close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY3760

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(19)
BY (11) 3760
(13)
C1
(51)
(12)
7
C 07H 17/08,
A 61K 31/70,
A 01N 43/90,
A 61P 33/10
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ
КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
(54)
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДОРАМЕКТИНА (ВАРИАНТЫ), ПРОИЗВОДНЫЕ
ДОРАМЕКТИНА, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО
ДОРАМЕКТИНА, СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ).
(21) Номер заявки: 960588
(22) 1996.03.29
(86) PCT/IB94/00283, 1994.09.19
(31) 08/131,812
(32) 1993.10.05
(33) US
(46) 2000.12.30
(71) Заявитель: ПФАЙЗЕР ИНК. (US)
(72) Авторы: Томас Чарльз КРОУФОРД, Нейл
ДЕМЕРС (US), Стефен П. ГИБСОН (GB), Чарльз
Уильям
МУРТИАШОУ,
Константин
СКЛАВОУНОС (US)
(73) Патентообладатель: ПФАЙЗЕР ИНК. (US)
(57)
1.Способ получения дорамектина общей формулы I:
, (I)
отличающийся тем, что включает следующие последовательные стадии:
(а) взаимодействие соединения общей формулы II:
, (II)
с ацилирующим агентом формулы (R4CO)2О или R4COX, где R4 - феноксиметил, необязательно замещенный одним-тремя (C1-C4)-алкилом, (C1-C4)-алкокси или галоидом, и X-Cl или Br, с образованием соединения
общей формулы III:
BY 3760 C1
, (III)
где R1- феноксиацетил, необязательно замещенный одним-тремя (C1-C4)-алкилом, (C1-C4)-алкокси или галоидом и R2-H;
(б) взаимодействие полученного соединения общей формулы (III), где R1 и R2 определены выше, с соединением формулы R3OC (= S)X, где R3 - фенил, необязательно замещенный одним-тремя (С1-С4)-алкилом, (С1С4)- алкокси или галоидом и X-Cl или Br, с образованием соединения общей формулы (III), где R1 определен выше и R2-фенокситиокарбонил, необязательно замещенный одним-тремя (С1-С4)-алкилом, (С1С4)-алкокси или галоидом;
(в) взаимодействие полученного соединения общей формулы (III), где R1 определен выше и R2 - фенокситиокарбонил, необязательно замещенный одним-тремя (С1-С4)-алкилом, (С1-С4)-алкокси или галоидом, в
инертном растворителе при температуре 150-200 °С в течение 2-48 ч с карбонатом кальция при непрерывной
подаче инертного газа с образованием соединения общей формулы IV:
, (IV)
где R1 - определен выше и
(г) взаимодействие полученного соединения общей формулы (IV), где R1 - определен выше, с основанием
в спирте с образованием соединения общей формулы (I).
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве инертного газа используют азот.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве основания используют NH3, KOH, KCN, Na2CO3,
NaHCO3 или NaOAc.
4. Способ получения дорамектина общей формулы I:
, (I)
отличающийся тем, что включает следующие последовательные стадии:
(а) взаимодействие соединения общей формулы II:
2
BY 3760 C1
, (II)
с ацилирующим агентом формулы (R4CO)2О или R4COX, где R4 - (C1-C4)-алкил и X - Cl или Br, с образованием соединения общей формулы III:
, (III)
где R1- (C1-C4)-алканоил и R2- H;
(б) взаимодействие полученного соединения общей формулы (III), где R1 - (C1-С4)-алканоил и R2- H, с соединением формулы R3OC (= S)X, где R3 - фенил, необязательно замещенный одним-тремя (С1-С4)-алкилом,
(С1-С4)- алкокси или галоидом и X - Cl или Br, с образованием соединения общей формулы (III), где R1 - определен выше и R2- фенокситиокарбонил, необязательно замещенный одним-тремя (С1-С4)-алкилом, (С1-С4)алкокси или галоидом;
(в) взаимодействие полученного соединения общей формулы (III), где R1 и R2 определены выше, в инертном растворителе при температуре 150-200 °С в течение 2-48 ч с карбонатом кальция при непрерывной подаче
инертного газа с образованием соединения общей формулы IV:
, (IV)
где R1 - (С1-С4)-алканоил; и
(г) взаимодействие полученного соединения общей формулы (IV), где R1 определен выше, с алюмогидридом лития, цианоборгидридом натрия или триэтилборгидридом лития в инертном растворителе с образованием соединения общей формулы (I).
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что в качестве инертного газа используют азот.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что включает взаимодействие соединения общей формулы (IV),
где R1 - (С1-С4)-алканоил, с триэтилборгидридом лития.
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что проводят смешение соединения общей формулы (IV), где R1 (С1-С4)-алканоил, с триэтилборгидридом лития при температуре (-78)-(-70) °С, выдерживают при указанной
температуре в течение 15-60 мин с последующим повышением температуры до комнатной.
8. Производные дорамектина общей формулы III:
3
BY 3760 C1
, (III)
где R1- (С2-С5) - алканоил или феноксиацетил, необязательно замещенный одним-тремя (C1-C4)-алкилом, (C1C4)-алкокси или галоидом и R2- H или фенокситиокарбонил, необязательно замещенный одним-тремя (С1С4)-алкилом, (С1-С4)-алкокси или галоидом.
9. Соединение по п. 8, где R1 - (C2-C5)- алканоил, феноксиацетил или (С1-С4)-алкилфеноксиацетил и R2 - H
или (С1-С4)- алкилфенокситиокарбонил.
10. Соединение по п. 8, где R1 - C6H5OCH2C(= O)-.
11. Соединение по п. 10, где R2 - H.
12. Соединение по п. 10, где R2 - n-CH3-C6H5OC(= S)-.
13. Соединение по п. 9, где R1 - CH3C(= O)-.
14. Соединение по п. 13, где R2 - H.
15. Соединение по п. 13, где R2 - n-CH3-C6H5OC(= S)-.
16. Производные дорамектина общей формулы IV:
, (IV)
где R1- (С2-С5) - алканоил или феноксиацетил, необязательно замещенный одним-тремя (C1-C4)-алкилом, (C1C4)-алкокси или галоидом.
17. Соединение по п. 16, где R1- (С2-С5) - алканоил, феноксиацетил или (С1-С4)-алкилфеноксиацетил.
18. Соединение по п. 17, где R1 - CH3C( = O)-.
19. Соединение по п. 17, где R1 - C6H5OCH2C( = O)-.
20. Способ получения производного дорамектина общей формулы IV:
, (IV)
где R1 - (С2-С5) - алканоил или феноксиацетил, необязательно замещенный одним-тремя (C1-C4)-алкилом,
(C1-C4)-алкокси или галоидом, отличающийся тем, что включает взаимодействие соединения общей формулы III:
4
BY 3760 C1
, (III)
где R1 определен выше и R2 - фенокситиокарбонил, необязательно замещенный одним-тремя (С1-С4)алкилом, (С1-С4)-алкокси или галоидом, в инертном растворителе при температуре 150-200 °С в течение 2 ч
с карбонатом кальция при непрерывной подаче инертного газа.
21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что в качестве инертного газа используют азот.
22. Способ лечения млекопитающих, страдающих паразитарными заболеваниями, путем введения производных вторичных метаболитов штамма микроорганизма вида Streptomyces avermitilis, отличающийся тем,
что в качестве производных вторичных метаболитов вводят антипаразитарно эффективное количество соединения по п. 8.
23. Способ лечения млекопитающих, страдающих паразитарными заболеваниями, путем введения производных вторичных метаболитов штамма микроорганизма вида Streptomyces avermitilis, отличающийся тем,
что в качестве производных вторичных метаболитов вводят антипаразитарно эффективное количество соединения по п. 16.
(56)
1. EP 0276103 А3, 1988.
2. US 5089480 А, 1992.
3. EP 0214731 А2, 1986.
Настоящее изобретение относится к новым производным соединениям нижеприведенной формулы I:
, (I)
именуемого далее дорамектином, и усовершенствованному способу получения упомянутых производных.
Изобретение также относится к применению упомянутых производных дорамектина в качестве антипаразитарных средств.
Далее, изобретение относится к усовершенствованному способу получения дорамектина из соединения
нижеприведенной формулы II:
5
BY 3760 C1
. (II)
Дорамектин - антипаразитарный и антигельминтный (противоглистный) агент широкого спектра действия, принадлежащий к классу вторичных метаболитов, известных как авермектины. Дорамектин может быть
получен ферментацией штамма микроорганизма вида Streptomyces avermitilis продуцирующего авермектин,
такого как АТСС 31267, 31271 или 31272 в аэробных условиях в водной питательной среде, содержащей неорганические соли и усваиваемые источники углерода и азота [1]. Другим штаммом микроорганизма, продуцирующего авермектин, является Streptomyces avermitilis АТСС 53568 [2]. Streptomyces avermitilis АТСС
31267, 31272 и 31272 депонированы в соответствии с условиями Будапештского соглашения в The American
Type Cultur Collection, 12301 Parklawn Drive, Rockvill, Maryland 20852, USA.
Во время процесса ферментации, в результате которой получают соединение вышеприведенной формулы
(I), могут выделяться различные побочные продукты. Главный побочный продукт, который может быть выделен во время ферментации определенных выше микроорганизмов, имеет структуру, описанную выше
формулой (II). Выделение соединения формулы (II) из ферментационного бульона Streptomyces avermitilis
АТСС 53568 описано [2]. Соединение формулы (II) является активным антипаразитарным и антигильминтным (противоглистным) средством [1]. Однако дорамектин является предпочтительным. Способ, согласно настоящему изобретению, позволяет использовать побочный продукт формулы (II) для получения на его основе более ценного антипаразитарного агента дорамектина формулы (I).
Общим преобразованием в этом способе является отщепление гидроксигруппы по атому С-23 с образованием в молекуле олефиновой связи между положениями С-22 и С-23. Ранее были известны способы такого
же превращения незначительно отличающихся авермектинов, характеризующиеся низким выходом. Например, если по атому С-25 вместо втор-бутильной группы находится циклогексильная, то превращение достигается в результате пяти последовательных стадий с общим выходом приблизительно 3,6 % [3]. В связи с
низким выходом в данном способе возникла необходимость разработки способа, в котором исходный материал преобразовывался бы в дорамектии с более высокой эффективностью.
Поэтому, задачей настоящего изобретения является превращение соединения формулы (II) в дорамектин
с высоким общим выходом. Дальнейшей задачей данного изобретения является получение полезных промежуточных продуктов для данного способа.
Настоящее изобретение обеспечивает получение новых производных дорамектина общей формулы III:
, (III)
где R1 - (С2-С5)-алканоил или феноксиацетил, необязательно замещенный одним-тремя (C1-С4)-алкилом, (C1С4)-алкокси или галоидом и
R2 - Н или фенокситиокарбонил, необязательно замещенный одним-тремя (С1-С4)-алкилом, (С1-С4)-алкокси или
галоидом.
Данное изобретение далее обеспечивает получение новых производных дорамектина общей формулы IV:
6
BY 3760 C1
, (IV)
где R1 - (С2-С5)-алканоил или феноксиацетил, необязательно замещенный одним-тремя (С1-С4)-алкилом, (С1С4)-алкокси или галоидом.
В частности, предпочтительными соединениями, согласно данному изобретению, являются соединения
общей формулы (III), где R1 - (С2-С5)-алканоил, феноксиацетил или (С1-С4)-алкилфеноксиацетил, и R2 - Н или
(С1-С4)-алкилфенокситиокарбонил. Особо предпочтительными соединениями в этой группе являются соединения общей формулы (III), где R1 - ацетил или феноксиацетил, и R2 - Н или п-толилокситиокарбонил.
Также предпочтительными соединениями, согласно данному изобретению, являются соединения общей
формулы (IV), где R1 - (С2-С5)-алканоил, феноксиацетил или (С1-С4)-алкилфеноксиацетил. Особо предпочтительными соединениями в этой группе являются соединения формулы (IV), где R1 - ацетил или феноксиацетил.
Данное изобретение далее обеспечивает способ получения соединений формулы I:
, (I)
включающий следующие последовательные стадии:
(а) взаимодействие соединения общей формулы II:
, (II)
с ацилирующим агентом формулы (R4СО)2О или R4СОХ, где R4 - феноксиметил, необязательно замещенный одним-тремя (С1-С4)-алкилом, (С1-С4)-алкокси или галоидом, и Х - Сl или Br, с образованием соединения общей формулы (III),
7
BY 3760 C1
, (III)
где R1 - феноксиацетил, необязательно замещенный одним-тремя (С1-С4)-алкилом, (С1-С4)-алкокси или галоидом, и
R2 - Н;
(б) взаимодействие полученного соединения общей формулы (III), где R1 и R2 определены выше, с соединением формулы R3OC(= S)X, где R3 - фенил, необязательно замещенный одним-тремя (С1-С4)-алкилом, (С1С4)-алкокси или галоидом и Х - Cl или Br, с образованием соединения общей формулы (III), где R1 определен выше и R2 - фенокситиокарбонил, необязательно замещенный одним-тремя (С1-С4)-алкилом, (С1С4)-алкокси или галоидом;
(в) взаимодействие полученного соединения общей формулы (III), где R1 определен выше и R2 фенокситиокарбонил, необязательно замещенный одним-тремя (С1-С4)-алкилом, (С1-С4)-алкокси или галоидом, в инертном растворителе при температуре от 150 °С до 200 °С в течение от 2 до 48 ч с карбонатом
кальция при непрерывной подаче инертного газа с образованием соединения общей формулы IV:
, (IV)
где R1 - феноксиацетил; и
(г) взаимодействие полученного соединения общей формулы (IV), где R1 определен выше, с основанием
в спирте с образованием соединения формулы (I).
В частности, предпочтительно в данном способе, когда в качестве инертного газа используют азот. Наиболее предпочтительно в данном предпочтительном способе, когда в качестве основания используют NH3,
КОН, KCN, Na2CО3, NaHCО3 или NaOAc. Еще более предпочтительными способами являются те, в которых используются наиболее предпочтительные соединения согласно данному изобретению.
Данное изобретение далее обеспечивает способ получения соединения формулы (I), включающий следующие последовательные стадии:
(а) взаимодействие соединения формулы (II) с ацилирующим агентом формулы (R4CO)2О или R4COX,
где R4 - (С1-С4)-алкил, и Х - Cl или Br, с образованием соединения общей формулы (III), где R1 - (С1-С4)алканоил и R2 - Н;
(б) взаимодействие полученного соединения общей формулы (III), где R1 - (С1-С4)-алканоил и R2 - Н, с
соединением формулы R3OC(= S)X, где R3 - фенил, необязательно замещенный одним-тремя (С1-С4)алкилом, (С1-С4)-алкокси или галоидом и Х - Cl или Br, с образованием соединения общей формулы (III), где
R1 определен выше и R2 – фенокситиокарбонил, необязательно замещенный одним-тремя (С1-С4)-алкилом,
(С1-С4)-алкокси или галоидом;
(в) взаимодействие полученного соединения общей формулы (III), где R1 и R2 определены выше, в инертном растворителе при температуре от 150 °С до 200 °С в течение от 2 до 48 ч с карбонатом кальция при непрерывной подаче инертного газа с образованием соединения общей формулы (IV), где R1 - (С1-С4)алканоил; и
8
BY 3760 C1
(г) взаимодействие полученного соединения общей формулы (IV), где R1 определен выше, с алюмогидридом лития, цианоборгидридом натрия или триэтилборгидридом лития в инертном растворителе с образованием соединения формулы (I).
В частности, предпочтительным в данном способе является использование в качестве инертного газа азота. Еще более предпочтительным в данном способе является использование предпочтительного соединения
согласно данному изобретению.
Данное изобретение далее относится к способу лечения млекопитающих, страдающих паразитарным заболеванием путем введения указанным млекопитающим антипаразитарно эффективного количества соединения общей формулы (III) или (IV).
Соединения, согласно данному изобретению, легко получают в соответствии со способом данного изобретения, который детально описан ниже.
Соединение формулы (I) в данном изобретении - это дорамектин, эффективный антипаразитарный и антигельминтный (противоглистный) агент. Дорамектин, согласно данному изобретению, получают из соединения
приведенной выше общей формулы (IV) взаимодействием указанного соединения общей формулы (IV) с
алюмогидридом лития, цианоборгидридом натрия или триэтилборгидридом лития или омылением эфира в
зависимости от природы расщепляемого эфира.
В случае, если R2 - (С2-С5)алканоил, (С2-С5)алканоилоксигруппу превращают в гидроксигруппу путем
взаимодействия указанного соединения общей формулы (IV), где R1 - это (С2-С5)алканоил, с алюмогидридом
лития, цианоборгидридом натрия или триэтилборгидридом лития в инертном растворителе при температуре
от -100 °С до 0 °С в течение от 15 мин до 24 ч. Применяют инертные растворители для данной реакции в зависимости от выбора восстанавливающего агента, выбирая, но не ограничиваясь, из таких растворителей,
как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, 2-метоксиметиловый эфир и 1,2-диметоксиэтан. Наиболее
предпочтительным восстанавливающим агентом для данной реакции является триэтилборгидрид лития, а
наиболее предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран. В общем случае, температура в ходе
смешения реагента с субстратом и в течение небольшого времени после этого, обычно от 15 мин до 1 ч,
поддерживается от -78 °С до -70 °С.
Сразу после завершения смешения, обычно в течение от 15 мин до 1 ч, температуру медленно повышают
до комнатной. Реакционную смесь гасят и соединение формулы (I) выделяют с использованием известных
специалисту в данной области стандартных способов.
В случае, если R1 - феноксиацетил, феноксигруппу превращают в гидроксигруппу путем взаимодействия
указанного соединения общей формулы (IV), где R1 - феноксиацетил, с гидроксидом щелочного металла в
спирте при температуре от -75 °С до 0 °С в течение от 15 мин до 24 ч. Наиболее предпочтительным гидроксидом щелочного металла является гидроксид калия и наиболее предпочтительным растворителем является
метанол. В общем случае, реакцию проводят при температуре -35 °С в течение примерно 1 ч, после чего выделяют соединение формулы (I) с использованием известных специалисту в данной области стандартных
способов. Альтернативно, реакцию проводят, заменяя гидроксид щелочного металла аммиаком. В случае
использования аммиака, реакцию в общем случае проводят при температуре от -35 °С до 0 °С в течение от 1
до 16 ч. Реакцию предпочтительно проводят в метаноле при -15 °С в течение 5-6 ч. Соединение формулы (I)
выделяют с использованием стандартных способов органической химии, хорошо известных специалисту в
данной области.
Соединение общей формулы (IV), согласно данному изобретению, легко получают в соответствии со
способом данного изобретения путем взаимодействия соединения общей формулы (III), согласно данному
изобретению, в высококипящем растворителе, таком как 2-метоксиэтиловый эфир или 2-этоксиэтиловый
эфир, но не ограничиваясь ими, при температуре от 150 °С до 200 °С в течение от 2 до 48 ч с карбонатом
кальция. Для достижения максимального выхода в реакционную смесь непрерывно подают инертный газ,
такой как азот или аргон. В частности, предпочтительно проводить реакцию при температуре от 156° до
158 °С в 2-метоксиэтиловом эфире с непрерывным пропусканием азота в течение 12 ч. По завершении реакции соединение общей формулы (IV) выделяют с использованием известных специалисту в данной области
стандартных способов.
Соединения общей формулы (III), согласно данному изобретению, где R2 - фенокситиокарбонил, получают в соответствии со способом, согласно данному изобретению, путем взаимодействия соединения общей формулы (III)
по данному изобретению, где R2 - Н, с галогентиоформиатом формулы R3OC(= S)X, где R3 определен выше, в
инертном растворителе в присутствии акцептора протона, такого как пиридин или 4-диметиламинопиридин, в течение от 30 мин до 12 ч. Подходящие инертные растворители для данной реакции включают этилацетат, 1,2диметоксиэтан, 2-метоксиметиловый эфир, 2-метоксиэтиловый эфир, ароматические растворители, такие как толуол, ксилол и бензол, и хлорированные растворители, такие как хлороформ и метиленхлорид. Предпочтительными растворителями для данной реакции являются этилацетат или толуол. Предпочтительно проводить реакцию в
течение от 2 до 4 ч. Реакционную смесь нагревают от 40 °С до температуры кипения выбранного для данной реакции растворителя. Реакционную смесь гасят, и соединение общей формулы (III), где R2 - фенокситиокарбонил, выделяют в соответствии со стандартными способами органической химии.
9
BY 3760 C1
Соединения общей формулы (III), согласно данному изобретению, где R2 - Н и R1 - (С2-С5)-алканоил или
феноксиацетил, легко получают в соответствии со способом данного изобретения. Соединение формулы (II)
реагирует с ацилирующим агентом в инертном растворителе в присутствии акцептора протона, такого как
пиридин,
4-диметиламинопиридин,
пиперидин,
пирролидин,
триэтиламин,
морфолин
или
ди(изопропил)этиламин, но не ограничиваясь ими, при температуре от -75 °С до 0 °С в течение от 5 мин до 8
ч. Подходящие инертные растворители для данной реакции включают ароматические растворители, такие
как толуол, бензол или ксилол, или хлорированные растворители, такие как метиленхлорид, хлороформ или 1,2дихлорэтан. Подходящими ацилирующими агентами являются как галогенангидриды кислот, обычно хлорангидриды, так и ангидриды кислот. Если в качестве ацилирующего агента используется хлорангидрид
кислоты, то наиболее предпочтительный органический амин - это пиридин. Если в качестве ацилирующего
агента используется ангидрид кислоты, то наиболее предпочтительный органический амин - это триэтиламин. В общем случае, предпочтительными растворителями для данных реакций, в которых в качестве ацилирующего агента используются хлорангидрид или ангидрид кислоты, являются хлорированные растворители. В частности, предпочтительным является метиленхлорид. По завершении реакции реакционную смесь
гасят и соединение общей формулы (III), где R2 - Н и R1 - (С2-С5)-алканоил или феноксиацетил, выделяют с
использованием стандартных способов органической химии.
Соединение формулы (II) может быть выделено через ферментацию штаммами Streptomyces avermitilis,
производящими авермектин, такими как АТСС 31267, 31271 или 31272 [1].
Известны также другие способы получения соединения формулы (II), включая выделение из ферментативного бульона Streptomyces avermitilis АТСС 53568 [2].
Новые соединения общих формул (III) и (IV), согласно настоящему изобретению, используются как промежуточные соединения в синтезе соединения формулы (I), дорамектина, из соединения формулы (II) и являются производными дорамектина.
Новые соединения общих формул (III) и (IV), согласно настоящему изобретению, используются также
как антипаразитарные агенты. Возможность применения указанных соединений общих формул (III) и (IV) в
качестве антипаразитарных агентов продемонстрирована активностью указанных соединений в модельных
опытах in vivo на грызунах [4].
Соединения общих формул (III) и (IV) являются высокоактивными антипаразитарными агентами, имеющими применение, в частности, как антигильминтные (противоглистные) средства, средства против эктопаразитов, инсектициды и акарициды (средства против клещей).
Соединения общих формул (III) и (IV) эффективны при лечении и профилактике в случаях различных заболеваний, вызванных эндопаразитами, включая, в частности, гельминтиаз, который чаще всего вызван
группой паразитических червей, именуемых нематодами, и который может приводить к серьезным экономическим потерям в свиноводстве, овцеводстве, коневодстве и животноводстве вообще, равно как к поражению домашних животных и птицы. Дорамектин также эффективен против других нематод, которые поражают различные виды животных, включая, например, Dirofilaria у собак, и против различных паразитов, таких
как Aneylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trihinella, Capillaria, Trichuris, Enterobius и против других
паразитов, найденных в крови или других тканях и органах, таких как нитевидные черви, и против Strongyloides и Trihinella на внекишечных стадиях.
Соединения общих формул (III) и (IV) также эффективны при лечении и профилактике эктопаразитарных
инфекций, включая, в частности, артроподных эктопаразитов животных и птиц, таких как клещи, вши, блохи, мясные мухи, кусающие насекомые и мигрирующие личинки двукрылых, которые могут поражать домашний скот и лошадей.
Соединения общих формул (III) и (IV) также проявляют инсектицидную активность против паразитов
жилищ, таких как тараканы, платяная моль, ковровый жук и домашняя муха, равно как против насекомых в
зернохранилищах и на сельскохозяйственных растениях, таких как пауки, афиды, гусеницы, и против мигрирующих прямокрылых, таких как саранча.
Соединения общих формул (III) и (IV) вводятся в виде составов, в соответствии с их специфическим назначением, подвергаемым лечению от указанных паразитов или насекомых видам животных-хозяев". При использовании в качестве противоглистного средства соединение может вводиться перорально в виде капсул, шариков, таблеток или предпочтительно в виде жидкого состава или, альтернативно, может вводиться в виде инъекции, вливания
или в виде имплантанта. Такие составы готовят обычным образом в соответствии со стандартной практикой в ветеринарии. Так, капсулы, шарики или таблетки готовят смешением активного ингредиента с подходящим тонкоизмельченным разбавителем или носителем, дополнительно содержащим размельченный агент и/или связующее,
такое как крахмал, лактоза, тальк, стеарат магния и т.п. Жидкий состав готовят диспергированием активного ингредиента в водном растворе совместно с диспергаторами или смачивателями и т.п., а состав для инъекций готовят
в форме стерильного раствора, который может содержать другие вещества, например достаточные количества солей или глюкозы, для придания раствору свойства изотоничности с кровью. Эти составы могут отличаться в отношении дозы активного соединения в зависимости от вида животного-"хозяина", подвергаемого лечению, тяжести,
типа инфекции и веса тела "хозяина". В общем случае, для перорального введения или инъекции доза примерно от
10
BY 3760 C1
0,001 до 10 мг/кг веса тела животного как разовая доза или в виде раздельных доз в течение от 1 до 5 дней является
достаточной, но могут быть обстоятельства, при которых показаны более высокие или низкие дозы, и таковые
входят в рамки данного изобретения. Для перорального введения или инъекции наиболее предпочтительна доза от
0,02 до 2 мг/кг веса тела животного как разовая доза или в виде раздельных доз в течение от 1 до 5 дней.
Альтернативно, соединения могут вводиться с кормом для животных: для этой цели готовят концентрированную
кормовую добавку или примесь для смешения с обычным кормом для животных.
Для использования в качестве инсектицида и обработки сельскохозяйственных растений соединения
применяют в виде аэрозолей, порошков, эмульсий и им подобных в соответствии со стандартной практикой
в сельском хозяйстве.
Использованный выше и в прилагаемой формуле изобретения термин “инертный растворитель” относится к любому растворителю, который не реагирует с исходными материалами, реагентами, промежуточными
соединениями или конечными продуктами любым образом, отрицательно влияющим на выход целевого
продукта. Термин “инертный газ” относится к любому газу, который не реагирует с исходными материалами, реагентами, промежуточными соединениями или конечными продуктами любым образом, отрицательно
влияющим на выход целевого продукта.
Настоящее изобретение проиллюстрировано нижеследующими примерами. Однако, следует понимать,
что изобретение не ограничивается специфическими деталями этих примеров.
Пример 1.
Соединение формулы (III), где R1 - фенилоксиацетил и R2 – H.
Раствор 20 г соединения формулы (II) в 400 мл метиленхлорида и 10 мл безводного пиридина охлаждают
при пропускании азота до -78 °С, и в течение 10 мин по каплям прибавляют 15,1 мл феноксиацетилхлорида.
Реакционную смесь выдерживают при температуре от -70 °С до -78 °С в течение 1,5 ч, затем гасят 250 мл
насыщенного раствора бикарбоната натрия. Смесь перемешивают 1,5 ч, органический слой отделяют, повторно экстрагируют 250 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и осушают над безводным MgSО4.
Растворитель удаляют в вакууме, получают 25,7 г 97 %-го продукта, указанного в заголовке, в виде белого
твердого вещества (выход 96 %). Время удерживания 7,9 мин (ВЭЖХ, Ultrasphere ODS 5µ, 25 см х 4,6 мм
(Beckman); метанол:ацетонитрил:вода 559:383:58; 1,5 мл/мин; УФ 245 нм).
Пример 2.
Соединение формулы (III), где R1 - фенилоксиацетил и R2 - п-толилокситиокарбонил.
Раствор 10 г соединения, указанного в заголовке примера 1, в 100 мл толуола и 30 мл безводного пиридина нагревают при пропускании азота до 100 °С и в течение 5 мин прибавляют 7,7 мл О-птолилхлортионоформиата. Реакционную смесь выдерживают при 100±5 °С в течение 2 ч до завершения реакции, охлаждают примерно до 50 °С и растворители удаляют в вакууме с образованием коричневого осадка.
Осадок растворяют в 120 мл толуола, раствор экстрагируют в 120 мл воды и дважды - 100 мл насыщенного
раствора бикарбоната натрия. Отделяют органический слой, упаривают до 80 мл, фильтруют и хроматографируют, используя систему Prep-500 (Waters Associates). Элюент имеет состав гексаны : этилацетат 75:25.
Фракции, содержащие продукт, объединяют, растворитель удаляют в вакууме, получают 9,8 г 95,7 %-го продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества (выход 83,2 %). Время удерживания 15,2 мин (ВЭЖХ,
Ultrasphere ODS 5µ, 25 см х 4,6 мм (Beckman); метанол : ацетонитрил : вода 559:383:58; 1,5 мл/мин; УФ 245 нм).
Пример 3.
5,4"-О-дифеноксиацетил-дорамектин (соединение формулы (IV), где R1 - феноксиацетил).
К раствору 8,5 г соединения, указанного в заголовке примера 2, в 90 мл 2-метоксиэтилового эфира добавляют 4,5 г карбоната кальция. Затем смесь нагревают при тщательном перемешивании и непрерывном пропускании азота до 156°-158 °С. После выдерживания при 156°-158 °С в течение 24 часов анализ смеси показывает наличие 6,68 г продукта (выход 90 %). После фильтрации смеси растворитель удаляют в вакууме;
получают продукт в виде желтой смолы. Время удерживания 10,4 мин (ВЭЖХ, Ultrasphere ODS 5µ, 25 см х
4,6 мм (Beckman); метанол : ацетонитрил : вода 559:383:58; 1,5 мл/мин; УФ 245 нм).
Пример 4.
5,4"-О-дифеноксиацетил-дорамектин (соединение формулы (IV), где R1 - феноксиацетил).
К раствору 1 г соединения, указанного в заголовке примера 2, в 20 мл 2-этоксиэтилового эфира добавляют 500 мг карбоната кальция. Затем смесь нагревают при тщательном перемешивании и непрерывном пропускании азота до 185 °С. После выдерживания при 185 °С в течение 5 ч реакционную смесь охлаждают до
комнатной температуры и фильтруют. Анализ раствора с помощью ВЭЖХ (Ultrasphere ODS 5µ, 25 см х 4,6
мм (Beckman); метанол : ацетонитрил : вода 559:383:58; 1,5 мл/мин; УФ 245 нм) показывает наличие 796 мг
продукта (выход 91 %).
Пример 5.
Дорамектин (соединение формулы (I)).
Раствор 500 мг соединения, указанного в заголовке примера 3, в 1 мл 2-метоксиэтилового эфира и 3,5 мл
метанола охлаждают до -35 °С и в течение 1 мин по каплям прибавляют 2,1 мл 2 М раствора КОН в метаноле. Реакционную смесь, тщательно перемешивая, выдерживают при -35 °С в течение 1 ч до завершения ре11
BY 3760 C1
акции, затем добавляют 252 мг ледяной уксусной кислоты, растворенной в 0,5 мл метанола. Прекращают охлаждение и в течение 1 ч по каплям прибавляют 2,2 мл воды для инициирования кристаллизации. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч кристаллы отфильтровывают, промывают двумя
порциями по 0,5 мл смеси метанол: вода 7:3 и высушивают в вакуумной печи. После перекристаллизации из водного
метанола получают 272 мг 93,8 %-го продукта (выход 70,6 %). Время удерживания 6,5 минуты (ВЭЖХ, Ultrasphere
ODS 5µ, 25 см х 4,6 мм (Beckman); метанол : ацетонитрил : вода 860:51:89; 1,5 мл/мин; УФ 245 нм).
Пример 6.
Дорамектин (соединение формулы (I)).
К раствору 6,6 г соединения, указанного в заголовке примера 3, в 75 мл метанола, охлажденного до 15 °С, прибавляют 75 мл насыщенного раствора аммиака в метаноле. Смесь выдерживают при -15 °С в течение 5,5 ч до завершения реакции, затем пропускают азот в течение 30 мин. Летучие примеси удаляют в вакууме, полученное желтоватое масло растворяют в 45 мл метанола и раствор очищают фильтрацией. К раствору по каплям прибавляют 5 мл воды для инициирования кристаллизации. Смесь перемешивают при
комнатной температуре в течение 2 ч, после чего в течение 2,5 ч прибавляют 6,3 мл воды. После дальнейшего
перемешивания в течение 1,5 ч твердую фазу отфильтровывают и промывают двумя порциями по 2,5 мл
смеси метанол : вода (7:3). После высушивания в вакуумной печи при комнатной температуре в течение 24 ч
получают 3,75 г 87,7 %-го продукта (выход 64 %).
Пример 7.
Соединение формулы (III), где R1 - ацетил и R2 – Н.
К раствору 20 г соединения формулы (II) в 200 мл метиленхлорида при пропускании азота прибавляют
28,6 г триэтиламина и 1,06 г 4-диметиламинопиридина. Реакционную смесь охлаждают до -5 °С - 0 °С и по
каплям в течение 5 мин добавляют 14,5 г уксусного ангидрида. Смесь выдерживают 20 мин при 0 °С до завершения реакции, затем гасят при температуре 0 °С 200 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органический слой повторно экстрагируют дважды насыщенным раствором бикарбоната натрия и осушают
(MgSО4). Растворитель удаляют под вакуумом; получают 22,2 г 95 %-го продукта в виде белого твердого
вещества (выход 96,7 %). (ВЭЖХ, Ultrasphere ODS 5µ, 25 см х 4,6 мм (Beckman); метанол : ацетонитрил : вода
902:36:62; 1,0 мл/мин; УФ 245 нм).
Пример 8.
Соединение формулы (III), где R1 - ацетил и R2 – Н.
К суспензии 5 г соединения формулы (II) в 100 мл толуола при пропускании азота прибавляют 7,24 г триэтиламина и 266 мг 4-диметиламинопиридина. Смесь охлаждают до -15 °С и по каплям в течение 5 мин добавляют 3,58 г уксусного ангидрида. Смесь перемешивают 30 мин при температуре от -10 °С до -15 °С до завершения реакции, гасят 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и перемешивают 1 ч при
комнатной температуре. Органический слой повторно экстрагируют дважды насыщенным раствором бикарбоната натрия (по 50 мл) и осушают частичной отгонкой растворителя, используя насадку Дина-Старка. Раствор анализируют методом ВЭЖХ (Ultrasphere ODS 5µ, 25 см х 4,6 мм (Beckman); метанол : ацетонитрил : вода
902:36:62; 1,0 мл/мин; УФ 245 нм), он содержит 5,27 г продукта (выход 96,5 %).
Пример 9.
Соединение формулы (III), где R1 - ацетил и R2 - пара-толилокситиокарбонил.
К раствору 20 г соединения, указанного в заголовке примера 7, в 200 мл этилацетата при пропускании
азота прибавляют 60 мл безводного пиридина, затем добавляют 22,2 г О-п-толилхлортионоформиата, после
чего выпадает желтый осадок. Смесь нагревают до температуры кипения и выдерживают 2 ч при тщательном перемешивании до завершения реакции и охлаждают до комнатной температуры. Летучие примеси удаляют в вакууме, осадок распределяют между 150 мл этилацетата и 150 мл воды, органический слой экстрагируют дважды насыщенным раствором бикарбоната натрия и однократно - водой. Слой этилацетата
осушают (MgSО4), растворитель удаляют под вакуумом. Осадок растворяют в 25 мл этилацетата и 5 мл метиленхлорида, раствор очищают фильтрацией и хроматографируют, используя систему Prep-500 (Waters Associates), оснащенную двумя картриджами с силикагелем. Элюент имеет состав гексаны : этилацетат : метиленхлорид 70:25:5. Фракции, содержащие продукт, объединяют, растворитель удаляют
в вакууме; получают 19 г продукта в виде желтоватого твердого вещества (выход 82,6 %). Время удерживания 17,1 мин. (ВЭЖХ, Ultrasphere ODS 5µ, 25 см х 4,6 мм (Beckman); метанол : ацетонитрил : вода 902:36:62;
1,0 мл/мин; УФ 245 нм).
Пример 10.
5,4"-О-диацетил-дорамектин (соединение формулы (IV), где R1 - ацетил).
Суспензию 9,5 г карбоната кальция нагревают до 156°-158 °С при непрерывном пропускании азота. Затем
к этой смеси добавляют 18,7 г соединения, указанного в заголовке примера 9; нагревание, перемешивание и
пропускание азота продолжают 25 ч. После охлаждения до 50 °С смесь фильтруют и растворитель удаляют в
вакууме. Осадок растворяют в 50 мл метиленхлорида, добавляют 25 мл этилацетата и 70 мл гексанов, раствор фильтруют и хроматографируют, используя систему Prep-500 (Waters Associates), оснащенную двумя
картриджами с силикагелем. Элюент имеет состав гексаны : этилацетат : метиленхлорид 70:25:5. Фракции,
12
BY 3760 C1
содержащие продукт, объединяют, растворитель удаляют в вакууме; получают 13,7 г 87 %-го продукта в виде желтого твердого вещества (выход 74,8 %). Время удерживания 11,1 мин. (ВЭЖХ, Ultrasphere ODS 5µ, 25
см х 4,6 мм (Beckman); метанол : ацетонитрил : вода 902:36:62; 1,0 мл/мин; УФ 245 нм).
Пример 11.
5,4"-О-диацетил-дорамектин (соединение формулы (IV), где R1 - ацетил).
К раствору 504 мг соединения, указанного в заголовке примера 9, в 25 мл 2-этоксиэтилового эфира добавляют
250 мг карбоната кальция. Смесь нагревают при тщательном перемешивании и непрерывном пропускании азота
до 183-185 °С. После выдерживания при температуре 183-185 °С в течение 1,5 ч анализ смеси показывает наличие
364,4 мг (выход 84,7 %).
Пример 12.
Дорамектин (соединение формулы (I)).
К раствору 7,3 г соединения, указанного в заголовке примера 10, в 145 мл безводного тетрагидрофурана
при пропускании азота охлаждают до -72 °С, прибавляют 59,5 мл 0,1 М раствора триэтилборгидрида лития в
тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают при температуре от -72° до -70 °С в течение 1 ч и
медленно нагревают до комнатной температуры до завершения реакции. Затем смесь гасят 75 мл воды и 75
мл метиленхлорида и перемешивают 1 ч. Слои разделяют, водный слой экстрагируют 75 мл метиленхлорида; объединенные органические слои промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия дважды по 75
мл. Растворители удаляют в вакууме, осадок растворяют в 54 мл метанола и раствор очищают фильтрацией.
К раствору по каплям в течение 20 мин прибавляют 6,9 мл воды для инициирования кристаллизации. Смесь
перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, после чего в течение 30 мин по каплям прибавляют 6,2 мл воды. Смесь перемешивают в течение 18 ч, твердую фазу отделяют фильтрацией, промывают двумя порциями по 2 мл смеси метанол : вода 75:25 и высушивают в вакуумной печи, получают 4,27 г 89,5 %-го продукта (выход 57,3 %).
Пример 13.
Влияние пропускания азота на реакцию термического отщепления.
К раствору 5,3 г соединения, указанного в заголовке примера 2, в 55 мл 2-метоксиэтилового эфира добавляют 2,5 г карбоната кальция. Смесь нагревают до 157 °С при тщательном перемешивании и непрерывном
пропускании азота через газораспределительную трубку. После выдерживания при температуре от 154 до
157 °С в течение 30 ч смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и анализируют с помощью
ВЭЖХ (Ultrasphere ODS 5µ, 25 см х 4,6 мм (Beckman); метанол : ацетонитрил : вода 559:383:58; 1,5 мл/мин;
УФ 245 нм). Анализ показывает наличие 3,93 г 5,4"-О-дифеноксиацетил-дорамектина (выход 84,3 %).
Этот опыт повторили при одинаковых условиях, включая одинаковую загрузку соединения, указанного в
заголовке примера 2, но без пропускания азота. Выход продукта в этом случае составил 47,5 %, показывая
положительное действие пропускания азота.
Литература.
1. US 5089480 A, 1992.
2. Dutton et al., Journal of Antibiotics, 44, 357-365 (1991).
3. Mrozik et al., Tetrahedron Letters,23,2377-2378 (1982).
4. Gration et al., Veterinary Parasitologgy,42,1992, 273-279.
Государственный патентный комитет Республики Беларусь.
220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.
13
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
255 Кб
Теги
by3760, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа