close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY3609

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(19)
BY (11) 3609
(13)
C1
(51)
(12)
6
C 07D 305/14
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ
КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
(54)
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БАККАТИНА III ИЛИ
10-ДЕЗАЦЕТИЛБАККАТИНА III И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ
ПРОИЗВОДНЫХ ТАКСАНА
(21) Номер заявки: 1651
(22) 1994.05.03
(86) PCT/FR92/00649, 1992.07.08
(31) 9108673
(32) 1991.07.10
(33) FR
(46) 2000.12.30
(71) Заявитель: РОН-ПУЛЕНК РОРЕ С. А. (FR)
(72) Автор: Огюстен ИТТЕНЖЕР (FR)
(73) Патентообладатель: РОН-ПУЛЕНК РОРЕ С. А.
(FR)
(57)
1. Способ получения производных баккатина III или 10-дезацетилбаккатина III общей формулы I:
, (I)
где R - трет-бутокси или фенил;
R1 - ацетил или группа, защищающая гидроксильную функцию в виде простого эфира, сложного эфира
или карбоната;
G1 - группа, защищающая гидроксильную функцию в виде простого эфира, сложного эфира или карбоната, в 2'R, 3'S- или 2'S, 3'S-форме,
отличающийся тем, что производное таксана общей формулы VI:
, (VI)
где R и G1 имеют указанные значения,
R2 - группа, защищающая гидроксильную функцию, выбранная из метоксиметила, 1-этоксиэтила, бензилоксиметила, (β-триметилсилилэтокси) метила или тетрагидропиранила,
обрабатывают в кислой среде с помощью спиртового раствора сильной минеральной кислоты.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают производные баккатина III или 10-дезацетилбаккатина
III общей формулы I, где R - трет-бутокси или фенил, R1 - ацетил или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил и G1 - 2,2,2трихлорэтоксикарбонил в 2'R, 3'S- или 2'S, 3'S-форме.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что обработку в кислой среде осуществляют с помощью этанольного раствора соляной кислоты.
4. Способ получения производных таксана общей формулы II:
BY 3609 C1
, (II)
где R - трет-бутокси или фенил;
R1' - водород или ацетил.
отличающийся тем, что производное таксана общей формулы VI обрабатывают в кислой среде с помощью спиртового раствора сильной минеральной кислоты, полученное производное баккатина III или 10дезацетилбаккатина III общей формулы I очищают путем хроматографии или кристаллизации и проводят
обработку очищенного продукта для удаления защитной группы.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что очищенное путем хроматографии или кристаллизации соединение формулы I, где R - трет-бутокси или фенил, R1 - ацетил или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил и G1 - 2,2,2трихлорэтоксикарбонил, обрабатывают цинком в уксусной кислоте в спиртовой среде при температуре от
20 °C до температуры кипения реакционной смеси и выделяют полученный продукт.
(56)
1. EP 0253738 B1, МПК С 07 D 305/14, 1990.
2. US 4924011, МПК С 07 D 305/14, 1990.
3. US 4924012, МПК С 07 D 305/14, 1990.
Изобретение относится к способу получения производных баккатина III или 10-дез-ацетилбаккатина III
общей формулы:
, (I)
в которой R является трет.-бутокси-радикалом или фенилом, R1 является ацетилом или группировкой, защищающей гидроксильную группу в виде простого эфира, сложного эфира или карбоната, и G1 является группировкой, защищающей гидроксильную функцию в виде простого эфира, сложного эфира или карбоната в
форме 2'R, 3'S или 2'S, 3'S.
Более конкретно, изобретение относится к способу получения продукта общей формулы I, в которой R является
трет.-бутокси-радикалом или фенилом, R1 является ацетилом или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилом и C1 является 2,2,2трихлорэтоксикарбонилом в форме 2'R, 3'S или 2'S, 3'S.
Продукты формулы I являются особенно полезными для синтеза продуктов общей формулы II:
(II)
в которой R имеет указанные выше значения и R'1 является атомом водорода или ацетилом.
Продукты общей формулы II, в которой R является фенилом, соответствуют таксолу или 10дезацетилтексолу и продукты общей формулы II, в которой R является трет.-бутокси-радикалом, соответствуют
продуктам, которые являются объектом [1].
Продукты общей формулы II проявляют высокую противоопухолевую и противолейкемическую активность.
Продукты общей формулы I, в которой R является трет.-бутокси-радикалом, могут быть получены в условиях, описанных в [1], путем оксиаминирования продукта общей формулы III:
2
BY 3609 C1
, (III)
в которой R1 является ацетилом или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилом и G1 является 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилом, с последующим выделением целевого продукта.
Продукты общей формулы I, в которой R является трет.-бутокси-радикалом, превращают в соответствующие продукты общей формулы II путем удаления защитных группировок R1 и G1. В частности, если R1 и
G1 являются 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилом, такое удаление осуществляют под действием цинка в присутствии уксусной кислоты при температуре, лежащей между 30 и 60 °C, или с помощью минеральной или органической кислоты, такой, как соляная кислота или уксусная кислота, растворенной в алифатическом спирте, содержащем 1-3 атома углерода, в присутствии цинка в условиях, описанных в [1].
Из [2, 3] также известно получение продуктов общей формулы II путем конденсации производного βфенилизосерина общей формулы V:
, (VI)
в которой R имеет указанные выше значения, a R2 является группировкой, защищающей гидроксильную
функцию, выбранной из метоксиметила, 1-этоксиэтила, бензилоксиметила, β-триметилсилилэтокси/метила,
тетрагидропиранила или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонила, с производным баккатина III или 10дезацетилбаккатина III общей формулы V:
, (VI)
в которой R3 является ацетилом или группировкой, защищающей гидроксильную функцию, выбранной из
2,2,2-трихлорэтоксикарбонила или триалкилсилила, алкильная часть которого содержит 1-3 атома углерода,
a G1 является группировкой, защищающей гидроксильную функцию, выбранной из 2,2,2трихлорэтоксикарбонила или триалкилсилила, алкильная часть которого содержит 1-3 атома углерода, с последующим замещением групп, защищающих гидроксильную функцию, атомом водорода.
В зависимости от природы защитных групп это замещение может быть осуществлено с помощью цинка в
присутствии уксусной кислоты или минеральной или органической кислоты, такой, как соляная или уксусная
кислота, растворенной в алифатическом спирте, содержащем 1-3 атома углерода, в присутствии цинка, если
защитные группы представляют собой 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, или с помощью кислоты, такой, как соляная кислота, в алифатическом спирте, содержащем 1-3 атома углерода, при температуре около 0 °C, если
защитные группы представляют собой триалкилсилил.
Продукты общей формулы II, полученные при осуществлении этих известных способов, очищают, как
правило, путем хроматографии или кристаллизации и разделяют эпимерные формы 2'R, 3'S и 2'S, 3'S. Это
разделение является тонкой и острожной операцией из-за цитотоксичности продуктов общей формулы II.
Теперь найдено, что продукты общей формулы II могут быть получены практически чистыми, если осуществить предварительную, при необходимости, очистку продукта общей формулы I с последующим удалением защитных групп R1 и G1 у очищенных в неэпимеризующих условиях продуктов общей формулы I.
3
BY 3609 C1
Изобретение относится к способу получения продукта общей формулы I из производного таксана общей
формулы VI:
, (VI)
в которой R1 и G1 имеют указанные выше значения, a R2 является группой, защищающей гидроксильную
функцию, выбранной из метоксиметила, 1-этоксиэтила, бензилоксиметила, β-триметилсилилэтокси/метила
или тетрагидропиранила, путем его обработки в кислой среде при температуре между 0 и 30 °С. Обычно используют спиртовой раствор сильной минеральной кислоты. Предпочтительно используют этанольный раствор соляной кислоты.
Продукт общей формулы II получают путем обработки продукта общей формулы I, в которой R1 является
ацетилом или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилом, а G1 является 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилом в форме 2'R,
3'S или 2'S, 3'S, очищенного обычно путем хроматографии или кристаллизации, цинком в уксусной кислоте в
спиртовой среде при температуре от 20 °C до температуры рефлюкса. Предпочтительно работают при температуре около 65 °С.
Продукт общей формулы VI может быть получен взаимодействием кислоты общей формулы VII:
(VII)
с производным баккатина III или 10-дезацетилбаккатина III общей формулы VIII:
, (VIII)
в которой R1 и G1 имеют указанные выше значения, в условиях, описанных в [2, 3].
Продукты общей формулы I нецитотоксичны, поэтому их очистка хроматографией или кристаллизацией
не требует особых мер предосторожности и промышленной гигиены.
Пример 1.
В колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой и загрузочной воронкой, вводят в атмосфере аргона
23 г 3-трет.бутоксикарбониламино-2-/1-этоксиэтокси/-3-фенил/2R, 3S/-пропионат-4-ацетокси-2α-бензоилокси5-β, 20-эпокси-1β-окси-9-оксо-7β, 10β-бис/2,2,2-трихлорэтокси-карбонилокси-II-таксен-13α-ила, 200 мл метанола
и 18,7 мл IН солянокислого этанола. Перемешивают в течение 30 мин при температуре около 20 °С. После
концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении при температуре ниже 25 °C до получения
неполностью сухого остатка (40 г), обрабатывают 200 мл метиленхлорида, потом промывают 100 мл насыщенного раствора хлористого натрия. После сушки над сульфатом натрия, фильтрации и концентрирования досуха при пониженном давлении (25 мм рт. ст., 3,3 кПа, потом 1 мм рт. ст., 0,13 кПа) при 25 °C
получают 25 г бесцветного масла, которое очищают хроматографией на 610 г оксида кремния (40-63 мкм),
элюируя смесью циклогексан-этилацетат (70-30 по объему). Таким образом получают 14,2 г 3трет.бутоксикарбониламино-2-окси-3-фенил-/2R, 3S/-пропионат- 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-1-окси-9оксо-7β, 10β-бис-/2,2,2-трихлорэтоксикарбонилокси/-II-таксен-13α-ила.
R1=0,29 циклогексан-этилацетат (70-30 по объему).
4
BY 3609 C1
Пример 2.
В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, вводят в атмосфере аргона 11,9 г сложного эфира, полученного в примере 1, потом 200 мл смеси метанол-уксусная кислота (1:1 по объему) и, наконец, 6 г цинкового
порошка. Смесь 2 ч нагревают при 60 °C, потом охлаждают до 25 °С. После фильтрации осадок промывают
4 раза 20 мл смеси метанол-этилацетат (1-1 по объему). Фильтрат и промывные воды объединяют, потом
концентрируют досуха. Обрабатывают 200 мл толуола, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (25 мм рт. ст.; 3,3 кПа при 35 °C, потом 1 мм рт. ст.; 0,18 кПа при 25 °С). Полученный остаток обрабатывают 200 мл этилацетата. Раствор промывают 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, потом
100 мл дистиллированной воды. Органическую фазу сушат над сульфатом магния. После фильтрации и концентрирования досуха при пониженном давлении (25 мм рт. ст., 3,3 кПа при 35 °С, потом 1 мм рт. ст.,
0,13 кПа при 25 °С) получают 10 г 3-трет.бутоксикарбониламино-2-окси-3-фенил-/2R, 3S/-пропионат-4ацетокси-2α-бензоилокси-5, 20-эпокси-1,7β, 10β-триокси-9-оксо-II-таксен-13α-ила в виде белого порошка,
который очищают хроматографией на оксиде кремния.
Полученный таким образом продукт имеет чистоту выше 99,5 %.
Пример 3.
К раствору 20,3 г (16,55 ммоль) 3-трет.бутоксикарбониламино-2-/1-этоксиэтокси/-3-фенил-/2R, 3S/пропионат-4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,
20-эпокси-1-окси-9-оксо-7β,
10β-бис-/2,2,2трихлорэтокси/карбонилокси-II-таксен-13-ила в 180 мл абсолютного этанола прибавляют в течение 10 мин
при температуре около 20 °C 16,6 мл этанольного раствора соляной кислоты. Через 30 мин реакционную
смесь концентрируют до 4/5 ее объема. Полученный маслянистый остаток медленно прибавляют в 200 мл
воды при интенсивном перемешивании, содержащей достаточное количество бикарбоната натрия, чтобы
нейтрализовать избыток соляной кислоты. Образуется ярко-желтый осадок. После фильтрации, промывки
водой и сушки при пониженном давлении 25 г сырого полученного продукта очищают на колонке с оксидом
кремния, элюируя смесью циклогексан-этилацетат (70-30 по объему). Таким образом, получают 14,5 г 3трет.-бутоксикарбониламино-2-окси-3-фенил-/2R, 3S/-пропионат-4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-1окси-9-оксо-7β, 10β-бис-/2,2,2-трихлорэтокси/карбонилокси-II-таксен-13α-ила в виде твердого белого продукта с т.пл. 185 °С, удельное вращение которого (α)д=-32,4° (с=0,974 метанол).
Пример 4.
К раствору 5 г (4,33 ммоль) сложного эфира, полученного в примере 3, в 90 мл смеси уксусная кислотаметанол (1-1 по объему), нагретому до 50 °C, в инертной атмосфере прибавляют 2,67 г (40,8 ммоль) активированного цинкового порошка. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 50 °С. После охлаждения реакционную смесь фильтруют и твердый продукт промывают 10 мл метанола. Объединенные фильтраты концентрируют при пониженном давлении при 30 °C. Полученный остаток обрабатывают 50 мл толуола,
потом снова концентрируют досуха. Полученный продукт в виде воздушной массы растворяют в 100 мл
этилацетата. Полученный раствор промывают 25 мл IM водного раствора бикарбоната натрия, потом 3 раза
50 мл воды. После сушки над сульфатом натрия, фильтрации и концентрирования досуха получают 3,34 г
белого твердого продукта. После перекристаллизации из смеси этанол-вода получают 2,7 г 3трет.бутоксикарбониламино-2-окси-3-фенил/2R, 3S/-пропионат-4-ацеокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси1,7β, 10β-триокси-9-оксо-II-таксен-13α-ила в виде белого твердого продукта, плавящегося при 196 °С.
Государственный патентный комитет Республики Беларусь.
220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
158 Кб
Теги
by3609, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа