close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY3595

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(19)
BY (11) 3595
(13)
C1
6
(51) A 61K 9/10,
(12)
A 61K 33/06,
A 61K 38/00
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ
КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
(54)
СРЕДСТВО ДЛЯ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ
ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ
(21) Номер заявки: 478
(22) 1993.07.23
(60) SU 5010226, 1991.12.09
(31) P 3921954.2
(32) 1989.07.04
(33) DE
(46) 2000.12.30
(71) Заявитель: Др. Карл Томэ ГмбХ (DE)
(72) Авторы: Диссе Бернд, Веллер Эберхард, Бекер
Роберт (DE)
(73) Патентообладатель: Др. Карл Томэ ГмбХ (DE)
(57)
Средство для заместительной терапии заболеваний дыхательных путей, преимущественно при синдроме
удушья, представляющее собой суспензию физиологически приемлемого поверхностно-активного вещества,
содержащего связанные с ним кальциевые и/или магниевые ионы, в водном растворе хлорида натрия, отличающееся тем, что в качестве поверхностно-активного вещества оно содержит вещества природного происхождения, включающие фосфолипиды, нейтральные липиды и ассоциированные с ними белки и/или синтетические, включающие синтетические липиды и рекомбинантные белки, содержащие 25-70 ммоль
кальциевых и/или магниевых ионов на моль органически экстрагируемых фосфолипидов, при концентрации
в водном растворе указанных ионов 1-3,5 ммоль/л, хлорида натрия 33-150 ммоль/л и количестве поверхностно-активного вещества 60-250 мг/мл.
BY 3595 C1
(56)
1. Sue Ju et al., Bovine Pulmonary Surfactant. Chemical Composition and Physical Properties// Lipids. - 1983. Vol. 18, N 8. - Р. 522-529.
2. Weber M.J., Possmayer F. Calcium interactions in pulmonary surfactant//Biochim. Biophys. Acta. - 1984. - N
796. - P. 83-91.
3. Weller et al. Wiener Medizinische Wochenzeitschrift suppl. 33, C. 7-12, 1975. Viskosimetrie inhomogener
Flussigkeiten, Dustri Verlag Munchen, P. 21-41.
Изобретение относится к заместительной терапии заболеваний дыхательных путей, в частности к средству для заместительной терапии заболеваний дыхательных путей, преимущественно при синдроме удушья.
Известно средство для заместительной терапии заболеваний дыхательных путей, преимущественно при
синдроме удушья, которое представляет собой суспензию естественного легочного поверхностно-активного
вещества в водной среде, содержащей поваренную соль, причем концентрация поверхностно-активного вещества в средстве обычно составляет до 55 мг/мл [1].
Согласно литературным данным, легочное поверхностно-активное вещество имеет содержание кальция
(и/или магния), не превышающее 16 ммоль на моль органически экстрагируемых фосфолипидов [2].
Недостаток известного средства заключается в том, что при более высокой концентрации поверхностноактивного вещества (>60 мг на мл) вязкость средства или сразу, или же после недлительного хранения повышается настолько, что применение средства больше невозможно.
Задачей изобретения является предоставление стабильного при хранении высоко-концентрированного
средства для заместительной терапии заболеваний дыхательных путей, преимущественно при синдроме
удушья.
BY 3595 C1
Поставленная задача решается в средстве для заместительной терапии заболеваний дыхательных путей,
преимущественно при синдроме удушья, представляющем собой суспензию физиологически приемлемого
поверхностно-активного вещества, содержащего связанные с ним кальциевые и/или магниевые ионы, в водном растворе хлорида натрия, за счет того, что в качестве поверхностно-активного вещества оно содержит
вещества природного происхождения, включающие фосфолипиды, нейтральные липиды и ассоциированные
с ними белки и/или синтетические, включающие синтетические липиды и рекомбинантные белки, содержащие 25-70 ммоль кальциевых и/или магниевых ионов на моль органически экстрагируемых фосфолипидов,
при концентрации в водном растворе указанных ионов 1-3,5 ммоль/л, хлорида натрия 33-150 ммоль/л, причем концентрация поверхностно-активного вещества в средстве составляет 60-250 мг/мл.
Как правило, поверхностно-активное вещество имеет меньшее, чем указанное содержание связанных с
ним кальциевых и/или магниевых ионов. Поэтому осуществляют предварительную обработку поверхностноактивного вещества раствором физиологически переносимой соли кальция и/или магния в органическом
растворителе, например, метаноле, с последующим удалением растворителя.
В зависимости от исходного содержания связанных с поверхностно-активным веществом кальциевых
и/или магниевых ионов предварительную обработку осуществляют при температуре от -10 до +30 °C, предпочтительно при комнатной температуре, в течение 0,1 до 10 минут.
Поверхностно-активное вещество может быть естественного или синтетического происхождения, причем
синтетическое поверхностно-активное вещество должно содержать рекомбинантную белку.
В случае использования получаемого из легких животного поверхностно-активного вещества предварительное доведение содержания связанных кальциевых и/или магниевых ионов до заданного значения можно
осуществлять тем, что к используемым на отдельных стадиях выделения средам добавляют соли кальция
и/или магния в требуемых количествах.
В случае естественного легочного поверхностно-активного вещества речь идет о поверхностно-активном
агрегате, состоящем главным образом из фосфолипидов, нейтральных липидов и ассоциированных с поверхностно-активным веществом гидрофобных белков. Полученное синтетическим путем поверхностноактивное вещество главным образом состоит из синтетических липидов и рекомбинантных белков.
Предлагаемое средство приготовляют простым смешиванием обоих компонентов. Изобретение и его положительный эффект поясняются с помощью нижеследующих примеров.
Вязкость получаемых, согласно примерам, суспензий определяли после указанного срока хранения при
комнатной температуре с помощью капиллярного вискозиметра. Речь здесь идет о модифицированном капиллярно-вискозиметрическом методе, описанном Веллером и др. [3]. Согласно данному методу, пробу подают в шприц для инъекции, из которого ее с заданной, определенной скоростью пропускают через измерительный капилляр. При этом также можно обнаружить возможно имеющиеся негомогенности. Скорость
сдвига известна, она имеет постоянную величину. Калибровку проводят с использованием эталонных масел.
Давление перед капилляром является мерой вязкости и постоянно записывается с помощью соответствующего прибора.
Определение кальция осуществляется путем атомно-сорбционной фотометрии после сгорания пригодной
разбавленной суспензии поверхностно-активного вещества в ацетиленовом пламени при температуре примерно 3000 °С. При такой температуре высвобождается и правильно регистрируется также связанный с белковой матрицей кальций.
Пример 1.
1,5 г естественного легочного поверхностно-активного вещества, состоящего примерно из 88 % фосфолипидов, 4 % холестерина, 1 % ассоциированных с поверхностно-активным веществом гидрофобных белков,
0,6 % свободных жирных кислот и триглицеридов и содержащего 16 ммоль связанного кальция на моль органически экстрагируемых фосфолипидов, подают в метанольный раствор 3 ммоль/л хлористого кальция.
По истечении 1,5 минут при комнатной температуре поверхностно-активное вещество вынимают из раствора и удаляют прилипающий к нему метанол. Содержание связанных с поверхностно-активным веществом
кальциевых ионов теперь составляет 48 ммоль на моль органически экстрагируемых фосфолипидов. Затем
поверхностно-активное вещество в инъекционной бутылке смешивают с 8,5 мл водного раствора, содержащего 75 ммоль/л поваренной соли и 3 ммоль/л хлористого кальция. Инъекционную бутылку встряхивают,
чем суспендируется поверхностно-активное вещество. Суспензию, имеющую концентрацию поверхностноактивного вещества 150 мг/мл, с помощью инъекционной канюли размером 1 (20 G) подают в шприц для
инъекции, затем ее подают обратно в инъекционную бутылку через канюлю размером 18 (26 G). Эту обратную подачу в инъекционную бутылку осуществляют в целях обеспечения отсутствия комочек в суспензии.
Вязкость полученной суспензии составляет после 5-минутного хранения при комнатной температуре
7 мПа.с. По истечению часа вязкость достигает 13 мПа.с.
Полученное средство имеет ту же активность, что и известное средство.
Пример 2.
2
BY 3595 C1
Повторяют пример 1 с той разницей, что поверхностно-активное вещество берут в количестве 2,5 г и подают его в 7,5 мл водного раствора, содержащего 150 ммоль/л поваренной соли и 3,0 ммоль/л хлористого
кальция. Получают суспензию с концентрацией поверхностно-активного вещества 250 мг/мл, в которой содержание связанных с поверхностно-активным веществом ионов кальция составляет 48 ммоль на моль органически экстрагируемых фосфолипидов. Вязкость полученной суспензии составляет после 5-минутного хранения при комнатной температуре 12 мПа.с. По истечению 60 минут вязкость достигает 22 мПа.с.
Полученное средство имеет ту же активность, что и известное средство.
Сравнительный опыт I.
Повторяют пример 1 с той разницей, что поверхностно-активное вещество суспендируют в водном растворе без предварительной обработки метанольным раствором. Полученная суспензия после 10-минутного
хранения имеет вязкость 40 мПа.с, а по истечению 30 минут вязкость достигает уже 160 мПа.с. Теперь суспензия имеет консистенцию сбитых сливок и поэтому больше не годится для интратрахеальной инсталляции.
Сравнительный опыт II.
Повторяют пример 1 с той разницей, что предварительно обработанное метанольным раствором хлористого кальция поверхностно-активное вещество суспендируют в воде, содержащем лишь 3 ммоль/л хлористого кальция. Полученная суспензия после 10-минутного хранения при комнатной температуре имеет вязкость 304 мПа.с и поэтому больше не годится для интратрахеальной инстилляции.
Сравнение примера 1 со сравнительным опытом II показывает, что и наличие хлористого натрия в суспендируюшей среде необходимо для решения поставленной задачи.
Сравнительный опыт III.
Повторяют пример 1 с той разницей, что предварительно обработанное метанольным раствором хлористого кальция поверхностно-активное вещество суспендируют в воде, содержащем лишь 75 ммоль/л хлористого натрия. Полученная суспензия после 5-минугного хранения при комнатной температуре имеет вязкость 11 мПа.с, по истечению 45 минут - 37 мПа.с, а по истечению 60 минут вязкость достигает даже
118 мПа.с. Т. е. после 60-минутного хранения суспензия уже не годится для интратрахеальной инстилляции.
Сравнение примера 1 со сравнительным опытом III показывает, что благодаря наличию хлористого кальция в суспендируюшей среде дальше повышается стабильность суспензии при хранении.
Государственный патентный комитет Республики Беларусь.
220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.
3
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
125 Кб
Теги
by3595, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа