты, например метилат или этилат натрия, метилат или этилат калия или трет.бутилат калия. Особенно предпочтительно используют гидроокись натрия или калия.
В качестве растворителя при омылении можно использовать воду или органические растворители, обычно используемые для омыления. Предпочтительно используют спирты, как, например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол или бутанол, простые эфиры, как, например, тетрагидрофуран или диоксан,
диметилформамид или диметилсульфоксид. Особенно предпочтительно используют спирты, как, например,
метанол, этанол, пропанол или изопропанол. Также возможно использовать смеси указанных растворителей.
Обычно омыление осуществляют при температуре от 0 °С до +100 °С, предпочтительно от +20 °С до
+80 °С.
Обычно омыление осуществляют под атмосферным давлением. Однако также возможно осуществлять
его под повышенным или пониженным давлением, например под давлением от 0,5 до 5 бар.
При осуществлении омыления основание или кислоту обычно используют в количестве от 1 до 3 моль,
предпочтительно от 1 до 1,5 моль, в пересчете на 1 моль сложного эфира. Особенно предпочтительно используют молярное количество реагентов.
При проведении реакции сначала получают соли предлагаемых соединений в качестве промежуточных продуктов, которые можно выделять. Предлагаемые кислоты получают путем обработки карбоксилатов обычными неорганическими кислотами. К ним предпочтительно принадлежат минеральные кислоты, как, например,
хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота. При
этом при получении карбоновых кислот целесообразным оказалось подкисление основной реакционной смеси омыления на второй стадии без выделения карбоксилатов. Затем кислоты можно выделять известными
приемами.
Кислотноаддитивные соли соединений формулы I могут быть просто получены обычными способами,
например, растворением соединения формулы I в подходящем растворителе и добавлением кислоты, например хлористоводородной, выделены известным способом, например фильтрацией и при необходимости очищены промывкой инертным органическим растворителем.
Отщепление аминозащитных групп происходит известным способом.
Перевод двойных связей в карбонильные функции происходит озонолизом и восстановлением озонида
восстановительным агентом, например диметилсульфоксидом, цинком или (С1-С3)-триалкилфосфином.
Восстановление алкоксикарбонильных соединений или альдегидов до соответствующих спиртов обычно проводят гидридами, как, например, боргидридом натрия или калия, предпочтительно боргидридом натрия, в
среде инертных растворителей, как, например, простых эфиров, углеводородов или спиртов или в среде их
смесей, предпочтительно в среде простых эфиров, как, например, простого диэтилового эфира, тетрагидрофурана или диоксана, или спиртов, как, например, этанола, в случае альдегидов предпочтительно боргидридом натрия в этаноле, при температуре 0 °С-150 °С, предпочтительно 20-100 °С, при атмосферном давлении.
8
BY 3243 C1
Введение двойных связей происходит в основном переводом спиртов в соответствующие мезилаты, тозилаты, бромиды, иодиды или арилселенильные соединения, предпочтительно с 2-нитрофенилселеноцианатом и три-н-бутилфосфином, и последующим отщеплением отходящих групп основаниями, предпочтительно одним из вышеприведенных органических аминов, или отщеплением селенильных групп окислением, предпочтительно перекисью водорода в смеси воды и тетрагидрофурана.
В качестве растворителей для алкилирования пригодны все обычные органические растворители, не меняющиеся в условиях реакции. К ним предпочтительно принадлежат простые эфиры, как диэтиловый эфир,
диоксан, тетрагидрофуран, гликоль-диметиловый эфир, или углеводороды, такие, как, например, бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции или галогенированные углеводороды, такие, как,
например, дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлорэтилен, трихлорэтилен или хлорбензол, или
сложный этиловый эфир уксусной кислоты, триэтиламин, пиридин, диметилсульфоксид, диметилформамид,
амид гексаметилфосфорной кислоты, ацетонитрил, ацетон или нитрометан. Кроме того, можно также использовать смеси упомянутых растворителей. Предпочтительно используют дихлорметан.
Алкилирование проводят в указанных выше растворителях при температуре от 0 °С до +150 °С, предпочтительно при комнатной температуре и до +100 °С, при нормальном давлении.
Гидрирование (восстановление, отщепление защитных групп) проходит в основном в одном из вышеприведенных растворителей, таких, как спирты, например метанол, этанол или пропанол, в присутствии в качестве катализатора редкого металла, такого, как платина, платина на угле, палладий, палладий на животном
угле или никель Ренея, в случае двойной связи соединения общей формулы (VIII) предпочтительным является гидрирование водородом с платиной или палладием.
В качестве катализатора применяются в основном кислоты. К ним относятся предпочтительно неорганические
кислоты, например соляная или серная кислота, или органические сульфо- или карбоновые кислоты, например метансульфокислота, этансульфокислота, бензолсульфокислота, толуолсульфокислота, уксусная или
пропионовая кислота.
Гидрирование проводят при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, 0,5-5 бар).
Катализаторы и основания применяют, в основном, в количестве 0-10 моль, предпочтительно 1,5-3,5
моль, в пересчете на 1 моль соединений общих формул IV, V, VI или VIII.
Кислоты применяют в основном в количестве 2-30 моль, предпочтительно 5-15 моль, в пересчете на 1
моль соединений общих формул IV, V, VI и VIII.
Соединения общих формул II большей частью являются новыми и могут быть получены, например, тем,
что соединения общей формулы IX:
,
где А, В, D, L, M и Т имеют указанное выше значение,
переводят в соответствующие дикарбоновые кислоты сначала щелочным омылением, предпочтительно
гидроокисью лития в воде в одном из вышеприведенных растворителей, предпочтительно тетрагидрофуране,
с последующей обработкой ангидридом пропионовой кислоты.
Соединения общей формулы IX являются известными или могут быть получены известными способами
(см. H.J. Gais, J. Org. Chem. 1989. 54, 5115).
Соединения общих формул V и VIII являются новыми и могут быть получены одним из вышеприведенных способов.
Соединения общей формулы IV сами по себе известны или могут быть получены известными способами.
Соединения общей формулы VI большей частью известны или могут быть получены описанным в литературе
способом (см. Joc. 1983, 48, 5364; JACS, 1951, 73, 4286; JACS, 1978, 100, 6728).
Амины общей формулы VII являются известными и могут быть получены известными способами или
имеются в продаже.
Соединения общей формулы Iа являются новыми и могут быть получены одним из приведенных выше
способом.
Чистые энантиомеры могут быть получены из рацемата тем, что сначала блокируют аминофункцию защитной группой, предпочтительно флуоренил-9-метоксикарбонилом, затем после взаимодействия с хиральными аминами, например фенэтиламином или (-)-хинином, предпочтительно с фенэтиламином, кристаллизуют соответствующие диастереомерные соли и затем отщепляют защитную группу, например с жидким
аммиаком.
9
BY 3243 C1
Данный способ может быть пояснен следующей схемой:
1) (S)-(-)-фенэтиламин.
2) (R)-(+)-фeнэтилaмин кристаллизация.
3) (+)-энантиомер.
4) (-)-энантиомер.
Новое активное вещество может быть известным способом переведено в стандартные препаративные
формы, например таблетки, драже, капсулы, пилюли, гранулы, свечи, аэрозоли, сиропы, эмульсии, суспензии
и растворы, пасты, мази, гели, кремы, лосьоны, пудру или спрей, с применением инертных, нетоксичных,
фармацевтически пригодных носителей или растворителей. При этом активное вещество должно содержаться в терапевтически активном количестве. Обычно концентрация активного вещества составляет от 0,1 до
99,9 вес. %, предпочтительно 0,5-95 вес. % от общей смеси, т.е. активное вещество содержится в количествах, необходимых для достижения нижеуказанного диапазона дозировок.
Активное вещество может быть на одном или нескольких носителях или находиться в микрокапсулированном виде.
Вышеперечисленные фармацевтические композиции могут содержать, кроме соединений, согласно изобретению, также другие фармацевтические соединения.
Препаративные формы могут быть получены путем добавления к активному веществу растворителей
и/или носителей, при необходимости, с применением эмульгаторов и/или диспергаторов, причем при использовании воды в качестве разбавителя могут быть использованы органические растворители в качестве
вспомогательного растворителя.
Введение препарата происходит обычным способом, предпочтительно орально или парентерально, в частности чрезязычно или внутривенно.
В случае парентерального введения могут использоваться растворы активного вещества с применением
подходящего жидкого носителя.
В основном для достижения желаемого результата предпочтительным является введение активного вещества в
количестве 0,5-500, предпочтительно 5-100 мг/кг от веса тела каждые 24 часа, при желании в виде многократных доз. Одноразовая доза содержит активное вещество в количестве 1-80, в частности 3-30 мг/кг веса
тела.
Обычно является предпочтительной для достижения эффективного результата при внутривенном введении дозировка 0,001-10 мг/кг, предпочтительно 0,01-5 мг/кг, а при оральном введении - дозировка 0,01-25
мг/кг, предпочтительно 0,1-10 мг/кг от веса тела.
Также возможны отклонения от указанных количеств в зависимости от веса тела или пути введения, от
индивидуального отношения к медикаменту, вида дозировки, времени и интервала введения препарата. Так, в
некоторых случаях являются достаточными количества меньше минимальных, а в других случаях - больше
максимальных количеств. В случае введения больших количеств является целесообразной многоразовая дозировка в течение дня.
Примерами стандартных препаративных форм являются следующие препараты А-В.
10
BY 3243 C1
Препарат А.
Активное вещество вышеприведенной формулы I
5,0 г
L-глутаминовая кислота
2,5 г
бензиловый спирт
1,0 г
вода
до 100 мл.
Активное вещество и L-глутаминовую кислоту растворяют в бензиловом спирте и затем смешивают с водой для инъекционных целей.
Пример Б.
активное вещество вышеприведенной формулы I
50 мг
молочный сахар
98 мг
кукурузный крахмал
50 мг
поливинилпирролидон
15 мг
стеарат магния
2 мг.
Активное вещество, молочный сахар и кукурузный крахмал смешивают и гранулируют вместе с водным
раствором поливинилпирролидона с последующим таблетированием.
Препарат В.
Активное вещество вышеприведенной формулы I
350 мг
кукурузный крахмал (высушенный)
46 мг
молочный сахар в виде тонкоизмельченного порошка
30 мг
стеарат магния
4 мг.
Активное вещество и молочный сахар растворяют и получаемый порошок смешивают со смесью кукурузного крахмала и стеарата магния. Получаемый порошок наполняют в желатиновые капсулы величиной О.
В связи с антибактериальной активностью соединений вышеприведенной формулы I дальнейшим объектом изобретения является активная в отношении штаммов S. aureus, Candida и Trichophyton композиция, содержащая соединение вышеприведенной общей формулы I или его соль в эффективном количестве и
фармацевтически приемлемый носитель.
Активность предлагаемой композиции подтверждается следующими опытами.
Опыт А.
Логарифметически размножающуюся культуру S. aureus 133 разбавляют физиологическим раствором поваренной соли, так чтобы можно было ввести мышам путем инъекции в 0,25 мл
1 х 108 бактерий. Лечение инфицированных животных происходит спустя 0,5 и 3 часа после заражения. Выживание мышей регистрировали вплоть до 6-го дня после инфицирования. Результаты опыта представлены
ниже в таблицах 1 и 2.
Таблица 1
Соединение по примеру 32
2
% выживших к
3
4
5
6 дню
дозировка
2 х 25 мг/кг
100
50
50
50
50
50
2 х 50 мг/кг
100
67
50
50
50
50
2 х 100 мг/кг
100
100
83
83
83
83
инфицированный контроль
33
17
17
17
17
17
Соединение по примеру 32 проявляет по сравнению с необработанным контролем зависящую от дозы терапевтическую активность.
Таблица 2
Соединение по
примеру №
2
5
16
17б
24
37
1
% выживших к
1 дню
83
67
83
50
83
100
2 дню
50
33
50
50
33
50
% выжившего контроля к
1 дню
2 дню
33
16
33
16
33
16
33
16
33
16
67
16
Аналогичным образом были получены приведенные в таблице 3 результаты испытаний. При этом исследуемые соединения давались либо подкожно (далее: пк), либо орально (далее: о).
11
BY 3243 C1
Таблица 3
Соединение по примеру
№
контроль
1
2
9
32
37
41
45
46
47
49
доза (мг/кг, 2 раза в день)
введение
25,50
25
25
10
10
50
25
25
25
10
пк, о
пк, о
пк
пк, о
пк, о
о
о
о
о
о
число выживших животных
1/10
7/10
9/10
3/10
10/10
10/10
7/10
10/10
8/10
8/10
8/10
Опыт Б.
Путем опыта с градиентом разбавления на агаровых пластинках с использованием набора Iso-Sensitest
фирмы Oxoid определяют минимальную концентрацию торможения (МТК), достигаемую соединением примера № 32. При этом подготовляют ряд агаровых пластинок, содержащих активное вещество в снижающихся по двойному разбавлению концентрациях. На агаровые пластинки с помощью прибора Multipoint (фирмы
Denley) подают указанные в таблице 4 штаммы, которые предварительно разбавляют с обеспечением содержания по 104 образующих колоний частиц в каждом пятне. Подготовленные таким образом агаровые плитки
инкубируют при температуре 37 °С, и рост штаммов определяют по истечении примерно 20 часов. Значение
МКТ (кг/мл) стоит за минимальную концентрацию активного вещества, при которой невооруженным глазом
не наблюдалось роста. Результаты опыта сведены в таблице 4.
Таблица 4
Значения минимальных концентраций торможения (мкг/мл):
Штамм
MTK соединения примера №.32 в мкг/м
2
<0,25
0,5
0,5
S. aureus 133
S. aureus 48N
S. aureus 25085
S. aureus 25701
Опыт В.
Аналогично опыту Б определяют МКТ соединения примера № 32 в мг/л в отношении штаммов, указанных в таблице 5.
Таблица 5
Штамм
MTK соединения примера № 32 в мг/л
Candida albicans
0,25
Candida krusei
1,0
Candida tropicalis
4,0
Candida glabrata
0,4
Trichophyton mentagrophytes
<1
Нижеследующие примеры поясняют получение исходных и промежуточных соединений для получения
конечных продуктов формулы I.
Пример 1.
1,2-цис-4-метилен-циклопентан-1,2-дикарбоновая кислота^
.
К раствору диэтилового эфира 1,2-цис-4-метилен-циклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты (19,0 г; 84
ммоль) в 100 мл тетрагидрофурана прикапывают при 0 °С раствор гидрата гидроокиси лития (7,8 г; 185
ммоль) в 150 мл воды. Полученный раствор перемешивают 20 часов при комнатной температуре, удаляют в
вакууме тетрагидрофуран и остаток экстрагируют 40 мл этилового эфира. Доводят с помощью 10 %-ной со-
12
BY 3243 C1
ляной кислоты водную фазу до рН = 2 и трижды экстрагируют по 200 мл эфиром уксусной кислоты. Объединенные эфирные фазы сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме.
Выход: 13,4 г (93 % от теории).
Т. пл.: 116-120 °С.
С8Н10О4 (М.в. 170,2).
Пример 2.
Ангидрид 1,2-цис-4-метилен-циклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты:
.
Раствор соединения по примеру 1 (13,0 г; 76,5 ммоль) в 65 мл ангидрида пропионовой кислоты кипятят 3
часа с обратным холодильником. Растворитель удаляют при 60 °С/0,5 торр и остаток перегоняют.
Выход: 10,0 г (86 % от теории).
Т. кип.: 130-140 °С/0,1 торр.
Т.пл.: 47-49 °С.
C8H8O3 (М.в. 152,1).
Пример 3.
6-метилен-циклопентано[3,4-d]оксазин-2,4-(1Н)-дион
.
Раствор соединения по примеру 2 (8,8 г 58 ммоль) и триметилсилилазида (7,9 г 69 ммоль) в 60 мл нагревают 2 часа при 80 °С. Растворитель удаляют в вакууме, остаток вносят в 80 мл эфира и смешивают с водой
(0,52 г; 29 ммоль). Смесь интенсивно перемешивают 5 минут и выдерживают 2 дня при 6 °С. Выпавший
продукт отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром.
Выход: 4,2 г (43 % от теории).
Т. пл.: 145 °С (разл.).
C8Н9NO3 (М.в. 167,2).
Пример 4.
Метиловый эфир 1,2-цис-2-N-(трет.бутилоксикарбонил)-амино-4-(2-нитрофенил)-селенил-циклопентанкарбоновой кислоты
.
Раствор соединения по примеру 63 (3,30 г; 12,7 ммоль) в 50 мл тетрагидрофурана смешивают в среде аргона с 2-нитрофенилселеноцианатом (3,46 г; 15,2 ммоль) и затем с три-н-бутилфосфином (3,08 г; 15,2 ммоль).
Смесь перемешивают 1 час при комнатной температуре, растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле (элюент смесь эфира с петролейным эфиром 2:1).
Выход: 4,45 г (79 % от теории).
Соотношение диастереомеров D1 : D2 = 3 : 1.
Rf = 0,28 и 0,39 (эфир/петролейный эфир = 2 : 1).
C18Н24N2О6Se (M.в. 443,4)
Общее описание получения метиловых эфиров 2-бензиламино-циклопент-1-ен-карбоновой кислоты
13
BY 3243 C1
.
Раствор замещенного метилового эфира 2-гидрокси-циклопентан-карбоновой кислоты (160 ммоль) и бензиламина (34,2 г; 320 ммоль) в 540 мл дихлорметана смешивают с n-толуолсульфокислотой и 108 г молекулярного сита (4А) и нагревают 24 часа до кипения с обратным холодильником с водоотделителем. Смесь
фильтруют и фильтрат сгущают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле.
Государственный патентный комитет Республики Беларусь.
220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.
14
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
280 Кб
Теги
by3243, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа