close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY3782

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(19)
BY (11) 3782
(13)
C1
7
(51) C 07C 217/18,
(12)
A 61K 31/135,
A 61P 9/04,
A 61P 9/12
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ
КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
(54)
ПРОИЗВОДНЫЕ 2-АМИНО-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОНАФТАЛИНА
И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ
КАРДИОВАСКУЛЯРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
(21) Номер заявки: 1530
(22) 1994.03.15
(86) РСТ/ЕР93/00577, 1993.03.13
(31) MI92A000608
(32) 1992.03.17
(33) IT
(46) 2001.03.30
(71) Заявитель: Замбон Груп С.П.А. (IT)
(72) Авторы: САНТАНЖЕЛО,
Франческо,
БЕРТОЛИНИ,
Джорджио,
КАСАГРАНДЕ,
Чезаре, МАРЧИНИ, Франческо, МОНТАНАРИ,
Стефания, СЕМЕРАРО, Клаудио (IT)
(73) Патентообладатель: Замбон Груп С.П.А (IT)
(57)
1. Производные 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина общей формулы I:
BY 3782 C1
,
(I)
где R1 и R2 различные и означают водород или группу OY',
Y и Y' одинаковые или различные и означают водород или ацил, происходящий из нормальной или разветвленной С1-С6-алифатической карбоновой кислоты или этилкарбаминовой кислоты;
m = 1-2,
n = 3-7,
R3 - водород или С1-С4-алкил,
R4 и R5 одинаковые или различные и означают водород, галоген, С1-С3-алкил или С1-С3-алкокси,
и их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п. 1, где R1 означает группу OY', Y, Y' и R2 означают водород, n равно 5, 6 или 7.
3. Соединение по п. 1, где R1 означает группу OY', Y, Y' и R2 означают водород, n = 5, m = l, R4 и R5 одинаковые или различные и означают водород, метил, метоксигруппу или хлор.
4. Соединение по п. 1, где одна или обе группы Y и Y', которые одинаковые или различные, означают
ацил, происходящий из уксусной, пропионовой, масляной, изомасляной кислоты.
5. Соединение по п. 1, находящееся в оптически активной форме.
6. Фармацевтическая композиция, обладающая кардиоваскулярной активностью, содержащая терапевтически эффективное количество производного 1,2,3,4-тетрагидронафталина и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве производного 1,2,3,4-тетрагидронафталина содержит
производное формулы I по п. 1.
(56)
EP 0321968 A2, 1989.
EP 0142283 A2, 1985.
EP 0072061 A1, 1983.
BY 3782 C1
Изобретение относится к области медицины, в частности к соединениям с активностью по отношению к
сердечно-сосудистой системе.
Известно, что различные гидроксилированные производные 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина являются агонистами допаминэргических рецепторов, в связи с чем проведены различные исследования зависимости строение-активность с целью выявления элементов строения, способных обеспечить наилучшую допаминэргическую активность с исключением при этом нежелательных эффектов допамина.
Интересный обзор таких исследований приведен в работе, опубликованной Keterinopoulos H. E., Schuster J. L.
Лекарства будущего. - Т. 12 (3), 1987. - С. 223-253.
Однако несмотря на проведенные исследования топология допаминэргических рецепторов все еще не
выяснена, хотя в последние десять лет и был предложен ряд моделей рецептора.
В ряду соединений, тесно связанных с допамином и 1 или 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталином, отдельными авторами обнаружено, что присутствие С3-С4-алкильной группы на аминофункции является одним
из требований появления допаминэргической активности, а вот структурные требования для второго заместителя аминогруппы так и не были выявлены.
Тем не менее в литературе имеется несколько примеров, показывающих, что структурные показатели
двух заместителей аминогруппы могут меняться в широких пределах, и на практике небольшие изменения в
молекуле могут повлиять как количественно, так и качественно на фармакологическую активность и весьма
заметно.
Ниже приводятся одни из наиболее важных таких примеров. В заявке на Европейский патент № 0072061
(Fisons) раскрыты среди прочих производные допамина и амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина, имеющие моно- или дизамещенный аминофрагмент формулы:
,
в которой Х представляет -(СН2)n-цепь, возможно замещенную гидроксигруппой;
n = l-7; R1 и R2 одинаковы или различны и представляют водород, алкил или фенил; D2 представляет водород, алкил, фенил, алкил, замещенный фенилом, в свою очередь замещенный галогеном, алкилом, аминогруппой, алкоксигруппой или нитрогруппой, или D2 может представлять фенилэтильный фрагмент допамина
или гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафтильный фрагмент.
Среди соединений, раскрытых в заявке на Европейский патент 0072061, приведено и соединение формулы:
,
получившее международное тривиальное название допексамин (Каталог Мерка, XI изд., 3418. - С. 538) и являющееся единственным соединением, которое, насколько это нам известно, создано и использовано в медицине для лечения острой сердечной недостаточности.
Важно то, что допексамин, несмотря на отданное ему предпочтение среди нескольких соединений, раскрытых и приведенных в виде примеров в заявке на Европейский патент № 0072061, является менее активным, чем допамин, агонистом допаминэргических рецепторов и, как и допамин, не абсорбируется при пероральном введении (Fitton А., Benfield Р. Drugs, 39 (2), 1990. - С. 308-330).
Заявка на Европейский патент 0142283 (Fisons) раскрывает класс соединений, являющихся аналогами допексамина и в которых аминогруппа допаминового фрагмента все еще вторична.
В литературе приводится несколько примеров соединений со строением катехинамина, предназначенных
сохранить благоприятные свойства допексамина и при введении также пероральным путем или повысить селективность по отношению к обоим допаминэргическим рецепторам. Однако, насколько нам известно, ни
одно из этих соединений не проявляет всех необходимых свойств.
Для специфичного лечения гипертензии и застойной сердечной недостаточности в медицине все еще
ощущается необходимость в лекарствах, являющихся более мощными, чем допамин, допаминэргическими
агонистами, но которые не проявляют селективности относительно специфичного подтипа рецептора (D1
или D2), которые не взаимодействуют с другими рецепторными системами, особенно с α, β и 5-ГТ2 рецепторами, и которые одновременно не оказывают либо нежелательного действия, либо неблагоприятного терапевтического воздействия допамина, такого, как отсутствие абсорбции при пероральном введении и короткий срок действия (Goodman и Gilman, VII изд. - С. 161-163).
2
BY 3782 C1
Прототипом изобретения является соединения формулы:
,
где R и R1, которые одинаковы или различны, представляют водород или ацил, происходящий из возможно
замещенных алифатических, ароматических или гетероароматических карбоновых кислот, из возможно замещенных карбаминовых или угольных кислот или из фосфорной кислоты;
n и p = 0-1;
m = 1, 2, 3 и 4, n + p = 1, m + n = 2, 3 или 4; R2 и R3, которые одинаковы или различны, представляют водород, атом галогена, алкил или алкоксигруппу (ЕР 0321968 А2, 1989).
Эти соединения являются агонистами D1 и D2 допаминэргических рецепторов, одновременно оказывают
α1-антагонистическое действие, не взаимодействуют с другими рецепторными системами и вследствие их
активности при пероральном введении должны быть превращены в приемлемые про-лекарства.
Задачей изобретения было получение агонистов допаминэргических рецепторов с более высокой чем у
допамина активностью, по существу не взаимодействующих с другими рецепторными системами и, что
важнее всего, которые абсорбируются при пероральном введении и характеризуются длительным сроком
действия.
Предметом изобретения являются производные 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина общей формулы I:
, (I)
где R1 и R2 различные и означают водород или группу OY',
Y и Y' одинаковые или различные и означают водород или ацил, происходящий из нормальной или разветвленной С1-С6-алифатической карбоновой кислоты или этилкарбаминовой кислоты;
m = 1-2,
n = 3-7,
R3 - водород или С1-С4-алкил,
R4 и R5 одинаковые или различные и означают водород, галоген, C1-С3-алкил или C1-С3-алкокси и их
фармацевтически приемлемые соли.
В предпочтительном варианте R1 означает группу OY', Y, Y' и R2 означают водород, n равно 5, 6 или 7.
В другом предпочтительном варианте R1 означает группу OY', Y, Y' и R2 означают водород, n = 5, m = l,
4
R и R5 одинаковые или различные и означают водород, метил, метоксигруппу или хлор.
Предпочтительно одна или обе группы Y и Y', которые одинаковые или различные, означают ацил, происходящий из уксусной, пропионовой, масляной, изомасляной кислоты.
Предпочтительно заявленное соединение, находящееся в оптически активной форме.
Другим объектом изобретения является фармацевтическая композиция, обладающая кардиоваскулярной
активностью, содержащая терапевтически эффективное количество производного 1,2,3,4-тетрагидронафталина и фармацевтически приемлемый носитель, которая в качестве производного 1,2,3,4-тетрагидронафталина содержит производное формулы I.
Соединения формулы I имеют по меньшей мере один асимметрический атом углерода, вследствие чего
существуют в виде стереоизомеров, а также в виде стереоизомерных смесей.
Соединения настоящего изобретения являются агонистами допаминэргических рецепторов, которые активны также и при пероральном пути введения и которые отличаются длительным сроком действия, вследствие чего применимы для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, в частности для лечения артериальной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности, для лечения
периферийной артериопатии и недостаточности сосудов мозга.
Характерные значения алкила или алкоксигруппы в определениях R3, R4, R5 и R6 включают: метил, этил,
н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, метокси-, этокси-, н-пропокси- и изопропоксигруппу.
Атомы галогена - это фтор, бром, хлор и йод. Термин "ацил, происходящий из алифатической карбоновой кислоты" означает ацильный радикал, происходящий из нормальной или разветвленной алифатиче3
BY 3782 C1
ской карбоновой кислоты с 1-6 атомами углерода, возможно замещенной фенилом, галогеном или алкоксигруппами; характерные примеры включают ацил, происходящий из следующих кислот: муравьиной, уксусной, пропионовой, масляной, изомасляной, валериановой и пивалевой; ацильные группы из ароматических или гетероароматических карбоновых кислот происходят из бензойной или пиридинкарбоновой (2-, 3или 4-пиридинкарбоновой), пирролкарбоновой, изоксазолкарбоновой и хинолинкарбоновой кислоты,
возможно замещенной алкилами, алкоксигруппами, галогенами или нитрогруппами.
Характерные примеры включают: бензоил, 2-пиридинкарбонил, 3-пиридинкарбонил, 4-пиридинкарбонил,
2-хлорбензоил, 4-хлорбензоил, 2-метилбензоил, 3-метилбензоил, 4-метилбензоил, 2,4-диметилбензоил, 4нитробензоил, 4-изобутирилбензоил, 4-метоксибензоил, 2-метоксибензоил, 3-метоксибензоил.
Рекомендуемые заместители для карбаминовых и угольных кислот включают: алкил и фенил.
Согласно общим представлениям о производных катехина соединения формулы I, где по меньшей мере
одна из групп У и У' отлична от водорода, являются про-лекарствами соответствующего соединения катехина формулы I (V = V' = Н).
Из соединений формулы I к рекомендуемым про-лекарствам, в дополнение к указанным выше, также относятся соединения, в которых одна или обе группы V и V', которые одинаковы или различны, представлены
ацилом, происходящим из возможно замещенной бензойной или пиридинкарбоновой кислоты, из карбаминовой или угольной кислоты.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I включают соли с органическими или неорганическими кислотами, такими, как, например: хлористоводородная, бромистоводородная, йодистоводородная, азотная, серная, фосфорная, уксусная, аспаратиновая, метансульфоновая кислота и 3,7-дитретбутилнафталин-1,5-дисульфокислота (дибудиновая кислота).
Получение соединений формулы I может быть осуществлено методом синтеза, приведенным ниже.
Метод состоит в реакции между соединением формулы:
, (II)
R7 представляет атом водорода или защитную группу, выбранную, например, из: метила, бензила, бензоила и
4-метоксибензоила;
R8 и R9, отличающиеся друг от друга, представляют атом водорода или группу -OR7;
m принимает значения, указанные для формулы I;
и кислотой формулы:
, (III)
в которой n, R3, R4 и R5 принимают значения, указанные для формулы I; или ее реакционоспособным производным, таким, как ацилгалогенид или смешанный ангидрид, возможно образуемым "in Citu", в инертном
растворителе и в присутствии основания, такого, как карбонат или бикарбонат щелочного металла или третичный амин, с получением промежуточных соединений формулы:
, (IV)
где m, n, R3, R4, R5, R7, R8, R9 принимают значения, указанные для формул II и III, и их восстановлении, проводимом до или после возможного деблокирования гидроксигрупп, с получением соединений формулы I.
Восстановление соединений формулы IV может быть осуществлено использованием электрофильных
восстановителей, в частности диборана, возможно в комплексе с диметилсульфидом, тетрагидрофураном,
алифатическими аминами, такими, как триэтиламин, или ароматическими аминами, такими, как N,Nдиэтиланилин или пиридин.
4
BY 3782 C1
Или же восстановление может быть проведено нуклеофильными восстановителями, такими как гидриды
металлов, например литийалюминийгидридом.
Реакцию восстановления ведут в приемлемом растворителе, таком, как, например: тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или 1,2-диметоксиэтан. Деблокирование гидроксигрупп, когда необходимо, проводят по
обычным методикам, например: гидролизом или гидрогенолизом.
Соединения формулы II известны или могут быть легко получены по известным методикам (Патент Великобритании 1509454: Дзе Уэлкам Фаундейшн Лтд.).
Соединения формулы III также либо известны, либо могут быть легко синтезированы обычными способами, например конденсацией аминокислоты формулы:
, (V)
в которой R3 и n принимают значения, указанные для формулы I, с ацилгалогенидом формулы:
, (VI)
в которой R4 и R5 принимают значения, указанные для формулы I, и Х представляет атом хлора или брома.
Или же способ синтеза для получения соединений формулы I может состоять из другой последовательности операций.
Так, соединение формулы II может быть вначале введено в реакцию с аминокислотой формулы V или ее
реакционоспособным производным с получением промежуточного соединения формулы:
, (VII)
в которой m, n, R3, R7, R8 и R9 принимают значения, указанные для формул I и II, которое затем ацилируют
ацилгалогенидом формулы VI с получением в результате промежуточного соединения формулы IV. Последующим восстановлением вышеприведенными способами получают соединения формулы I, являющиеся целью настоящего изобретения.
Соединения формулы I в оптически активной форме могут быть получены оптическим разделением или
стереоспецифическим или стереоселективным синтезом с использованием оптически активного исходного
соединения формулы II. Получение про-лекарств формулы I может быть осуществлено этерификацией одной
или обоих гидроксигрупп по обычным методикам.
Перед проведением реакции этерификации может оказаться полезной защита вторичной аминогруппы
(N-R3, когда R3 = Н), например, в виде бензилоксикарбонильного производного.
Такая защитная группа после этерификации может быть легко удалена, например, гидрогенолизом.
Получение солей соединений формулы I проводят обычными методами.
Соединения формулы I являются агонистами D1 и D2 допаминэргических рецепторов, которые по меньшей мере в 2-10 раз более активны, чем допамин, что показано в испытаниях на связывание (пример 11).
Кроме того, эти соединения более активны по сравнению с допексамином, а также по сравнению с соединениями, раскрытыми в вышецитированной заявке на Европейский патент 0321968.
Испытания, проведенные с целью выявить взаимодействие с другими рецепторными системами, показали, что соединения формулы I с другими системами не взаимодействуют, т.е. соединения наделены высокой
специфичностью.
Для соединений формулы I показано отсутствие активности по отношению к центральной нервной системе, и такое отсутствие активности является еще одним благоприятным свойством, не присущим другим
соединениям со строением катехинамина.
Очевидно, что такие показатели селективности и специфичности к рецептору в сочетании с отсутствием
активности по отношению к центральной нервной системе делают соединения формулы I особенно пригодными для лечения сердечно-сосудистых нарушений и главным образом в антигипертензивной терапии, в те5
BY 3782 C1
рапии застойной сердечной недостаточности, ренальной недостаточности, для лечения периферийной артериопатии и недостаточности сосудов мозга.
Помимо уже подчеркнутой более высокой фармакологической активности, признак, который больше
других отличает соединения формулы, являющиеся объектом изобретения, заключается в способности соединений абсорбироваться при пероральном введении, а также в длительности срока их действия (пример
12).
Как следствие, с точки зрения практического применения в медицине соединения формулы I могут быть
введены вливанием, а также энтеральным путем, что отличает их от допамина и допексамина.
Терапевтические дозировки соединений, как правило, будут находиться в интервале от 10 мг до 1 г в день
и 5-300 мг при каждом пероральном введении.
Фармацевтические препараты могут быть жидкими, пригодными для энтерального или парентерального
введения, или предпочтительно твердыми, например в виде таблеток, капсул, гранул, пригодных для перорального введения.
Приготовление фармацевтических препаратов может быть осуществлено по традиционным методикам.
В некоторых случаях для достижения специфичного лечебного или фармацевтического эффекта при получении фармацевтических препаратов настоящего изобретения более удобным может оказаться применение про-лекарства формулы I.
К примеру, применение про-лекарства может способствовать улучшениям свойств препарата или совместимости с другими активными компонентами.
Выбор соединения формулы I в виде катехина (V = V' = Н) или соответствующего про-лекарства определяется техническими знаниями специалиста.
Нижеследующие примеры даются с целью лучшей иллюстрации настоящего изобретения.
Пример 1.
Получение (S-N-пропил-5,6-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина, гидрохлорида.
Способ А.
К раствору (S)-5,6-диметокси-1,2,3,4-тетрагидронафтил-2-амина (50 г, 241 ммоль) и пропиональдегида
(14,8 г, 255 ммолей) в этаноле (95°, 300 мл) добавляют 10 % палладий на угле (50 % в воде).
Реакционную смесь перемешивают 7 часов при 35 °С под давлением водорода в 2,7 атм.
Катализатор отфильтровывают и растворитель испаряют при пониженном давлении. Остаток растворяют
в абсолютном этаноле (300 мл) и добавляют раствор хлористоводородной кислоты в этиловом эфире (15 %
мас./об.) до четко кислотного значения рН.
Осадок фильтруют и сушат в вакууме при 40 °С.
Заглавное соединение получено в виде белого вещества (57,6 г) с т. пл. 257-262 °С.
1
Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ (ч/млн):0,96 (Т, 3Н), 1,65-1,8 (м, 3Н), 2,29 (м, 1Н), 2,6 (м, 1Н), 2,8-3 (м,
4Н), 3,13 (дв. д, 1Н), 3,34 (м, 1Н), 3,68 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 6,83 (д, 1Н), 6,89 (д, 1Н).
Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 250 (M+l).
По той же методике, но использованием бутиральдегида вместо пропиональдегида и бромистоводородной кислоты вместо хлористоводородной кислоты получено следующее соединение:
гидробромид (S)-N-бутил-5,6-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина,
т. пл. 226-228 °С.
1
Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) (свободное основание) δ (ч/млн):0,9 (т, 3Н), 1,26-1,62 (м, 5Н), 2,05 (м, 1Н), 2,6
(м, 2Н), 2,69 (м, 2Н), 2,81-3,05 (м, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 6,7 (д, 1Н). 6,78 (д, 1Н).
Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 264 (М+1).
Способ В.
К раствору (S)-5,6-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (31 г, 150 ммолей) и триэтиламина (23
мл, 165 ммолей) в диметилформамиде (310 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют
пропионилхлорид (14,3 мл, 165 ммолей).
Реакционную смесь перемешивают 1 ч, затем переносят в воду (1,5 л), осадок отфильтровывают и промывают водой.
После сушки в вакууме при 50 °С получают (S)-N-пропионил-5,6-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2нафтиламин (32,8 г), т. пл. 149-151 °С.
1
Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (ч/млн):1,14 (т, 3Н), 1,7-1,8 (м, 1Н), 2,02 (м, 1Н), 2,18 (к, 2Н), 2,57 (дв. д, 1Н),
2,75-3 (м. 3Н), 3,04 (дв. д, 1Н), 3,8 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 4,25 (м, 1Н), 5,47 (ш. д, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 6,78 (д, 1Н).
Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 264 (M+1), 190.
К раствору (S)-N-пропионил-5,6-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (22,5 г, 85,4 ммоля), полученного вышеприведенным способом, в безводном тетрагидрофуране (900 мл) при комнатной температуре в
атмосфере азота по каплям прибавляют комплекс боран-диметилсульфид (82 мл, 854,4 ммоля).
Реакционную смесь кипятят 1,5 ч.
6
BY 3782 C1
После охлаждения до 15 °C осторожно по каплям прибавляют раствор 36 % соляной кислоты (9,5 мл) в
метаноле (247 мл).
Реакционную смесь кипятят 1 час, затем растворитель (примерно 500 мл) отгоняют при атмосферном
давлении и остаток испаряют досуха в вакууме.
Полученный сырой продукт растворяют в абсолютном этаноле и раствор нагревают до кипения с получением после охлаждения и фильтрования заглавного соединения (23 г) с теми же физико-химическими и
спектральными характеристиками, что и у продукта, полученного способом А.
По той же методике получено следующее соединение:
гидробромид (S)-N-бутил-5,6-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин с теми же физико-химическими и
спектральными характеристиками, что и у продукта, полученного способом А.
Пример 2.
Получение гидробромида (S)-N-пропил-5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина.
Раствор гидрохлорида (S)-N-пропил-5,6-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (22 г, 76,9 ммоля),
полученного по методике примера 1, в 48 %-ной бромистоводородной кислоте кипятят (около 130 °С) 3 ч.
Растворитель испаряют досуха в вакууме, остаток растворяют в толуоле и растворитель испаряют досуха.
Полученный сырой продукт суспендируют в этилацетате и после фильтрования получают заглавное соединение, т. пл. 219-222 °С.
1
Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ (ч/млн):0,93 (т, 3Н), 1,68 (м, 3Н), 2,25 (м, 1Н), 2,4-2,55 (м, 1Н), 2,7-3,1 (м,
5Н), 3,31 (м, 1Н), 6,4 (д, 1Н), 6,61 (д, 1Н).
Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 222 (М+1).
По аналогичной методике получено следующее соединение:
Гидробромид (S)-N-бутил-5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрaгидро-2-нафтиламин,
т. пл. 240-242 °С.
1
Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ (ч/млн):0,9 (т, 3Н), 1,35 (м, 2Н), 1,62 (м, 3Н), 2,13-3,11 (м, 7Н), 3,38 (м,
1Н), 6,39 (д, 1Н), 6,6 (д, 1Н).
Мacc-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 236 (М+1).
Пример 3.
Получение гидрохлорида (R)-N-пропил-6,7-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2нафтиламина.
К раствору (R)-6,7-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (5 г, 19 ммолей) и пропиональдегида
(1,1 г, 19 ммолей) в этаноле (95°, 150 мл) добавляют 10 %-ный палладий на угле (50 % в воде) (0,5 г).
Реакционную смесь перемешивают 8 часов при 35 °С под давлением водорода в 2,7 атм.
Катализатор отфильтровывают и растворитель испаряют при пониженном давлении. Остаток растворяют
в абсолютном этаноле (100 мл) и добавляют раствор хлористоводородной кислоты в этиловом эфире (15 %
мас./об.) до четко кислотного значения рН.
Растворитель испаряют и сырой продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (230-400
меш) с элюированием смесью хлористый метилен-метанол-уксусная кислота (90:10:1).
Заглавное соединение (3,8 г) получено в виде белого вещества с т. пл. 201-203 °С.
1
Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ (ч/млн):0,93 (т, 3Н), 1,56-1,78 (м, 3Н), 2,19 (м, 1Н), 2,53-3,02 (м, 6Н), 3,30
(м, 1Н), 6,46 (с, 2Н).
Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 222 (М+1).
По аналогичной методике получено следующее соединение:
гидрохлорид (R)-N-бутил-6,7-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин,
т. пл. 126-128 °С.
1
Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ (ч/млн):0,89 (т, 3Н), 1,34 (м, 2Н), 1,54-1,8 (м, 3Н), 2,19 (м, 1Н), 2,67-2,78
(м, 3Н), 2,85-3,1 (м, 3Н), 3,42 (м, 1Н), 6,45 (с, 2Н).
Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 236 (M+1).
Пример 4.
Получение 6-[(2-метоксифенокси)ацетиламино]гексановой кислоты.
К раствору 6-аминогексановой кислоты (13,1 г, 0,1 моля) и гидроксида натрия (4 г, 0,1 моля) в воде (36
мл) при интенсивном перемешивании по каплям одновременно прибавляют раствор (2-метоксифенокси)ацетилхлорида (24 г, 0,12 моля) в хлористом метилене (26 мл) и раствор гидроксида натрия (4,8 г, 0,12
моля) в воде (26 мл).
Через 1 час фазы разделяют, водную фазу промывают хлористым метиленом, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют хлористым метиленом. Полученную органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель испаряют. Очисткой полученного сырого продукта колоночной хроматографией
на силикагеле (230-400 меш) с элюированием смесью хлористый метилен-метанол (9:1) получают заглавное
соединение (20 г) с т. пл. 69-70 °С (этилацетат).
7
BY 3782 C1
1
Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (ч/млн):1,37 (м, 2Н), 1,5-1,7 (м, 4Н), 2,33 (т, 2Н), 3,33 (м, 2Н), 3,88 (с, 3Н),
4,55 (с, 2Н), 6,9-7,05 (м, 4Н), 7,1 (ш. т, 1Н).
Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 296 (М+1).
По аналогичной методике получены следующие соединения:
6-/(2-хлорфенокси)ацетиламино/гексановая кислота,
т. пл. 87-88 °С,
1
Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ (ч/млн):1,12-1,33 (м, 2Н), 1,35-1,56 (м, 4Н), 2,18 (т, 2Н), 3,12 (м, 2Н), 4,58
(с, 2Н), 6,98 (м, 2Н), 7,31 (дв. д, 1Н), 7,43 (дв. д, 1Н), 7,93 (ш. т, 1Н), 11,98 (ш. с, 1Н).
Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 300 (М+1).
6-//(2-хлор-4-метил)фенокси/ацетиламино/гексановая кислота,
т. пл. 92-95 °С,
1
Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ (ч/млн):1,12-1,31 (м, 2Н), 1,32-1,56 (м, 4Н), 2,16 (т, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 3,1
(м, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 6,89 (д, 1Н), 7,18 (дв. д, 1Н), 7,26 (дв. д, 1Н), 7,89 (ш. т, 1Н), 12,02 (ш. с, 1Н).
Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 314 (М+1).
6-//(2-мeтoкcи-4-мeтил)фeнoкcи/aцeтилaмино/гeкcaнoвaя кислота,
масло,
1
Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (ч/млн):1,24-1,42 (м, 2Н), 1,45-1,7 (м, 4Н), 2,29 (с, 3Н), 2,31 (т, 2Н), 3,31 (м,
2Н), 3,84 (с, 3Н), 4,49 (с, 2Н), 6,65-6,8 (м, 3Н), 7,08 (ш. т, 1Н).
Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 310 (М+1).
3-/(2-метоксифенокси)ацетиламино/пропионовая кислота,
т. пл. 95-97 °С,
1
Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ (ч/млн):2,42 (т, 2Н), 3,34 (м, 2Н), 3,77 и 3,79 (2с, 3Н), 4,42 и 4,62 (2с, 2Н),
6,8-7,03 (м, 4Н), 7,96 (ш. т, 1Н), 12,42 (ш. с, 1Н).
Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 254 (М+1).
3-/(2-хлорфенокси)ацетиламино/пропионовая кислота,
т. пл. 143-144 °С,
1
Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ (ч/млн):2,43 (т, 2Н), 3,36 (м, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 6,99 (м, 2Н), 7,27 (м, 1Н),
7,42 (дв. д, 1Н), 7,98 (ш. т, 1Н), 12,3 (ш. с, 1Н).
Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы):258 (М+1).
3-//(2-метокси-4-метил)фенокси/ацетиламино/пропионовая кислота,
масло,
1
Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (ч/млн):2,28 (с, 3Н), 2,72 (т, 2Н), 3,69 (м, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 4,5 (с, 2Н), 6,636,78 (м, 3Н), 7,56 (ш. т, 1Н).
Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы):268 (М+1).
Пример 5.
Получение 6-/N-метил-N-/(2-метоксифенокси)ацетил/амино/-гексановой кислоты.
К раствору, приготовленному пробулькиванием 20 мин при -10 °С в толуол (150 мл) газообразного метиламина, при перемешивании добавляют 1,8-диазабицикло/5.4.0/ундец-7-ен (ДБУ) (12,8 г, 84 ммоля) и этиловый эфир 6-бромгексановой кислоты (12,3 г, 55 ммолей). Затем температуру повышают до 20 °С и реакционную смесь перемешивают 1 ч. Избыток метиламина удаляют пробулькиванием азота при пониженном
давлении до нейтрального значения рН.
К перемешиваемой реакционной смеси добавляют раствор (2-метоксифенокси)ацетилхлорида (5,4 г, 27
ммолей) в толуоле (10 мл). Спустя час добавляют насыщенный водный раствор хлористого натрия и фазы
разделяют.
Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель испаряют при пониженном
давлении.
Полученный сырой продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (230-400 меш) с
элюированием петролейным эфиром (т. кип. 40-70 °С)-этилацетатом (1:1).
Получено 2,6 г этилового эфира 6-/N-метил-N-/(2-метоксифенокси)ацетил/амино/гексановой кислоты.
1
Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (ч/млн):1,23 (т, 3Н), 1,3-1,74 (м, 4Н), 1,84 (м, 1Н), 2,18-2,34 (м, 3Н), 2,9 и
3,04 (2с, 3Н), 3,3-3,45 (м, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 4,1 (к, 2Н), 4,71 (с, 2Н), 6,79-6,99 (м, 4Н).
Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы); 338 (М+1).
К перемешиваемое раствору этилового 6-/N-метил-N-/(2-метоксифенокси)ацетил/амино/гексановой кислоты (2,5 г, 7,4 ммоля) в метаноле при комнатной температуре добавляют раствор гидроксида калия (1,1 г,
19,4 ммоля) в воде (5 мл).
Реакционную смесь перемешивают 30 минут, подкисляют 1Н. соляной кислотой до рН 1 и растворитель
при пониженном давлении испаряют досуха.
8
BY 3782 C1
Остаток обрабатывают смесью хлористого метилена с водой. Органическую фазу сушат над безводным
сульфатом натрия и растворитель испаряют при пониженном давлении.
Полученный сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (230-400 меш) с элюированием смесью хлористый метилен-метанол-уксусная кислота (95:5:1).
Получено 1,8 г заглавного соединения в виде масла.
1
Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (ч/млн):1,3 (м, 2Н), 1,42-1,69 (м, 4Н), 2,28 (м, 2Н), 2,91 и 3,04 (2с, 3Н), 3,33,41 (м, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 4,72 (с, 2Н), 6,8-6,98 (м, 4Н).
Масс-спектр (химическая ионизация, аммиак, положительные ионы): 310 (М+1).
По аналогичной методике получены следующие соединения:
6-/N-метил-N-//(2-хлор-4-метил)фенокси/ацетил/амино/гексановая кислота.
1
Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (ч/млн):1,14-1,71 (м, 6Н), 2,07 (с, 3Н), 2,3 (м, 2Н), 2,91 и 3,06 (2с, 3Н), 3,37
(м, 2Н), 4,71 (с, 2Н), 6,86 (дв. д, 1Н), 6,96 (дв. д, 1Н), 7,17 (дв. д, 1Н).
Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы); 328 (М+1).
3-/N-метил-N-/(2-метоксифенокси)ацетил/амино/пропионовая кислота,
т. пл. 71-73 °С,
1
Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ (ч/млн):2,41 и 2,6 (2т, 2Н), 2,79 и 3 (2с, 3Н), 3,5 (м, 2Н), 3,75(с, 3Н), 4,72
и 4,81 (2с, 2Н), 6,76-6,99 (м, 4Н).
Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 268 (М+1).
3-/N-метил-N-//(2-хлор4-метил)фенокси/ацетил/амино/пропионовая кислота,
т. пл. 143-145 °С,
1
Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (ч/млн):2,24 (с, 3Н), 2,62 и 2,69 (2т, 2Н), 2,93 и 3,14 (2с, 3Н), 3,62 и 3,76 (2т,
2Н), 4,71 и 4,8 (2с, 2Н), 6,85 (т, 1Н), 6,96 (дв. д, 1Н), 7,16 (дв. д, 1Н).
Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 286 (М+1).
Пример 6.
Получение дигидрохлорида (S)-(-)-N-пропил-N-/6-(2-(2-метоксифенокси)этиламино)гексил/-5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 1).
Способ А.
а). К раствору 6-/(2-метоксифенокси)ацетиламино/гексановой кислоты (63,5 г, 215 ммолей), полученной
по методике примера 4, в хлористом метилене (420 мл) добавляют хлористый тионил (68,2 г, 573 ммоля).
После выдерживания 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь испаряют досуха при пониженном давлении.
Полученный в виде желтого масла остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
b). К раствору гидробромида (S)-N-пропил-5,6-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (50 г, 165
ммолей), полученного по методике примера 2, в воде (1000 мл) в атмосфере азота добавляют борат натрия
(66,6 г, 331 ммоль).
Смесь нагревают при 70 °С до полного растворения, затем охлаждают до комнатной температуры и добавляют хлористый метилен (100 мл), карбонат калия (178,3 г, 1,29 моля) и при интенсивном перемешивании раствор желтого остатка (полученного по методике вышеприведенного пункта а) в хлористом метилене
(400 мл).
После выдерживания 1 ч при комнатной температуре добавляют толуол (500 мл).
После подкисления концентрированной соляной кислотой фазы разделяют. Водную фазу вновь экстрагируют хлористым метиленом (500 мл).
Собранные органические фазы сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и растворитель испаряют досуха.
Полученный остаток растворяют в тетрагидрофуране (334 мл) и к раствору медленно при перемешивании
добавляют комплекс боран-диметилсульфид (172 г, 2,143 моля).
Температура самопроизвольно повышается до 35 °С, реакционную смесь выдерживают при этой температуре 30 минут, после чего кипятят 1,5 ч.
После охлаждения до 5 °С в течение часа добавляют раствор 37 %-ной хлористоводородной кислоты
(85,2 г, 0,864 ммоля) в метаноле (643 мл).
Реакционную смесь кипятят 1 ч, концентрируют отгонкой растворителя (примерно 750 мл) при атмосферном давлении и затем при пониженном давлении досуха.
Остаток растворяют в метаноле (830 мл), растворитель отгоняют при пониженном давлении, добавляют
абсолютный этанол (830 мл) и растворитель вновь отгоняют. Снова добавляют абсолютный этанол (830
мл) и затем раствор хлористоводородной кислоты в этиловом эфире (10 мл, 15 % мас./об.).
После испарения растворителя остаток растворяют в абсолютном этаноле (660 мл), добавляют этилацетат
(1170 мл) и смесь охлаждают 24 ч при 0-5 °С.
9
BY 3782 C1
Кристаллический продукт отфильтровывают и после сушки в вакууме при 30 °С получают соединение 1 в
виде белого вещества с т. пл. 193-194 °С.
/α/D = -32,5° (1 % в метаноле).
1
Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ (ч/млн):0,92 (т, 3Н), 1,34 (ш. с, 4Н), 1,7 (м, 7Н), 2,28 (м, 1Н), 2,4-2,6 (м,
1Н), 2,8-3,2 (м, 9Н), 3,3 (т, 2Н), 3,5 (м, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 4,25 (т, 2Н), 6,41 (д, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 6,85-7,05 (м,
4Н).
Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 472 (М+1).
По аналогичной методике получены следующие соединения.
Дигидрохлорид
(R)-N-пропил-N-/6-/2-(2-метоксифенокси)-этил/амино/гексил/-6,7-дигидрокси-1,2,3,4тетрагидро-2-нафтиламин (соединение 2),
1
Н-ЯМР (200 МГц, D20) δ (ч/млн):0,78 (т, 3Н), 1,19-2,06 (м, 12H), 2,45-3,13 (м, 10H), 3,3 (м, 2Н), 3,38-3,53
(м, 1Н), 3,67 (с, 1Н), 4,12 (м, 2Н), 6,46 (с, 2Н), 6,77-6,92 (м, 4Н).
Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 471 (М+1).
Дигидрохлорид (S)-N-бутил-N-/6-/2-(метоксифенокси)этил/амино/гексил/-5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин (соединение 3),
1
Н-ЯМР (200 МГц, D20) δ (ч/млн):0,75 (т, 3Н), 1,11-1,67 (м, 12Н), 2,16-2,46 (м, 2Н), 2,36-3,15 (м, 10Н),
3,29-3,34 (м, 2Н), 3,41-3,57 (м, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 4,11-4,16 (м, 2Н), 6,48 (д, 1Н), 6,61 (д, 1Н), 6,81-6,93 (м, 4Н).
Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 485 (М+1).
(S)-N-бутил-N-/6-/2-(2-хлорфенокси)этиламино/гексил/-5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетраДигидрохлорид
гидро-2-нафтиламин (соединение 4),
1
Н-ЯМР (200 МГц, D20) δ (ч/млн):0,74 (т, 3Н), 1,11-1,77 (м, 13Н), 2,05-2,17 (м, 1Н), 2,35-3,57 (м, 13Н),
4,17-4,22 (м, 2Н), 6,47 (д, 1Н), 6,6 (д, 1Н), 6,8-7,26 (м, 4Н).
Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 489 (М+1).
Дигидрохлорид
(S)-N-пропил-N-/6-/2-/(2-хлор-4-метил)фенокси/этиламино/гексил/-5,6-дигидрокси1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин (соединение 5),
1
Н-ЯМР (200 МГц, D20) δ (ч/млн):0,79 (т, 3Н), 1,24-1,75 (м, 11Н), 2,04 (с, 3Н), 2,03-2,15 (м, 1Н), 3,33 (м,
2Н), 2,34-3,53 (м, 11Н), 4,15 (м, 2Н), 6,46 (д, 1Н), 6,59 (д, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 6,94 (дв. д, 1Н), 7,04 (д, 1Н).
Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы); 489 (М+1).
Дигидрохлорид
(R)-N-пропил-N-/6-/2-/(2-хлор-4-метил)фенокси/этиламино/гексил/-6,7-дигидрокси1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 6),
1
Н-ЯМР (200 МГц, D20) δ (ч/млн):0,79 (т, 3Н), 1,2-1,69 (м, 10Н), 1,47-2,06 (м, 2Н), 2,09 (с, 3Н), 2,53-3,08
(м, 10Н), 3,26-3,31 (м, 2Н), 3,4-3,55 (м, 1Н), 3,66 (с, 3Н), 4,06-4,11 (м, 2Н), 6,48 (с, 2Н), 6,6-6,77 (м, 3Н).
Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 485 (М+1).
Дигидрохлорид
(S)-N-пропил-N-/3-/2-/(2-метоксифенокси)этиламино/пропил/-5,6-дигидрокси-1,2,3,4тетрагидро-2-нафтиламин (соединение 7),
1
Н-ЯМР (200 МГц, D20) δ (ч/млн):0,8 (т, 3Н), 1,5-2,18 (м, 6Н), 2,36-3,23 (м, 10Н), 3,35-3,4 (м, 2Н), 3,47-3,6
(м, 1Н), 3,67 (с, 3Н), 4,14-4,19 (м, 2Н), 6,48 (д, 1Н), 6,61 (д, 1Н), 6,83-6,91 (м, 4Н).
Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 429 (М+1).
Дигидрохлорид (R)-N-пропил-N-/3-/2-/(2-хлорфенокси)этиламино/пропил/-6,7-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин (соединение 8),
1
Н-ЯМР (200 МГц, D20) δ (ч/млн):0,79 (т, 3Н), 1,48-2,14 (м, 6Н), 2,46-3,2 (м, 10Н), 3,37-3,57 (м, 3Н), 4,194,24 (м, 2Н), 6,44 (с, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 6,8-7,25 (м, 4Н).
Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 433 (М+1).
Дигидрохлорид (S)-N-бутил-N-/3-/2-/(2-метокси-4-метил)-фенокси/этиламино/пропил/-5,6-дигидрокси1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин (соединение 9),
1
Н-ЯМР (200 МГц, D20) δ (ч/млн):0,75 (т, 3Н), 1,11-1,3 (м, 2Н), 1,46-1,62 (м, 2Н), 2,08 (с, 3Н), 1,6-2,15
(м, 2Н), 1,97-2,15 (м, 2Н), 2,34-3,22 (м, 10Н), 3,31-3,36 (м, 2Н), 3,44-3,57 (м, 1Н), 3,64 (с, 3Н), 4,12 (м, 2Н),
6,46 (д, 1Н), 6,61 (д, 1Н), 6,6-6,78 (м, 3Н).
Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 457 (М+1).
Дигидрохлорид (S)-N-/2-(5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро)нафтил/-N-пропил-N'-метил-N'-/2-(2-метоксифенокси)этил/-1,6-гександиамина (соединение 10),
1
Н-ЯМР (200 МГц, D20) δ (ч/млн):0,78 (т, 3Н), 1,16-2,07 (м, 12Н), 2,76 (с, 3Н), 2,26-3,54 (м, 13Н), 3,63 (с,
3Н), 4,15 (м, 2Н), 6,41 (д, 1Н), 6,57 (д, 1Н), 6,74-6-6,86 (м, 4Н).
Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 485 (М+1).
10
BY 3782 C1
Дигидрохлорид (R)-N-бутил-N-/2-(6,7-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро)нафтил/-N'-метил-N'-/2-(2-метоксифенокси)этил/-1,6-гександиамина (соединение 11),
1
Н-ЯМР (200 МГц, D20) δ (ч/млн):0,74 (т, 3Н), 1,14-1,71 (м, 12Н), 1,48-2,04 (м, 2Н), 2,77 (с, 3Н), 2,54-3,53
(м, 13Н), 3,67 (с, 3Н), 4,2 (м, 2Н), 6,49 (с, 2Н), 6,76-6,93 (м, 4Н).
Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 499 (М+1).
Дигидрохлорид (S)-N-/2-(5,6-дигидpoкcи-1,2,3,4-тeтрaгидpo)нaфтил/-N-пpoпил-N'-метил-N'-/2-/(2-хлор-4метил)фенокси/этил/-1,6-гександиамина (соединение 12),
1
Н-ЯМР (200 МГц, D20) δ (ч/млн):0,79 (т, 3Н), 1,22-1,3 (м, 4Н), 1,47-1,71 (м, 7Н), 2,02 (с, 3Н), 2,02-2,13
(м, 1Н), 2,8 (с, 3Н), 2,32-3,18 (м, 10Н), 3,35-3,5 (м, 3Н), 4,2 (м, 2Н), 6,44 (д, 1Н), 6,58 (д, 1Н), 6,77-6,99 (м,
3Н).
Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 503 (М+1).
Дигидрохлорид (S)-N-пропил-N-/2-(5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро)нафтил/-N'-метил-N'-/2-(2-метоксифенокси)этил/-1,3-пропандиамина (соединение 13),
1
Н-ЯМР (200 МГц, D20) δ (ч/млн):0,78 (т, 3Н), 1,46-2,15 (м, 6Н), 2,82 (с, 3Н), 2,27-3,51 (м, 13Н), 3,61 (с,
3Н), 4,22 (м, 2Н), 6,42 (д, 1Н), 6,6 (л, 1Н), 6,74-6,91 (м, 4Н).
Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 443 (М+1).
Дигидрохлорид (R)-N-бутил-N-/2-(6,7-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро)нафтил/-N'-метил-N'-/2-/(2-хлор-4метил)фенокси/этил/-1,3-пропандиамина (соединение 14),
1
Н-ЯМР (200 МГц, D20) δ (ч/млн):0,74 (т, 3Н), 1,09-1,28 (м, 2Н), 1,44-1,6 (м, 2Н), 2,01 (с, 3Н), 1,45-2,2 (м,
2Н), 1,91-2,2 (м, 2Н), 2,88 (с, 3Н), 2,4-3,48 (м, 11Н), 3,54 (м, 2Н), 4,25 (м, 2Н), 6,41 (с, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 6,86,97 (м, 3Н).
Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 475 (М+1).
Способ B.
а). К раствору гидробромида (S)-N-пропил-5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (7 г, 23,2
ммоля), полученного по методике примера 2, в трифторуксусной кислоте (80 мл) при 20 °С в атмосфере азота добавляют раствор 4-метоксибензоилхлорида (11,8 г, 69,5 ммоля) в трифторуксусной кислоте (24 мл).
Реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, после чего растворитель испаряют
досуха. Остаток растворяют в этилацетате (20 мл) и добавляют раствор хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире до четко кислотного значения рН.
Фильтрованием образовавшегося осадка получают гидрохлорид (S)-N-пропил-5,6-дигидрокси-5,6-ди(4метоксибензоилокси)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (12,5 г),
т. пл. 114-117 °С,
/α/D = -42,64 (1 % в метаноле).
1
Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ (ч/млн):0,95 (т, 3Н), 1,6-1,6 (м, 3Н), 2,55 (м, 1Н), 2,6 (м, 1Н), 2,75-3,05 (м,
4Н), 3,31 (дв. д, 1Н), 3,47 (м, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 6,94 (д, 2Н), 7 (д, 2Н), 7,21 (д, 1Н), 7,25 (д, 1Н),
7,84 (д, 2Н), 7,92 (д, 2Н).
Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы); 490 (М+1).
b). К раствору 6-/(2-метоксифенокси)ацетиламино/гексановой кислоты (8 г, 27,4 ммоля), полученной по
методике примера 4, и триэтиламина (2,8 мл, 27,4 ммоля) в безводном диметилформамиде (240 мл) при 12 °С в атмосфере азота по каплям прибавляют этилхлоркарбонат (2,9 мл, 27,4 ммоля).
Реакционную смесь перемешивают 30 мин при температуре от -10 °С до -12 °С, после чего добавляют
раствор гидрохлорида (S)-N-пропил-5,6-ди(4-метоксибензоилокси)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (12 г,
22,8 ммоля), полученного по вышеприведенной методике пункта а, и триэтиламина (2,3 мл, 22,8 ммоля) в
безводном диметилформамиде (200 мл).
Реакционную смесь перемешивают примерно сутки при комнатной температуре.
После испарения досуха остаток растворяют в хлористом метилене (100 мл) и промывают водой (3 х 50
мл).
Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и после испарения растворителя при пониженном давлении получают (S)-N-пропил-N-/6-//(2-метоксифенокси)ацетил/амино/гексаноил/-5,6-ди(4-метоксибензоилокси)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин в виде сырого масла (19 г), которое используют непосредственно на следующей стадии.
1
Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ (ч/млн):0,86 (дв. т, 3Н), 1,15-1,35 (м, 2Н), 1,35-1,65 (м, 6Н), 1,75-2,05 (м,
2Н), 2,2-2,4 (м, 2Н), 2,7-3,25 (м, 8Н), 3,77 (л, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 3,8 (с, 3Н), 4,04 (м, 1Н), 4,43 (д, 2Н), 6,96 (д,
2Н), 7 (д, 2Н), 6,8-7,3 (м, 6Н), 7,86 (д, 2Н), 7,94 (д, 2Н).
Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 767 (M+1), 337, 296.
11
BY 3782 C1
с). Раствор сырого (S)-N-пропил-N-/6-//(2-метоксифенокси)ацетил/амино/гексаноил/-5,6-ди(4-метоксибензоилокси)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (18,5 г, 24,15 ммоля), полученного по методике вышеприведенного пункта b, и бутиламина (7,16 мл, 72,5 ммоля) в абсолютном этаноле (510 мл) кипятят в атмосфере
азота 17 ч.
После испарения досуха полученный сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (230-400 меш) с элюированием хлористым метиленом и затем смесью хлористый метилен-метанол (95:5)
и
получением
(S)-N-пропил-N-/6-//(2-метоксифенокси)ацетил/амино/гексаноил/-5,6-дигидрокси-1,2,3,4тетрагидро-2-нафтиламина (6,3 г), который непосредственно используют на следующей стадии.
К раствору полученного соединения (6 г, 12,1 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (240 мл) при
комнатной температуре в атмосфере азота по каплям прибавляют комплекс боран-диметилсульфид (16 мл,
168,5 ммоля).
Реакционную смесь кипятят 1,5 ч.
После охлаждения до 15 °С осторожно по каплям прибавляют 36 % соляной кислоты (3,25 мл) в метаноле.
Реакционную смесь кипятят 1 ч, растворитель (примерно 120-150 мл) отгоняют при атмосферном давлении и затем в вакууме испаряют досуха. Сырой продукт дважды обрабатывают метанолом с испарением каждый раз досуха.
Полученный сырой продукт промывают диоксаном и после перекристаллизации из абсолютного этанола
получают соединение 1 (4,5 г) с теми же физико-химическими и спектральными характеристиками, что и у
продукта, полученного способом А.
Пример 7.
Получение дибудината (S)-N-пропил-N-/6-/2-(2-метоксифенокси)этиламино/гексил/-5,6-диацетокси1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 15).
К раствору соединения 1 (0,9 г, 1,6 ммоля), полученного по методике примера 6, в трифторуксусной кислоте (7 мл) при комнатной температуре и перемешивании добавляют ацетилхлорид (0,4 г, 5,1 ммоля).
После выдерживания 15 ч в указанных условиях растворитель испаряют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (230-400 меш) с элюированием смесью хлористый метилен-метанол (88:12).
Полученный продукт растворяют в воде (3 мл), добавляют раствор дибудината натрия (0,5 г, 1,1 ммоля) в
воде (4 мл) и затем хлористый метилен (5 мл) и фазы разделяют. Водную фазу вновь экстрагируют хлористым метиленом (3 мл).
Собранные органические фазы сушат над безводным сульфатом натрия и затем растворитель испаряют
при пониженном давлении.
Соединение 15 получено (0,8 г) в виде белого вещества с т. пл. 165-167 °С (разл.).
1
Н-ЯМР (200 МГц, D20) δ (ч/млн):-0,6 (ш. с, 2Н), 0,36-0,61 (ш. с, 3Н), 0,89 (т, 3Н), 1,16 (с, 18Н), 1,6 (ш. с,
3Н), 2,24 (с, 6Н), 2,08-3,4 (м, 17Н), 3,75 (с, 3Н), 4,26 (ш. с, 2Н), 6,77-7,1 (м, 6Н), 8,05 (с, 2Н), 8,67 (с, 2Н).
Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы):555 (М+1).
Пример 8.
Получение (S)-N-пропил-N-/2-(5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро)нафтил/-N'-бензилоксикарбонил-N'-/2(2-метоксифенокси)этил/-1,6-гександиамина.
В атмосфере азота к раствору соединения 1 (4 г, 7,3 ммоля), полученного по методике примера 6, в хлористом метилене (200 мл) и диметилформамиде (20 мл) добавляют карбонат калия (3,4 г, 24,6 ммоля), воду
(20 мл) и бензилхлорформат (1,3 г, 7,7 ммоля).
Спустя 1 ч реакционную смесь дважды промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия.
Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и затем растворитель испаряют при пониженном давлении.
Очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагеле (230-400 меш) с элюированием смесью
хлористый метилен-метанол-толуол-муравьиная кислота (90:10:15:0,5) получают заглавное соединение в виде белого твердого вещества (3,6).
1
Н-ЯМР (200 МГц. CDCl3) δ (ч/млн):0,99 (т, 3Н), 1,2-1,96 (м, 12Н), 2,12-2,2 (м, 1Н), 2,75-3,35 (м, 8Н), 3,38
(м, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 4,03-4,2 (м, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 6,21 (д, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 6,73-7,38 (м, 9Н).
Масс-спектр (химическая ионизация, аммиак, положительные ионы): 605 (М+1).
Пример 9.
Получение
(S)-N-пропил-N-/2-(5,6-ди(этилкарбамоилокси)-1,2,3,4-тетрагидро)нафтил/-N'-бензилоксикарбонил-N'-/2-(2-метоксифенокси)этил/-1,6-гександиамина.
Раствор (S)-N-пропил-N-/2-(5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро)нафтил/-N'-бензилоксикарбонил-N'-/2-(2метоксифенокси)этил/-1,6-гександиамина (3,6 г, 6 ммолей), полученного по методике примера 8, в этилизоцианате (20 мл) кипятят с перемешиванием в атмосфере азота 24 ч.
12
BY 3782 C1
Избыток этилизоцианата испаряют при пониженном давлении и остаток растворяют в этилацетате. Полученный раствор промывают водой.
Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель затем испаряют при пониженном давлении.
Очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагеле (230-400 меш) с элюированием смесью
хлористый метилен-метанол-толуол (90:5:5) получают заглавное соединение (2,2 г).
1
Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (ч/млн):0,88 (т, 3Н), 1,18 (т, 3Н), 1,19 (т, 3Н), 1,1-1,8 (м, 12Н), 1,96-2,18 (м,
1Н), 2,4-3,1 (м, 8Н), 3,1-3,41 (м, 6Н), 3,65 (м, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 4,03-4,21 (м, 2Н), 5,02-5,17 (м, 2Н), 5,11 (с,
2Н), 6,72-7,36 (м, 11Н).
Пример 10.
Получение
(S)-N-пропил-N-/6-/2-(2-метоксифенокси)этиламино/гексил/-5,6-ди(этилкарбамоилокси)1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 16).
К раствору (S)-N-пропил-N-/2-/5,6-ди(этилкарбамоилокси)-1,2,3,4-тетрагидро/нафтил/-N'-бензилоксикарбонил-N'-/2-(2-мeтoкcифeнoкcи)этил/-1,6-гeкcaндиaминa (2 г, 2,7 ммоля), полученного по методике примера
9, в абсолютном этаноле (80 мл) добавляют 37 %-ную соляную кислоту (0,6 мл) и 10 %-ный палладий на активрованном угле (0,2 г).
Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 6 часов под давлением водорода в
2,7 атм.
Катализатор отфильтровывают и растворитель испаряют при пониженном давлении.
Очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагеле (230-400 меш) с элюированием смесью
хлористый метилен-метанол-толуол-аммиак (80:10:10:0,5) получают 0,6 г соединения 16.
1
Н-ЯМР (200 МГц, D20) δ (ч/млн):0,79 (т, 3Н), 0,96 (т, 3Н), 0,97 (т, 3Н), 1,23-1,63 (м, 10Н), 1,58-2,13 (м,
2Н), 2,37-3,15 (м, 14Н), 3,3 (м, 2Н), 3,48-3,65 (м, 1Н), 3,68 (с, 3Н), 4,12 (м, 2Н), 6,77-6,97 (м, 6Н).
Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, отрицательные ионы): 611 (М+1).
Пример 11.
Выявление сродства с D1 и D2 рецепторами.
А). Связывание рецептора.
У самцов крыс фермы Спрэг-Доули (200-250 г) удаляют головной мозг, и мембраны из стриарной ткани
готовят по методике, приведенной Billard и др., Life Sciences, 35, 1885 (1984).
Ткань гомогенизируют в 50 мМ Трис-НСl буфере, рН 7,4 (1:100 масса/объем).
Гомогенат центрифугируют, осадок вновь суспендируют, вновь центрифугируют и вновь суспендируют в
50 мМ Трис-НСl буфере (рН 7,4), содержащем 120 мМ NaCl, 5 мМ КСl, 2 мМ CaCl2 и 1 мМ MgСl2.
Сродство с D1 рецептором и D2 рецептором определяют использованием в качестве меченных лигандов
соответственно
/3Н/-SСН23390/R-(+)-8-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-3-метил-5-фенил-1Н-3-бензазепин-7-ол,
3
гидрохлорид/ и / Н/-домперидона (Каталог Мерка, XI изд., 3412, страница 537).
В качестве ссылочных соединений применяют допамин и допексамин.
В анализе с применением /3Н/-SСН23390 использовались следующие стандартные условия инкубирования (объем 1000 мкл):50 мМ Трис-НСl буфер (рН 7,4), 0,2 нМ /3H/-SCH23390, препарат мембран из 130-140
мкг белка/мл.
Смесь инкубируют 15 мин при 37 °С с испытуемыми соединениями в различных концентрациях, фильтруют под вакуумом через GF/С фильтры фирмы Ватман и затем промывают 4 раза 5 мл охлажденного льдом
50 мМ Трис-НСl буфера (рН 7,4).
В анализах на связывание D2 рецептора /3Н/-домперидон (0,3 нМ) инкубируют в объеме 1000 мкл, содержащем буфер и препарат мембран вышеприведенного состава. Кроме того, добавляют 0,01 % бычьего сывороточного альбумина (БСА).
Смесь инкубируют 30 минут при 37 °С для каждой концентрации испытуемых соединений.
Полученные величины, выраженные в виде Кi (нМ), для соединения 1, допамина и допексамина приведены в следующей таблице.
Таблица 1
Сродство /Кi (нМ) с D1 и D2 рецепторами соединения 1, допамина и допексамина,
определенное в анализах на связывание со стриарными мембранами крыс
Соединение 1
Допамин
Допексамин
D1 :/3H/-SCH23390
D2: /3Н/-домперидон
195
1736
2231
4
279
145
13
BY 3782 C1
Соединение 1 показало высокое сродство к рецепторам обоих подтипов. Активность соединения 1 в 10
раз превышает активность допамина и допексамина по отношению к D1 рецепторам и примерно в 100 раз по отношению к D2 рецепторам.
В). Связывание рецептора и DА2-агонистическая активность.
Анализы на связывание рецептора с целью выявить сродство с D1 и D2 рецепторами воспроизводят методику, приведенную выше в пункте А, но использованием в качестве меченного лиганда для D2 рецептора
/3H/-cпипepoнa (Каталог Мерка, ХI изд., № 8707, страница 1380).
Анализ, в котором используют /2Н/-SСН23390, проводят в следующих стандартных условиях (объем 1
мл): 50 мМ Трис-HCl буфер (рН 7,4), 0,2 нМ /3Н/-SСН23390, препарат мембран (3 мг/мл, что соответствует
130-150 мкг белка/мл), температура инкубирования 37 °С и время инкубирования 15 мин.
Анализ, в котором используют /3Н/-спиперон, проводят в следующих стандартных условиях (объем 2
мл): 50 мМ Трис-НСl буфер (рН 7,4), 0,2 нМ /3Н/-спиперона, препарат мембран (3 мг/мл, что соответствует 130-150 мкг белка/мл), время инкубирования 15 мин и температура инкубирования 37 °С.
Полученные величины, выраженные в виде Кi (мкМ), для соединений 1-14, допамина и допексамина приведены в таблице 2.
DА2-агонистическую активность определяют следующим образом.
Поперечные участки (2-3 мм) ушной артерии кролика подвешивают в ванне для изолированных органов,
содержащей раствор Кребса-Нензелайта с добавкой кортикостерона (30 мкМ), дезипрамина (0,1 мкМ) и
ЭДТК (10 мкМ).
Препарат, подвергаемый вытяжке в 1 г и пульсации поля каждые 5 мин (10 Гц, 1 мсек, 30-60 В, длительность 500 мсек), оставляют для стабилизации на 2 часа.
Строят кривую зависимости доза-реакция для соединений изобретения, допамина и допексамина в качестве ссылочных соединений и определяют ингибирующее действие на сокращение, вызванное электростимуляцией.
В каждом препарате используют три возрастающие концентрации, позволяющие выявить базовые условия перед последующим введением.
Полученные величины, выраженные в виде pD2(-log ЭК50), для соединений 1-14, допамина и допексамина
приведены в таблице 2.
Таблица 2
Сродство /Ki(мкМ)/ С D1 и D2 рецепторами (связывание рецептора)
на стриарных мембранах крыс и DA2-агонистическая активность (pD2)
на ушной артерии кролика для соединений 1-14, допамина и допексамина
Соединение
Допамин
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
Допексамин
Связывание D1 стриатум
крысы Ki (мкМ)
2,2
0,09
0,315
0,56
0,7
0,12
0,51
1,1
2,65
22,0
0,41
11,7
0,18
3,6
2,8
3,2
Связывание D2 стриатум
крысы Кi(мкМ)
1,3
0,0005
0,0084
0,086
0,08
0,005
0,031
0,0011
0,016
0,19
0,0055
0,63
0,0083
0,0098
0,26
1,7
DA2 ушная артерия кролика, pD2
7,40
8,97
8,36
7.53
6,29
8,16
7,96
8,67
7,35
5,98
8,47
5,87
6,34
8,39
5,22
6,35
Пример 12.
Выявление антигипертензивной активности in vivo.
Самцов крыс линии SHR в возрасте 3-4 месяцев фиксируют на 16 часов перед началом опыта. Систолическое кровяное давление (СКД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) регистрируют методом с применением хвостового манжета у находящихся в сознании животных с помощью ВР самописца (В+В Базиль, Италия). Перед каждым определением давления животных 10 минут выдерживают при 37 °С.
14
BY 3782 C1
Значения СКД и ЧСС регистрируют перед и через различные промежутки вплоть до семи часов после
введения испытуемого соединения.
Соединения вводят перорально через желудочный зонд в объеме 10 мл/кг в дозировках 10-160 мг/кг. Для
введения соединения суспендируют в 0,5 % карбоксиметилцеллюлозе (КМЦ) в воде с добавкой Твин 80 (0,3
мл/10 мл КМЦ).
Полученные результаты, выраженные как ЭД30ммHg (мг/кг п. о.), т.е. доза, вызывающая падение в 30 мм
Нg от базовой величины СКД (падение примерно в 15 %), для соединения 1 имеют следующие значения:
соединение 1-ЭД30ммHg = 22,9 мг/кг п.о.
Результаты кроме того показывают, что действие соединения 1 отличается длительностью (около 4 часов).
Аналогичные результаты получены и для других соединений формулы I.
Государственный патентный комитет Республики Беларусь.
220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.
15
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
325 Кб
Теги
патент, by3782
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа