close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY3569

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(19)
BY (11) 3569
(13)
C1
(51)
(12)
6
C 07D 209/02,
C 09B 23/06,
A 61K 31/40
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ
КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
(54)
ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОТРИКАРБОЦИАНИНА В КАЧЕСТВЕ
ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРА ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ
(21) Номер заявки: 961036
(22) 1996.11.04
(46) 2000.09.30
(71) Заявитель: Научно-исследовательский
институт прикладных физических проблем
им. А.Н. Севченко (НИИ ПФП) (BY)
(72) Авторы: Воропай Е.С., Луговский А.П.,
Самцов М.П., Александрова Е.Н., Жаврид Э.А.
(BY)
(73) Патентообладатель: Научно-исследовательский институт прикладных физических
проблем им. А.Н. Севченко (НИИ ПФП) (BY)
(57)
Производные индотрикарбоцианина общей формулы:
,
где R1-Н, СН3; R2-СН3, С2Н5; R3-Cl, F;
в качестве фотосенсибилизатора фотодинамической терапии злокачественных опухолей.
(56)
1. EP 0445627 A1, 1991.
2. Photochem. and Photobiol., 1987. Vol. 46. № 1. - Р. 83-96.
Изобретение относится к области биологически активных соединений, в частности к производным индотрикарбоцианиновым красителям общей формулы:
BY 3569 C1
,
I-V
где I R1=H, R2=CH3, R3=Сl; II R1=СН3, R2=СН3, R3=Сl; III R1=H, R2=C2H5, R3=F; IV R1=CH3, R2=СН3, R3=F;
V R1=H, R2=(СН2)3-СООСН3, R3=Сl,
которые могут использоваться в качестве активного поглощающего вещества для фотодинамической терапии злокачественных опухолей. Указанное свойство дает возможность предположить использование этих
соединений в медицине.
Соединения I-II описаны ранее как активные рабочие вещества жидкостных лазеров.
Наиболее близким по структуре, относящемуся к классу цианиновых красителей и аналогичному биологическому действию является соединение формулы:
BY 3569 C1
,
которое может быть использовано в качестве сенсибилизатора фотодинамической терапии рака, однако эффективность при его использовании не высока [1].
Лучшим из известных соединений, использующихся для фотодинамической терапии рака является хлорин Е6 [2].
Однако при использовании последнего возможно производить лечение только на открытых поверхностях
тела, так как область поглощения активного соединения совпадает с областью поглощения тканей организма, кроме того, у этого соединения коэффициент экстинции имеет недостаточно высокое значение.
Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на раковые клетки посредством
фотодинамической терапии при использовании светового излучения в области "прозрачности" биологических тканей.
Эта цель достигается использованием химических соединений в соответствии с формулой I-V.
Указанные соединения получают конденсацией солей индоленина с перхлоратом[5-диметиламина-3хлор-2,4-(о-фенилено)-2,4-пентадиен-1-илиден]-диметиламмония или перхлоратом[5-диметиламина-3фтор-2,4-(о-фенилено)-2,4-пентадиен-1-илиден]-диметиламмония в уксусном ангидриде в присутствии триэтиламина.
Пример 1.
Соединение III. Смесь 0,36 г (0,001 М) перхлоратом[5-диметиламина-3-фтор-2,4-(о-фенилено)-2,4пентадиен-1-илиден]-диметиламмония [5], 0,61 г (0,002 М) перхлората (2,3-диметил-1,3-диэтилиндолия), 0,1
мл (0,001 М) триэтиламина в 5 мл уксусного ангидрида кипятят 5 мин. После охлаждения добавляют 40 мл
абс. эфира и выпавший целевой продукт отфильтровывают, промывают на фильтре водой и сушат. Кристаллизуют из этилового спирта. Получено 0,47 г (73 %), т.пл. 157-158 °С, λmах=716 нм, εε=2,2 105 М-1см.
Пример 2.
Соединение IV. Аналогично примеру 1 с использованием соли перхлората (1,2,3,5-тетраметил-3этилиндолия). Выход 0,49 г (76 %), т.пл. 171-172 °С, λmах=724 нм, εε=2,0 105 М-1см.
Пример 3.
Соединение V. Смесь 0,37 г (0,001 М) перхлоратом[5-диметиламина-3-хлор-2,4-(о-фенилено)-2,4пентадиен-1-илиден]-диметиламмония,
0,74 г
(0,002
М)
перхлората
[2,3-диметил-3-этил-1-(γγкарбоксиметилпропил-1)-индолия-], 0,1 мл (0,001 М) триэтиламина в 5 мл уксусного ангидрида кипятят 5
мин. После охлаждения добавляют 40 мл абс. эфира и выпавший целевой продукт отфильтровывают и промывают водой. Кристаллизуют из этилового спирта. Получено 0,56 г (68 %), т.пл., λmах=718 нм, εε=2.4 105 М1
см.
Данные элементного анализа соединений III-V согласуются с брутто формулой этих соединений.
Таблица 1
Данные элементного анализа соединений III-V
Соединения
III
IV
V
Найдено, %
С
Н
70,39
6,61
70,81
6,63
66,02
6,44
N
4,42
4,30
3,47
Брутто формула
C38H42N2FC1О4
C38H42N2FC1О4
С45Н52N2Cl2О8
Вычислено, %
С
Н
70,74
6,56
70,74
6,56
65,93
6,39
N
4,34
4,34
3,42
Острая токсичность соединений определялась на беспородных белых крысах пола массой 100-150 г при
внутривенном способе введения по методу Диксона и Муда. Результаты этих данных приведены в табл. 2. В
картине отравления проявляется снотворный эффект, животные засыпают. Смерть наступала без судорожных эффектов.
Таблица 2
N/N соединения
I
II
III
IV
V
Острая токсичность соединений I-V
Токсичность в мг/кг
ЛД10
ЛД50
3,3
4,5
3,1
3,5
4,2
5,0
3,1
3,5
4,2
5,0
2
ЛД90
5,7
3,9
5,8
3,9
5,8
BY 3569 C1
Противораковая активность соединений I-V определялась на белых беспородных крысах пола весом 100150 г. Саркома М1 крысам прививалась подкожно в паховую область путем введения 0,5 мл 10 %-ной клеточной суспензии саркомы М1. Спустя 7 суток после прививки внутривенно вводили исследуемый препарат
в дозе 0,5 мг/кг, после инкубационного периода проводили локальное фотооблучение опухоли. Для уменьшения светорассеяния шерсть над опухолью выстригали и кожу смазывали вазелином.
Кинетику накопления препаратов в опухоли и их выведения из организма крыс исследовали путем регистрации флуоресценции in vivo. Возбуждение флуоресценции производилось криптоновым лазером ILK-120
(λ=647 нм или λ=676 нм, мощность излучения до 0,6 Вт) или полупроводниковым лазером (λ=807 нм, мощность излучения 0,3 Вт). Регистрация флуоресценции производилась с использованием световодов, что позволило производить измерения на крысах без введения их в состояние нейролептанальгезии через любые
интервалы времени.
Для оценки противоопухолевого эффекта фотодинамического воздействия проводили измерения наибольшего и наименьшего диаметров опухоли, затем производили расчет среднего диаметра опухоли, который составлял 15-30 мм, и среднестатистической ошибки. Облучение производили полупроводниковым лазером и светом ксеноновой лампы со светофильтрами, вырезающими видимую и ультрафиолетовую часть
излучения с дозой 160 Дж/см2.
Морфологические исследования воздействия препаратов на опухоли проводились на основе метода прижизненного окрашивания с использованием синьки Эванса. На основе этой методики производилась оценка
функционального состояния сосудистого русла и размеров повреждения тканей опухоли после фотодинамического воздействия. Некроз опухоли определялся визуально после умерщвления животных по размеру окрашенной зоны (табл. 3).
Таблица 3
Фотодинамические свойства соединений I-V
№ препарата
I
II
III
IV
V
Время инкубации, ч
1,5
3
1
1
1,5
Количество крыс, шт.
2
2
2
2
2
*Степень некроза
(++)(++)
(++)(++)
(++)(++)
(++)(++)
(+)(++)
*(++) - полный некроз опухоли по всему объему;
(+) - некроз опухоли, кроме небольшой полоски по глубине.
Таким образом, заявляемое соединение характеризуется выраженным эффектом фотодинамического воздействия на злокачественные образования и может найти применение для создания лечебных препаратов
злокачественных опухолей.
Государственный патентный комитет Республики Беларусь.
220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.
3
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
124 Кб
Теги
by3569, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа