close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY3847

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(19)
BY (11) 3847
(13)
C1
(51)
(12)
7
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ
КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
(54)
C 07C 279/26,
C 07C 321/28,
A 61K 31/155,
A 61P 33/06,
A 61P 31/08,
A 61P 31/04
N,N'-ЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДОДИКАРБОНИМИДНЫЕ
ДИАМИДЫ,ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИПАРАЗИТИЧЕСКОЙ И
АНТИМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ
КОМПОЗИЦИЯ, КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ СНИЖЕНИЯ УРОВНЯ ИНФЕКЦИЙ
(21) Номер заявки: 2157
(22) 1994.08.25
(86) РСТ/US93/00395, 1993.01.19
(31) 837.258
(32) 1992.02.14
(33) US
(46) 2001.03.30
(71) Заявитель: ДЖАКОБУС
ФАРМАСЬЮТИКАЛ
КОМПАНИ, ИНК. (US)
(72) Авторы: Кэнфилд Крейг, Дэвид П. Джакобус, Нейл
Дж. Левис (US)
(73) Патентообладатель: ДЖАКОБУС
ФАРМАСЬЮТИКАЛ КОМПАНИ, ИНК. (US)
(57)
1. N,N'-Замещенные имидодикарбонимидные диамиды общей формулы I
, (I)
где R1 - С1-С6-алкилен, незамещенный или замещенный С1-С6-алкилом;
R3 - С1-С6-алкил, незамещенный или замещенный С1-С6-алкилом, или фенил, замещенный галогеном;
R5 - С1-С10-алкил, незамещенный или замещенный С1-С6-алкилом; С3-С7-циклоалкил; терагидропиранил;
фенил или бензил, которые могут быть моно- или полизамещены галогеном, нитрогруппой, С1-С6-алкилом,
С1-С6-алкоксигруппой, или нафтил;
R6 - водород;
R7 - водород, С1-С6-алкил, незамещенный или замещенный С1-С6-алкилом, С1-С6-алканоил, фенил, бензил;
Y - кислород или сера;
q равно 0 или 1;
m равно 1,
или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли или гидраты указанных солей.
2. Соединение по п. 1, в котором R5 выбран из группы, включающей метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, изобутил, н-пентил, изопентил и н-децил, незамещенные или замещенные метилом или этилом; циклопентил, циклогексил, циклогептил; фенил, бензил, фенэтил, фенилпропил, моно- или полизамещенные метилом, этилом или галогеном.
3. Соединение по п. 1, в котором R3 выбран из группы, включающей метил, этил и изопропил.
4. Соединение по п. 1, в котором R5 выбран из группы, включающей метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, н-пентил, н-децил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и фенил.
5. Соединение по п. 1, в котором R5 выбран из группы, включающей С1-С10-алкил, замещенный метилом
или этилом, фенил или бензил, моно- или полизамещенные метилом, этилом, нитрогруппой, метокси, этокси, пропокси, хлором, бромом или фтором.
BY 3847 C1
6. Соединение по п. 1 формулы
,
где ∅ - фенил,
n - целое число от 1 до 4,
Y - кислород,
R1 - (CH2)z, где z - целое число от 1 до 4,
R3 - изопропил,
его таутомеры или нетоксичная кислотно-аддитивная соль.
7. Соединение по п. 1, которое представляет собой N-[3-(2,4,5-трихлорфенокси)пропокси]-N'-(1метилэтил)имидодикарбонимидный диамид или его нетоксичная кислотно-аддитивная соль.
8. Соединение по п. 1, которое представляет собой N-[3-(2,5-дихлортиофенокси)пропокси]-N'-(1метилэтил)имидодикарбонимидный диамид или его нетоксичная кислотно-аддитивная соль.
9. Соединение по п. 1, которое представляет собой N-[3-(4-хлортиофенокси)пропокси]-N'-(1метилэтил)имидодикарбонимидный диамид или его нетоксичная кислотно-аддитивная соль.
10. Соединение по
п. 1,
которое
представляет
собой
N"-ацетокси-N-[3-(2,4,5-трихлортиофенокси)пропокси]-N'-(1-метилэтил)имидодикарбонимидный диамид или его нетоксичная кислотноаддитивная соль.
11. Соединение по п. 1, которое представляет собой N-[3-(2,4,5-трихлортиофенокси)этокси]-N'-(1метилэтил)имидодикарбонимидный диамид или его нетоксичная кислотно-аддитивная соль.
12. Соединение по п. 1, которое представляет собой N-(3,4-дихлорбензокси)-N'-(1-метилэтил)имидодикарбонимидный диамид или его нетоксичная кислотно-аддитивная соль.
13. Соединение по п. 6, которое представляет собой N-[3-(2,4,5-трихлорфенокси)пропокси]-N'-(1метилэтил)имидодикарбонимидный диамид гидрохлорид моногидрат.
14. Соединение по п. 1, которое представляет собой N''-ацетил-N-[3-(2,4,5-трихлорфенокси) пропокси]N'-(1-метилэтил)имидодикарбонимидный диамид или его нетоксичная кислотно-аддитивная соль.
15. Соединение по п. 1, которое представляет собой N-[3-(2,4,5-трихлорфенокси)этокси]-N'-(1метилэтил)имидодикарбонимидный диамид или его нетоксичная кислотно-аддитивная соль.
16. Соединение по п. 1, в котором R3 выбран из группы, включающей метил, этил, н-пропил, изопропил,
изобутил, н-пентил.
17. Соединение по п. 1, обладающее антипаразитической активностью в отношении Plasmodium sp. и антимикробной активностью в отношении Mycobacterium sp. и Pneumocystis carinii.
18. Соединение по п. 17, обладающее антипаразитической активностью в отношении Plasmodium falciparum и антимикробной активностью в отношении М. avium complex, М. tuberculosis и М. kanasii.
19. Профилактическая композиция для защиты от инфекций, вызванных организмом, выбранным из
группы, включающей Plasmodium sp., Mycobacterium sp. и Pneumocystis carinii, субъектов, подверженных
вышеуказанным инфекциям, содержащая профилактически эффективное количество соединения по п. 1 и
фармацевтически приемлемый носитель.
20. Профилактическая композиция по п. 19, составленная для орального введения.
21. Профилактическая композиция по п. 20, составленная для введения в виде таблеток или капсул.
22. Композиция для снижения уровня инфекций у субъектов, страдающих от инфекций, вызванных организмом, выбранным из группы, включающей Plasmodium sp., Mycobacterium sp. и Pneumocystis carinii, содержащая эффективное для уменьшения инфекции количество соединения по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель.
23. Композиция по п. 22, составленная для орального введения.
24. Композиция по п. 23, составленная для введения в виде таблеток или капсул.
(56)
1. SU 4232022 A, 1980.
2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1985. - Ч.2, - С.210-211.
3. DE 1957769 А, 1970.
4. US 4179562 A, 1979.
5. SU 535903 A, 1976.
2
BY 3847 C1
Изобретение относится к N-, N'-замещенным асимметричным имидодикарбонимидным диамидам, получаемым из гидроксиламинов, и к их производным и к способам их получения.
Родственные производные триазина (Onori, Е. and Majori, G. Recent acquisitions on chemotherapy and chemoprophylaxis of malaria. Ann ist Super Sanita. 25:659-74) (1989) плохо абсорбируются и, как было показано, менее
эффективны, при оральном введении по сравнению с инъекцией, в излечении обезьян aotns, зараженных малярией. Родственные производные триазина приходится вводить с помощью инъекции для получения активности,
сравнимой с активностью других известных антималярийных лекарств или превосходящих активность этих лекарств.
(Knight, D. J. and Peters, W. The antimalarial activity of N-benzylaxy dihydrotriazines. I. Ann. Tropical Med.
Parasitol. 74:393-404 (1980). The antimalarial activity of N-benzyl-oxydihydrotriazines. IV. Ann. Trop. Med. Parasitol. 76:9-14. Knight, D. J. and Willramson, P. (1982), U.S. Pat, 4.232.022, U.S. Pat. 4,179,562).
Кроме того, такие триазины, как сообщалось, плохо переносимы при даче их оральным путем (Knight,
D. J. and Williamson, P. (1982) supra).
ДЕ-А 824942 на имя Империал Кемикал Индастриз раскрывает антималярийные арильные бигуаниды, в которых арильная группа соединена непосредственно с одним из бигуанидных азотов.
Предлагаются новые фармацевтически активные соединения формулы:
, (Ia)
и все ее таутомеры, такие, как, например:
, (Ib)
, (Ic)
, (Id)
, (Ie)
причем все они описаны общей формулой I. Любая из этих формул, используемых здесь, должна рассматриваться как эквивалент ее и включает другие.
В формуле I:
R1 представляет собой замещенную или незамещенную двухвалентную алифатическую группу с 1-16
атомами углерода, в которой заместители являются моно- или поли- и выбраны из группы, состоящей из
низшего алкила, арила или аралкила,
3
BY 3847 C1
R3 выбран из группы, состоящей из той же группы значений, что и R5, и может также образовывать с азотом, к
которому он присоединен, насыщенный гетероцикл с 4-8 атомами углерода,
R5 выбран из группы, состоящей из замещенного и незамещенного алкила с 1-10 атомами углерода, циклоалкила, гетероциклоалкила с 3-8 атомами углерода, моно- и поликарбоциклоарила с 4-7 атомами в кольце, в
котором заместители являются моно- или поли- и выбраны из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галоидалкила, циклоалкила с 3-8 атомами углерода, низшего алкенила, низшего алкинила, нитро-, низшего алкокси,
низшего алкоксикарбонила, низшего алкилфенила, фенила, моно- и полигалоидфенила, фенокси, моно- и полигалоидфенокси и галогена, при условии, однако, что такое замещение имеет место в моно- и поликарбоциклоариле с
4-7 атомами в кольце,
R6 и R7 могут быть одинаковыми или различными, когда R6 - водород, алканоил или алкоксиалканоил, и
могут также образовывать с азотом, к которому они присоединены, насыщенный гетероцикл с 4-8 атомами
углерода,
R7 может быть также выбран из группы, состоящей из той же группы значений, что и R5,
Y представляет собой кислород или серу,
m представляет собой 0 или 1,
q представляет собой 0 или 1 при условии, что, если не указано иное, приставка "алк" обозначает части
молекулы, представляющие собой прямую цепь или разветвленную цепь, и термин "низший" обозначает 1-6
атомов углерода, а термин "алк" без приставок обозначает 1-24 атома углерода, их фармацевтически приемлемые соли, аддитивные соли, гидраты указанных солей и аддитивных солей и их моно- и диацилпроизводные соединения.
Соединения в объеме настоящего изобретения имеют антимикробную антипаразитическую активность
различного рода, включая антималярийную активность, и обеспечивают новую фармакологическую активность, так как, в отличие от вышеупомянутых производных триазина, родительское соединение и его производные, описанные здесь, высоко биодоступны благодаря их способности легко абсорбироваться при оральном введении.
Раскрывается способ синтеза новых соединений, согласно настоящему изобретению, путем взаимодействия соответствующим образом замещенного гидроксиламина, тиомина или изостерического амина с замещенным дицианодиамидом в присутствии кислотного катализатора с образованием двузамещенного имидодикарбонимидного диамида с заместителями при N и N'. Эти продукты могут быть затем переведены в соль
и далее подвергаться взаимодействию для получения дополнительных заместителей в бигуаниде.
Вышеупомянутые замешенные гидроксиламины могут быть синтезированы следующим образом:
.
Вышеприведенный способ осуществим, когда Yq является кислородом или серой и R7 является водородом, алканоилом или алкоксиалканоилом. Однако, когда R7 выбран из группы R5, желателен иной способ
получения соединения (VII) и затем (I).
.
Также предлагаются способы защиты субъектов (подверженных нижеуказанным инфекциям) от инфекций, вызываемых организмами, выбранными из группы, состоящей из Plasmodium sp., Mycobacterium sp. and
Pneumocystis carinii, которые предусматривают введение субъекту, подверженному инфекции при контакте
4
BY 3847 C1
его с такими организмами, профилактически эффективного количества соединения вышеуказанной формулы.
Также предлагаются способы снижения уровня инфекции у субъектов, страдающих от инфекций, вызванных организмом, выбранным из вышеуказанной группы, которые предусматривают введение таким
субъектам эффективного количества соединения формулы I.
Предлагаются также профилактические и лечебные композиции для вышеуказанных целей, которые
включают в себя профилактическое или эффективное для снижения инфекции количество соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Такие композиции могут быть составлены для орального
введения, причем при таком способе введения эти соединения и композиции хорошо абсорбируются, особенно в виде таблеток или капсул.
Предлагаются фармацевтически активные соединения формулы I:
, (Ia)
где R1 представляет собой замещенную или незамещенную двухвалентную алифатическую группу с 1-16
атомами углерода, предпочтительно низший алкил, такой, как метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил,
н-пентил, н-децил, или циклоалкил, такой, как циклопентил, циклогексил, циклогептил. Заместители суть
моно- или поли- и выбраны из группы, состоящей из низшего алкила, такого, как метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, н-пентил, н-децил, или циклоалкил, такого, как циклопентил, циклогексил, циклогептил,
арила, например, фенила, нафтила, тетрагидронафтила, инданила, инденила, бензофуранила и аралкила, такого, как бензил и фенэтил,
R3 выбран из группы, состоящей из той же группы значений, что и R5, и, если это желательно, он может
также образовывать с азотом, к которому он присоединен, насыщенный гетероцикл из 4-8 атомов углерода,
такой, как пирролидил, пиперидинил или пирролидинил,
R5 выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного алкила с 1-10 атомами углерода, такого, как метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, н-пентил, н-децил, или циклоалкила, такого, как циклопентил, циклогексил, циклогептил, арила, предпочтительно фенила, нафтила, тетрагидронафтила, инданила, инденила, бензофуранила, бензопиранила, бифенилила, гетероциклоалкила, такого, как тетрагидрофуран,
пирролидинил, пиперидил и морфолинил, где заместители суть моно- или поли- и выбраны из группы, состоящей из низшего алкила, такого, как метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, н-пентил, низшего галоидалкила, такого, как трифторметил, или циклоалкила, такого, как циклопентил, циклогексил или циклогептил, низшего алкенила, такого, как этенил, н-пропенил, изопропенил, изобутенил, н-пентенил, низшего
алкинила, такого, как этинил, н-пропинил, изопропинил, изобутинил, н-пентинил, нитро-, низшего алкокси,
такого, как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, изобутокси, н-пентокси, низшего алкоксикарбонила,
такого, как формилокси, ацетокси, пропионилокси и бутирилокси, низшего алкилфенила, такого, как бензил,
фенила, фенокси, моно- и полигалоидфенила, моно- и полигалоидфенокси, где галоидгруппа представляет
собой фтор, хлор или бром, которые могут также служить моно- и полизаместителями для вышеуказанных
арильных частей молекулы,
R6 и R7 могут быть одинаковыми или различными и являются водородом или алканоилом, например
формилом, ацетилом, пропионилом и бутирилом. Если нужно, они могут также образовывать с азотом, к которому присоединены, насыщенный гетероцикл с 4-8 атомами углерода, такой, как пирролино, пиперидино
или пирролидино,
Y представляет собой кислород или серу,
m представляет собой 0 или 1,
q представляет собой 0 или 1,
фармацевтически приемлемые соли и аддитивные соли соединения и гидраты указанных солей и аддитивных
солей.
Также предлагаются моно- и диацилпроизводные этих соединений, например алканоил- или аралканоилпроизводные, такие, как ацетил- и бензоилпроизводные.
Соединения формулы I настоящего изобретения могут быть синтезированы рядом способов путями, из
которых нижеследующие являются наиболее часто применяемыми и предпочтительными. В этом многостадийном способе некоторые промежуточные соединения могут быть коммерчески доступны, однако для полноты описания нижеследующее описание способа начинается с исходных материалов, которые легко можно
приобрести.
В тех случаях, когда цель состоит в получении соединения, где Y представляет собой кислород или серу
и q равно 1, исходным материалом является алканол, фенол или меркаптан (II). Когда в качестве исходного
5
BY 3847 C1
материала применяют алканол, берется избыток алканола, и количество его, необходимое для реакции, обрабатывают одним эквивалентом раствора щелочного металла для образования соли щелочного металла в
алканольном растворе.
В случае меркаптанов или фенолов используется избыток водного раствора щелочи, например гидроксида натрия, которая образует соответствующую натриевую соль при температуре окружающей среды в течение нескольких минут. Затем добавляют избыток, предпочтительно 2-кратный избыток дигалоидалкана по
отношению к рассчитанному количеству соли щелочного металла, причем положение галоидных групп определяется длиной части молекулы, обозначаемой R1. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение
приблизительно от 1 до 4 часов. Добавляют еще избыток щелочи и реакционную смесь поддерживают при
температуре от 50 до 70 °С в течение приблизительно 1/2 часа. Смесь охлаждают, нижний органический
слой отделяют, промывают и перегоняют под пониженным давлением, получая воду, непрореагировавший
дигалоидалкан и целевой R5 окси- или тиоалкилгалоид (IV).
Ацетогидроксамовую кислоту превращают в соответствующий гидроксамат щелочного металла (V) добавлением
алканольного, предпочтительно этанольного, раствора гидроксида щелочного металла, такого, как гидроксид натрия
или калия. Затем прибавляют окси- или тиоалкилгалоид (IV), полученный, как описано выше, и смесь кипятят с обратным холодильником, предпочтительно в течение от приблизительно 4 до приблизительно 8 часов, и охлаждают.
Осажденную соль галоид щелочного металла удаляют фильтрацией, растворители удаляют под пониженным давлением, а остаток растворяют в полярном, смешивающемся с водой, органическом растворителе, предпочтительно в
растворе ацетона, снова фильтруют и концентрируют под пониженным давлением, получая в результате соответствующий окси- или тиоалкилацетогидроксамат (VI).
Когда q равно 0, например, когда R5-R1 представляет собой бензил, то соответствующее R5-R1 галоид соединение (IV) может быть получено в промышленности, такое, как бензилбромид, которое вводят в реакцию
непосредственно с ацетогидроксаматом, как описано выше.
Ацетогидроксамат (VI) растворяют в алканоле, к которому добавляют избыток разбавленной минеральной кислоты, предпочтительно хлористоводородной кислоты, смесь кипятят с обратным холодильником в
течение приблизительно от 2 до приблизительно 6, предпочтительно от 4 часов, растворители удаляют под
пониженным давлением и остаток экстрагируют сухим диэтиловым эфиром. Растворитель затем удаляют
под пониженным давлением, а остаток перекристаллизовывают из алканола, предпочтительно этанола или
изопропанола, получая заданный алкилоксиамин гидрохлорид (VII).
Алкилоксиамингидрохлорид (VII) растворяют в алканоле и обрабатывают концентрированной водной
хлористоводородной кислотой до тех пор, пока раствор не станет определенно кислым. Добавляют в избытке соответствующий омега-замещенный дициандиамид, например низший алкилдициандиамид (VIII). Смесь
кипятят с обратным холодильником в течение от приблизительно 2 до приблизительно 6 часов, растворители
удаляют выпариванием под пониженным давлением с получением желаемого гидрохлорида алкокси омегазамещенного иминодикарбонимидного диамида (I). Это масло, после обработки и растирания с безводным
эфиром, дает твердый осадок, который может быть перекристаллизован, предпочтительно из этилацетата,
как гидрат.
Когда реагент (VIII) представляет собой моно-омега-замещенный дициандиамид, не несущий ни одного
заместителя на остающемся иминоазоте, тогда R7 в соединении (VIII) является водородом, и таким образом
полученный продукт формулы I не будет иметь заместителей при азотах N2 и N4, то есть R6 и R7 будут водородом. Когда оба азота иминогрупп замещены, тогда R7 будет иным, нежели водород.
Когда нужно либо ввести одинаковые заместители у азотов N2 и N4, либо, если R7 отличен от водорода,
ввести иной заместитель у азота N2, гидрохлоридгидрат (I) суспендируют в подходящем органическом растворителе, не смешивающемся с водой и инертном для реакции, предпочтительно в этилацетате, встряхивают с избытком водного раствора щелочи, предпочтительно водным раствором гидрокси натрия, отделяют
органический слой, сушат и нагревают с обратным холодильником в течение от приблизительно 1 до приблизительно 4 часов с избытком подходящего ацилирующего агента, например ацетилхлоридом. После
окончания реакции летучие компоненты удаляют под пониженным давлением, получая заданное N2 - ацилированное соединение.
Как показано выше, когда R7 имеет значение, выбранное из группы R5, желателен иной путь синтеза. О
методологии см. Curd, F.H.S. et al J. Сhem. Sor. 1630-45 (1948) and Davidson, J. S., Chemistry and Industry,
1977-8 (1965).
К суспензии цианамида натрия в алканоле, например этаноле, прибавляют R3 изотиоцианат (XXXI), получая осадок натриевой соли N-циано-N1-R3-тиомочевины (XXXII), который отфильтровывают, промывают
алканолом. Добавляют при быстром перемешивании при температуре окружающей среды метилиодид. Продукт разделяют. Суспензию охлаждают на ледяной бане, твердые вещества отфильтровывают и промывают
водой и сушат, получая N-циано-N1-R3-S-метилизотиомочевину (XXXIII).
Изотиомочевину (XXXIII) прибавляют к алканольному раствору R7 амина и смесь нагревают в течение 4
часов в толстостенной склянке при температуре приблизительно 50 °С. Получающийся в результате прозрачный раствор постепенно разбавляют водой (75 см3) и продукт кристаллизуется, давая дициано – R3, R7 6
BY 3847 C1
диамид (XXXIV). Последний может быть затем введен в реакцию с гидроксиламин-гидрохлоридной солью
(VIII), как описано ранее, с получением желаемого соединения (I).
Соединения, согласно настоящему изобретению, могут быть получены в форме моногидрогалоидных кислотно-аддитивных солей и/или сольватированного соединения, например, гидрохлоридгидрата или гидробромида. Однако другие соли могут быть получены простой реакцией основания с кислотой и могут быть
полезны для модификации свойств продукта, таких, как его токсичность, вкус, физическая форма или скорость выделения в тело. Например, соединения могут быть получены в форме пикрата, сахарината, ацетата,
кислого малеата, кислого фталата, сукцината, фосфата, нитро-бензоата, стеарата, манделата, Nацетилглицината, памоата, сульфоната, дисульфоната, циклогексилсульфамата, цитрата, тартрата или глюконата.
Устойчивые соли обычно получаются при соотношении одна молекула N,N'-полизамещенных имидодикарбонимидных диамидов на 1 или 2 молекулы одноосновной кислоты (или более чем одна молекула соединения 1 в случае многоосновных кислот), но возможность иметь основные группы в качестве заместителей в
R5, например, означает, что в некоторых случаях могут быть соединены с двузамещенным имидодикарбонимидным диамидом и большие количества кислоты. Кроме того, вышеуказанные молекулы могут содержать
различные гидратированные формы с молекулами воды или другим растворителем, включенным в молекулярную формулу устойчивой структурной единицы.
Присутствие иминобигуанидных азотов в молекуле создает возможность образования ацилпроизводных
путем реакции с подходящими субстратами.
Раскрывается усовершенствованный способ профилактики и лечения инфекций, вызванных одним или
более чем одним плазмодием, микобактериями, токсоплазмозными и пневмоцистозными организмами, и
агентами, вызывающими нокардиозные инфекции. N,N'-замещенные асимметричные бигуаниды формулы I,
согласно настоящему изобретению и/или их соли и/или производные имеют противомалярийную и противобактериальную активность, а также эффективны против некоторых грибков, простейших, паразитов и вирусов. Кроме того, N" и N"'-замещенные производные формулы I проявляют подобную же активность. В частности, эти N,N'-замещенные асимметричные бигуаниды и соли, а также их N" и N"'-замещенные производные
проявляют активность против паразитов, включая плазмодии малярии, P. falciparum, проявляют противомикробную
активность против микобактерий, включая, но не ограничиваясь этим, M. avium infercellulare, M. avium complex,
M. tuberculosis, M. leprae and Toxopiasma gondii и пневмоцистозные организмы, такие, как P. carinii, связанные (но не ограниченные ими) с пациентами с ослабленной иммунной системой. Кроме того, эти соединения
имеют активность против нокардиозных инфекций. Эти соединения имеют активность против нокардтозных
инфекций. Эти соединения могут также быть потенциированы в комбинации с сульфонамидами или сульфонами для улучшения биологического спектра и возможностей этих соединений формулы I.
Наши данные об использовании подтверждены дополнительными обширными исследованиями, проведенными на животных, при поддержке Министерства обороны США.
Мы нашли, что новые соединения, согласно настоящему изобретению, показывают высокие уровни эффективности при оральном введении по сравнению с родственными производными триазина, о которых известно, что они плохо адсорбируются. В отличие от родственных производных триазина, этот новый ряд соединений не требует введения с помощью инъекции для проявления активности, сравнимой с другими
известными противомалярийными лекарствами или превосходящей активность указанных лекарств.
Примеры биологической активности изобретения.
Биологическая активность против Plasmodium falciparum.
Метод испытания активности против малярийных паразитов человека описан подробно в L. H. Schmidt,
Am. J. Trop. Med. Sr Hygiene, 1978, 27:718-737. Подробные методы включают все аспекты лечения животных, инфекции и оценки эффективности лекарств.
Испытание проводится с помощью скрининга in vivo в системе, принятой как стандарт для идентификации эффективных антималярийных соединений в человеке. Тест-система использует ночных обезьян (Aotus,
Trivergatus), родина которых Колумбия. Обезьян инфицируют различными отобранными штаммами малярии
посредством внутривенной инокуляции 5⋅106 трофозоитов. Эти трофозоиты получают непосредственно из
инфекций P.falciparum, выделенных из человека, и инфекционные организмы хорошо охарактеризовывают в
отношении их ответа на лекарственную терапию. Система Aotus уникальна в том, что она делает возможным
оценку малярии человека, вызванную falciparum. Лекарства вводятся обезьянам через желудочную трубку, и
обычная схема исследования включает дачу ежедневных доз подопытным животным в течение семи дней.
Активность определяют по очищению или уничтожению малярийной инфекции.
В таблице 1 (табл. 1-8 см. в конце описания) активность титульного соединения JPC7776, N-[3-(2,4,5трихлорофенокси)пропокси]-N'-(1-метилэтил)имидодикарбонимидного диамида, сравнивается с двумя известными антималярийными лекарствами и приводятся результаты сравнительных испытаний в весьма
стойком к лекарствам Вьетнамском Смитовском штамме Plasmodia falciparum, JPC7776 вызывал четкий ответ на дозу у 8/8 животных, которым вводили 3,0 мг/кг в день в течение трех дней, что указывает на очищение от паразитов (100 %-ный ответ). Три из восьми подопытных животных были излечимы (37,5 %). Более
7
BY 3847 C1
высокие дозы приводили к более высокому проценту излечения, составлявшему 75 % и 100 % соответственно при дозах 30,0 и 150,0 мг/кг. Сравнение с прогуанилом и циклогуанилом до 150 мг/кг в течение трех дней
показало отсутствие активности (0 % ответ).
Активность прогуанила против инфекций Plasmodium falciparum.
Проведены сравнительные испытания in vivo на мышах против Plesmodium. Подтверждающие испытания, проведенные под эгидой Министерства обороны США, демонстрируют благоприятную оральную активность. Результаты демонстрируют превосходную биологическую доступность и эффективность JPC7776
при оральном способе введения по сравнению с соответствующим ему триазином WR99210 и противомалярийным прогуанилом. Эти данные в таблице 2 показывают количество излечений и эффективную дозу, излечивающую 50 % зараженных животных (ED-50), когда лекарства вводились в арахисовом масле подкожно
(SQ) или когда вводились в качестве однократной оральной дозы (РО). Преждевременные смерти животных
(раньше, чем через пять дней посте заражения) рассматриваются как указания на токсичность. Таблица 2
приводит данные о пониженной токсичности JPC7776 в этом скрининг-тесте и превосходную оральную эффективность.
Также представлен (в таблице 3) второй широко признанный стандартный тест, демонстрирующий непосредственное сравнение подкожного (SQ) и орального (РО) введения доз P. Berghei мышам. Эти тестсистемы подробно описаны в публикациях L. Rone and D. S. Rane, 9th Int. Congr. Trop. Med. Malaria. (1973)
1:281 (#406) and (2) T. S. Osdedne, P. B. Russell and L. Rane, J. Med. Chem. 1967, 10:431.
Согласно этим методам, группы в 5 или 10 мышей инфицируют стандартным инокулятом индуцированной кровью инфекции P. berghei и лечат однократной подкожной дозой (9 нг/кг) испытуемого лекарства,
суспендированного в арахисовом масле, или однократной оральной дозой испытуемого лекарства, суспендированного в гексаметилцеллюлозе и Твеен (Tween). Животные затем наблюдаются в течение максимум тридцати дней. Контрольные животные обычно живут 6-7 дней. Чтобы лекарство считалось эффективным, подопытные животные должны прожить по меньшей мере вдвое дольше, чем нелеченные зараженные
контрольные животные. Животные, которые проживут тридцать дней, рассматриваются как излеченные.
Таблица 4 представляет сравнительные данные по эффективности JPC7776 против различных штаммов
малярии, испытанного in vitro с сульфонамидом или без него для определения преимуществ, если таковые
есть, такого совместного введения с соединениями, являющимися предметом настоящего изобретения. Результаты, показанные ниже, измеренные in vitro в качестве дозы для ингибирования 50 % роста (ID-50) малярийных паразитов в стандартной культуре (C. S. Genther and C. C. Smith, J. Med. Chem. 1977, 20: 237W243), представлены в нанограммах на миллилитр (нг/мл). Эти данные показывают, что внутренне присущая активность JPC7776 возрастает от 4 до 19 раз (см. значения ID-50) благодаря сульфонамидам в присутствии определенных паразитов, устойчивых к лекарству.
Биологическая активность против Pneumocystis corinii.
Оценка лекарств по их активности против Pneumocystis carinii проводится по широко признанной и хорошо определенной испытательной системе, разработанной и опубликованной Др. Уолтером Т. Хью (Walter
Т. Hugbes).
На нее широко ссылаются, и она представляет собой общепринятый метод, четко определенный в литературе относительно содержания животных, инфекций, протокола лечения и оценки эффективности по
вскрытию и выживаемости. Описание методологии, описанной У. Хью и др. можно найти в Antimicrob.
Agents Chemother. 1988, 32:623-625.
Согласно этому методу, иммунную систему крыс подавляли большими дозами глюкокортикостероидов,
одновременно защищая их от бактериальной инфекции введением антибиотического тетрациклина. Стандартный метод оценки предусматривает подавление иммунной системы животных стероидами и введение
различных доз испытуемых соединений в течение шести недель, за это время у незащищенных животных разовьется пневмоцистозная первичная ацилтическая пневмония. Процент незаболевших животных представляет собой эффективность выбранной дозы испытуемого лекарства.
Когда животных подвергают иммуносуспрессии и лечению в соответствии с принятой методологией,
обычно наблюдают, что у 75 % или более испытуемых животных спонтанно развивается пневмоцистоз.
Обычный метод вызвать пневмоцистоз у животных предусматривает введение 2 мг дексаметазона и 50 мг тетрациклина гидрохлорида на литр питьевой воды. Испытуемые соединения подмешиваются в пищу. Положительное лечение обеспечивается контрольным соединением сульфаметоксазол-триметоприм (SMX/TMP),
которое вполне эффективно защищает животных от пневмоцистоза при дозах в 250 мг/кг MX в комбинации
с 50 мг/кг ТМР. Другим широко применяемым эффективным соединением является Дапсон при дозе 125
мг/кг (Dapsone).
Таблица 5 демонстрирует эффективность JPC7776 в сравнении с теми известными активными методами
лечения, которые применяются для лечения и предупреждения пневмоцистозных инфекций у человека.
JPC7776 эффективен на 100 % и также эффективен как Дапсон, который является рекомендуемым антипневмоцистозным лекарством для человека.
Активность против микобактериальных инфекций.
8
BY 3847 C1
Испытание новых лекарств на активность против микобактериальных инфекций проводится in vitro и in
vivo согласно хорошо разработанным лабораторным процедурам, которые широко опубликованы. Методы,
используемые для испытания биологической активности против растущего Mycobacterium avium complex
(MAC), Mycobacterium tuberculosis (МТВ) and Mycobacterium Kanasii (MK) описаны Гонзалезом и др.: A. H.
Gonzolez et al. in J. Antimicrob. Chemother. 1989, 24:19-22; S. Majumder and M. H. Cynamon. Amer. Soc. for Microbiology Mtds, V-4, May 1992, abstract.
Активность in vitro определялась против клинических изолятов MAC, МТВ и МК с использованием метода разбавления бульона. Микобактерии выращивались в течение нескольких дней в 7Н10 бульона, рН 6,6,
с 10 %-ным обогащением по OADC и 0,05 % Твин. 80. Последовательные двукратные разбавления антимикробных лекарств готовились в 7Н10 бульоне при 128 мкг/мл и менее. Культуры, содержащие окончательную
концентрацию приблизительно от 2,5⋅104 до 6,3⋅105 КОЕ/мл, инкубировали на вращающемся встряхивателе
при 37 °С в течение 7 дней и снимались показания, при этом минимальная ингибирующая концентрация определялась как МIС при самой низкой концентрации без видимого помутнения. JPC7776 в этих опытах сравнивали с известными активными антимикробными лекарствами Прогуанилом (PG), Циклогуанилом (CG),
Сульфаметазином (SM) и/или Дапсоном (DDS). Результаты рассматриваются как благоприятные при концентрациях ниже 64 мкг/мл и показаны в таблице 6. JPC7776 показал превосходство над другими лекарствами.
Фармацевтические композиции.
Настоящее изобретение предлагает также фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента соединение, согласно настоящему изобретению, вместе с фармацевтически приемлемым
носителем.
Водорастворимость гидрохлорида родительского соединения и большинства других солей не очень велика, так что, когда требуются растворы, часто приходится добавлять солюбилизирующие агенты в воду, выбирать неводные растворители или находить более растворимую соль или готовить очень разбавленные растворы.
Предпочтительны составы для орального введения, и настоящее изобретение имеет то преимущество над
родственными продуктами, что соединения, предлагаемые им, легко поглощаются млекопитающими на достаточном уровне, что делает соединения, согласно настоящему изобретению, орально активными в качестве
терапевтических агентов. Составы для инъекций или орального применения основаны на достаточной растворимости, чтобы позволить терапевтическому агенту войти в раствор в желудке или во вспрыскиваемой
среде. Лекарственные формы включают таблетки, пилюли, капсулы, мешочки, гранулы, порошки, жевательные резинки, суспензии, эмульсии и растворы, особенно предпочтительны для орального применения таблетки и капсулы во всех вариантах и стерильные растворы для инъекции или инфузии. Там, где это уместно
или необходимо, составы могут включать разбавители, связующие агенты, диспергирующие агенты, поверхностно-активные вещества, связывающие агенты, покрывающие материалы, ароматизирующие агенты, красящие агенты, составы с регулируемым выделением активного вещества, подсластители или любые другие
фармацевтически приемлемые добавки, например желатин, крахмальный глюколат натрия, лактозу, крахмал,
тальк, стеарат магния, микрокристаллическую целлюлозу, Повидон, гидрогенизованные или ненасыщенные
масла, полигликоли, сиропы или другие водные растворы. В случае таблеток или капсул и т.п. композиции
могут быть представлены в виде предварительно отмеренных единичных доз или в упаковках лекарственных
доз для многократного приема, из которых может отбираться подходящая единичная доза.
Формой, применимой для инъекций, может быть водный или неводный раствор, суспензия или эмульсия
в фармацевтически приемлемой жидкости, например стериальной апирогенной воде или парентерально приемлемых маслах или смеси жидкостей, которые могут содержать бактериостатические агенты, антиоксиданты или другие консерванты и стабилизаторы, буферные смеси (предпочтительно, но не ограничиваясь этим,
в физиологических пределах рН от 6,5 до 7,7), растворенные вещества для придания раствору изотоничности
с кровью, загустители, суспендирующие агенты или другие фармацевтически приемлемые добавки.
Такие формы будут представлены в виде единичной дозы, такой, как ампулы или одноразовые устройства для инъекций, или в виде форм для многократных доз, таких, как бутылочка, из которой может отбираться подходящая доза, или в твердом виде, или в виде концентрата, который может быть использован для быстрого приготовления композиции для инъекции. Все составы для инъекции предпочтительно стерильны и
апирогенны. Суппозитории, содержащие соединение, также содержат подходящие носители, например масло какао-бобов, полигликоли или другие носители, известные в современной практике.
Помимо стандартных фармацевтических добавок, в рецептуру соединения могут быть включены другие
терапевтические агенты, в частности другие антималярийные средства и дезинфектанты.
Предпочтительный диапазон дозировок составляет от 0,5 до 10 мг/кг/день. Диапазон довольно обширен,
потому что врач сам должен решать, является ли дозировка профилактической и, если она введена инфицированному субъекту, каков уровень инфекции. Если лекарство дается в таблетках, то таблетки могут содержать от 25 до 250 мг активного материала.
9
BY 3847 C1
Пример 1.
N-[3-(2,4,5-трихлорфенокси)пропокси]-N′-(1-метилэтил)имидодикабонимидный диамид гидрохлорид (XV).
Смесь 39,5 г (0,20 моля) 2,4,5-трихлорфенола и 33 мл 25 %-ного водного раствора гидроксида натрия
объединяют и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 минут, в течение которых
добавляют 80 г (40,7 мл, 0,4 моля) 1,3-дибромпропана. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, в течение которых добавляют дополнительно 51 мл 14-процентного водного раствора
гидроксида натрия, и реакционную смесь поддерживают при 50-70 °С в течение 30 минут. После охлаждения
нижний слой отделяют и промывают пять раз водой. Остаточный органический слой перегоняют при 1 мм
рт. ст., получая различные фракции - дистилляционную воду и дибромпропан при 30-40 °С и продукт, который перегоняют в температурном интервале от 120 до 157 °С. Было собрано 5 г бесцветного масла, которое
затвердевает при стоянии, давая 70 %-ный выход 3-(2,4,5-трихлорфенокси) пропилбромида (XII).
Ацетогидроксамовую кислоту (8,5 г, 0,13 моля) прибавляют к 110 мл этанольного раствора гидроксида
натрия (4,0 г, 0,1 моля). Прибавляют 3-(2,4,5-трихлорфенокси)пропилбромида (XII) (31,8 г, 0,1 моля) и смесь
кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов и охлаждают до комнатной температуры. Раствор
фильтруют и выпаривают, остаток растворяют в 100 мл ацетона и раствор фильтруют и концентрируют, получая 16,0 г (51 %) 3-(2,4,5-трихлорфенокси)пропилацетогидроксамата (XIII), т. пл. 102-104 °С.
Ацетогидроксамат (XIII) (31,3 г, 0,1 моля) растворяют в 120 мл метанола. Прибавляют хлористоводородную кислоту (30 мл 12 %-ного раствора) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Остаток выпаривают досуха под вакуумом, промывают сухим диэтиловым эфиром и перекристаллизовывают
из изопропилового спирта (90 мл), получая (15,5 г, 58,7 %) 3-(2,4,5-трихлорфенокси)пропилоксиамина гидрохлоридам (XIV), т.пл. 158-168 °С.
Гидроксиламин гидрохлорид (XIV) (10 г, 0,0267 моля) в 160 мл этанола обрабатывают 6 н. водной НСl,
пока раствор не становился кислым. Прибавляют изопропил-дипиано-диамид (4,4 г, 0,0347 моля) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов, в течение которых растворитель испаряется. Полученный
твердый материал растворяют в воде и этилацетате и образовавшееся масло обрабатывают безводным эфиром, получая твердый осадок, который отфильтровывают, промывают эфиром и сушат. Полученное в результате твердое вещество, перекристаллизованное из этилацетата, после очистки на активированном угле
дает 2,0 г титульного соединения (XV) в виде моногидрата с т. пл. 100 °С.
В соответствии с вышеприведенной процедурой, но там, где вместо 1,3-дибромпропана используют метилендибромид, 1,2-дибромэтан, 1,4-дибромбутан или 1,5-дибромпентан, получают соответственно метокси, этокси-, бутокси- или пентокси-аналог.
В соответствии с вышеприведенной процедурой, но там, где вместо 1,3-дибромпропана используют 1,2дибромпропан, 1,3-дибром-2-метоксипропан, 1,4-дибром-2-этоксибутан или 1,5-дибром-3-этоксипентан, получают соответственно 2-метилэтиловый, 2-метоксипропокси-, 2-этоксибутокси- или 3-этоксипентоксианалог.
Пример 2.
N-[3-(2,5-дихлортиофенокси)пропокси]-N'-(l-мeтилэтил)имидодикарбонимидный диамид гидрохлорид
(XVII).
Подобно синтезу (XV) 2,5-дихлортиофенол (35,8 г, 0,2 моля) обрабатывают гидроксидом натрия (40 мл, 20 %ного водного раствора) и затем объединяют с 1,3-дибромпропаном (160 г, 0,8 моля) и кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь охлаждают, водный слой отделяют и нейтрализуют 20 %-ным раствором гидроксида натрия, а нижний слой промывают пять раз водой и перегоняют при 1 мм рт. ст. Основную фракцию собирают в интервале температур от 130 до 145 °С в виде бесцветного масла (50 г, 84 %) 2,5дихлортиофеноксипропилбромида (XVI), который подвергают дальнейшему взаимодействию с ацетогидроксамовой кислотой, как описано ранее в примере 1, и гидролизуют для получения 3-(2,5дихлортиофенокси)пропилоксиамина гидрохлорида (XVII), который затем подвергают реакции с изопропилдицианодиамидом, как описано ранее в примере 1, получая титульное соединение (XVIII).
В соответствии с вышеприведенной методикой, но там, где вместо 2,5-дихлортиофенола используют нпропилмеркаптан, циклогексилмеркаптан и 3-тетрагидропиранол, получают соответствующий N-3-(l-пpoпилтио-,
циклогексилтио- и N-3-тетрагидропиранилокси)пропилокси-N'-(1-метилэтил)имидодикарбонимидный диамид
гидрохлорид.
Пример 3.
N-3-(4-хлортиофенокси)пропилокси-N'-(1-метилэтил)имидодикарбонидный диамид гидрохлорид (XXII).
Подобно синтезу соединения (XV) 4-хлортиофенол (28,9 г, 0,2 моля) обрабатывают гидроксидом натрия
(40 мл 20 %-ного водного раствора) и затем объединяют с 1,3-дибромпропаном (160 г, 0,8 моля) и кипятят с
обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь охлаждают, водный слой отделяют и нейтрализуют 20 %ным раствором гидроксида натрия, а нижний слой промывают пять раз водой и перегоняют при 1 мм рт. ст.
Основную фракцию собирают в температурном интервале от 120 до 130 °С в виде бесцветного масла (47,5 г,
90 %), которое кристаллизуется при стоянии, образуя 4-хлортиофеноксипропилбромид (XIX), который затем подвергают дальнейшему взаимодействию с ацетогидроксамовой кислотой, как описано ранее в примере 1, и гидролизуют с
10
BY 3847 C1
получением 3-(4-хлортиофенокси)пропилоксиамина гидрохлорида (XX). Последний в свою очередь вводят в реакцию
с изопропилдицианодиамидом, как описано в примере 1, с получением титульного соединения (XXI).
В соответствии с вышеприведенной процедурой, но там, где вместо изопропилдицианодиамида используют
N"-фенил-N-изопропилдицианодиамид или другой N''-заместитель, такой, как метил, этил или фенилметил, получают соответствующий N-3-(4-хлортиофенокси)пропокси N'''-фенил или метил, этил или фенилэтил, -N'-(1метилэтил)имидодикарбоимидный диамид гидрохлорид.
Если желательно получить N",N"-диалканоил или соответствующие моноалканоильные производные
вышеуказанных ненасыщенных производных в формуле I, последние обрабатывают таким же образом, как
указано в примере 4 ниже, с тем чтобы соответствующее молярное соотношение 1:1 хлорангидрида кислоты
или ангидрида для монозамещенных или молярное соотношение 2:1 для дизамещенных производных обеспечило бы получение продукта.
Пример 4.
N''-ацетокси-N-3-(2,4,5-трихлортиофенокси)пропокси]-N'-(1-метилэтил)имидодикарбонимидный диамид гидрохлорид (XXII).
N-[2-(2,4,5-трихлорфенокси)пропокси]-N'-(1-метилэтил)имидодикарбонимидный диамид гидрохлорид
гидрат (XV) (1,0 г, 0,002 моля) суспендируют в этилацетате (20 мл) и встряхивают с 0,1 мл 25 %-ного водного раствора гидроксида натрия. Органический слой отделяют и сушат (сульфат магния), добавляют 0,1 мл
ацетилхлорида и смесь нагревают в течение 2 часов. В последующем смесь концентрируют с получением 0,5
г (47 %) титульного соединения (XXII) в виде белых кристаллов, т. пл. 160-170 °С.
Пример 5.
N-[3-(2,4,5-трихлортиофенокси)этокси]-N'-(l-мeтилэтил)имидoдикapбoнимидный диамид гидрохлорид
(XXVI).
Смесь 39,5 г (0,20 моля) 2,4,5-трихлорфенола растворяют в 40 мл 20 %-ного водного раствора гидроксида
натрия и по каплям прибавляют в течение 1 часа к дибромэтану (85,8 мл, 1 моль), нагреваемому с обратным холодильником. Смесь кипятят с обратным холодильником 2 часа и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. После охлаждения нижний слой отделяют и промывают четыре раза водой. Оставшийся органический слой перегоняют при 1 мм рт. ст. с получением основной фракции в температурном интервале от 145
до 155 °С в виде бесцветного масла (51,4 г, 85 %), которое было 2-(2,4,5-трихлорфенокси)-этилбромид
(XXIII),
Трихлорфеноксиэтилбромид (XXIII) (30,4 г, 0,1 моля) прибавляют к ацетогидроксамовой кислоте (8,5 г,
0,13 моля) в 110 мл этанольного раствора гидроксида натрия (4,0 г, 0,1 моля), как описано выше в примере
1, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов, охлаждают до комнатной температуры,
фильтруют, этанол выпаривают и остаток растворяют в ацетоне (100 мл), раствор фильтруют и концентрируют с получением 19,2 г (68 %) 2-(2,4,5-трихлорфенокси)этилацетогидроксамата (XXIV), т. пл. 160-162 °С.
Ацетогидроксамат (XXIV) гидролизуют до 2-(2,4,5-трихлорфенокси)этоксиамина гидрохлористого (XXV), как
описано для соответствующего пропилацетогидроксамата (XIII). Этоксамин гидрохлорид подвергают реакции с
изопропилдицианодиамидом, как описано ранее в примере 1, с получением N-[2-(2,4,5-трихлорфенокси)этокси]-N'(1-метилэтил)имидокарбонимидного диамида гидрохлорида (XXVI).
Пример 6.
N-(2,4,5-трихлорбензокси)-N'-(1-метилэтил)имидокарбонимидный диамид гидрохлорид (XXX).
2,4,5-Трихлорбензилбромид (XXVII) (16,1 г, 0,1 моля) прибавляют к ацетогидроксамовой кислоте (8,5 г,
0,13 моля) в 110 мл этанольного раствора гидроксида натрия (4,0 г, 0,1 моля), как описано ранее в примере
1, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов, охлаждают до комнатной температуры и
фильтруют. Этанол выпаривают, а остаток растворяют в ацетоне (100 мл), раствор фильтруют и концентрируют, получая 2-(2,4,5-трихлорбензи) ацетогидроксамат (XXVIII).
Ацетогидроксамат (XXVIII) гидролизуют до 2,4,5-трихлорбензоксиамина гидрохлорида (XXIX), как описано для
соответствующего пропилацетогидроксамата (XIII). Бензоксиамин гидрохлорид (XXIX) вводят в реакцию с изопропил-дициано-диамидом, как описано ранее в примере 1, с получением N-(2,4,5-трихлорбензокси)-N'-(1метилэтил)имидодикарбонимидного диамида гидрохлорида (XXX).
Пример 7.
N-3-(2,4,5-трихлорфенокси)пропокси-N'-(П-хлорфенил)-N''-метил-имидодикарбонимидный
диамид
(XXVa).
п-Хлорфенилизотиоцианат (XXXIa) (50,7 г) прибавляют при перемешивании к суспензии цианамида натрия
(19,2 г) в этаноле (30 мл), который медленно растворяется и осаждает натриевую соль N-циано-N'-пхлорфенилтиомочевины (ХХХIIа), которую отфильтровывают, промывают этанолом и сушат, получая 36,2 г, которые суспендируют в 200 мл этанола и объединяют с 37,6 г метилиодида при быстром перемешивании при комнатной температуре. При выделении тепла продукт отделяется. Суспензию охлаждают в ледяной бане, твердые
частицы отфильтровывают, промывают водой и сушат, получая N-циано-N'-п-хлорфенил-S-метилизотиомочевину
(XXXIIIa).
11
BY 3847 C1
В соответствии с вышеприведенной методикой, но там, где вместо п-хлорфенилизотиоцианата используют соответствующее метильное, этильное, изо-пропильное, пропильное и бензильное производное, получают соответственно N-циано-N'-метил-, этил-изопропил-, пропил- и бензил-S-метилизотиомочевину.
S-метилизотиомочевину (XXXIIIa), приготовленную, как указано выше, прибавляют к этанольному раствору метиламина (79,4 мл, содержащие 4,2 г метиламина) и смесь нагревают 4 часа в толстостенной склянке при 50 °С. Получающийся в результате прозрачный раствор постепенно разбавляют водой (75 см3) и продукт выкристаллизовывается, его отфильтровывают и получают желаемый дициандиамид (XXXIVa).
В соответствии с вышеприведенной методикой, но там, где вместо метиламина используют соответствующий фенил-, этил-, изопропил-, пропил- и бензиламин, получают соответственно дициан-N'-фенил-, этил, изопропил-, пропил- и бензилдиамид.
Дицианодиамид (XXXIVa) затем подвергают реакции с N-3-(2,4,5-трихлорфенокси) пропоксиамином
гидрохлоридом (XIV), как описано ранее в примере 1, получая титульное соединение. Характеристики других полученных соединений представлены в таблице 8.
Пример 8.
Фармацевтическая композиция.
Таблетки N-[3-(1,4,5-трихлорфенокси)пропокси]-N'-(1,3-метилэтил)имидодикарбонимидного диамида гидрохлорида гидрата (табл. 7).
Одна таблетка содержит 25 мг - 500 мг активного ингредиента, в зависимости от того, на какой конкретно организм производится воздействие, из-за различной чувствительности болезнетворного микроба.
Рецептура разработана для производства 100000 таблеток (15,8-94,8 кг). Таблетки будут покрыты гидроксипропилметилцеллюлозой, красящим веществом, диоксидом титана, полиэтиленгликолем 6000 и карнаубским воском. Вес покрытия составит приблизительно 2-5 % от веса таблетки.
Таблица 1
Активность JРС7776 против инфекций Plаsmodium falciparum
Малярийный штамм
СМИТ
Доза, мг/кг
Общая
Ежедневн.
0,3
0,1
3,0
1,0
30,0
10,0
150,0
50,0
Очищено
0/4
8/8
7/8
3/3
Первичное лечение
Излечено
0/4
3/8
6/8 одно животное умерло рано
3/3
Активность прогуанила против инфекций Plаsmodium falciparum
Малярийный штамм
Смит
Доза, мг/кг
Общая
Ежедневная
3,0
1,0
30,0
10,0
150,0
50,0
Очищено
0/2
0/3
0/2
Первичное лечение
Излечено
0/2
0/2
0/2
Активность циклогуанила против инфекций Plаsmodium falciparum
Малярийный штамм
Смит
Доза, мг/кг
Общая
Ежедневная
3,0
1,0
30,0
10,0
150,0
50,0
Очищено
0/2
0/2
0/2
Первичное лечение
Излечено
0/2
0/2
0/2
Таблица 2
Активность JРС7776, триазина WR99210 и прогуанила против инфекций P. Berghei. Сравнение
инъецированных и оральных доз
Испытуемое лекарство 50 % излечение, инъекция SQ ЕД-50, мг/кг 50 излечение, орально РО ЕД 50, мг/кг
JPC7776
567 (7/10 излечений при 640). Нетоксич498
но
Триазин WR 99210
245
Отсутствие излечения при 640
Прогуанил
Отсутствие излечения
Отсутствие излечения. Токсичен при>160
12
BY 3847 C1
Таблица 3
Сравнительная эффективность подкожных и оральных доз JРС7776, вводимых мышам, зараженным инфекцией.
Более высокий % выживания и излечения
Подкожная доза (SC)
Подкожная доза (SC)
Оральная доза (РО)
Оральная доза (РО)
Опыт 1
40 мг/кг
160
640
Опыт 2
20
40
80
160
320
640
Опыт 1
40
160
640
Опыт 2
20
40
80
160
320
640
Время выживания,
дни
11,6
нет данных (30)*
8,0
Выживание нелеченных
животных, дни
6,5
"
"
0,5
5/5*
4/5*
0%
100 %
80 %
7,4
8,8
11,8
16,3*
отс. данных (30)*
"
6,5
"
"
"
6,5
"
0/5
0/5
0/5
2/5*
5/5
5/5
0%
0%
0%
40 %
100 %
100 %
8,8
15,2*
10,0
6,5
"
"
4/5*
0/0
4/5*
80 %
0%
80 %
7,0
7,4
12,4
16,4*
22,5*
отc. данных
30
6,5
"
"
"
"
"
0/0
0/0
0/0
0/0
3/5*
5/5*
0%
0%
0%
0%
60 %
100 %
Излечение, %
*) обозначает активность с выживанием, более чем в 2 раза превышающим выживаемость контрольной
группы, или излечениями, основанными на 30-дневном выживании животных.
Таблица 4
Потенциирование JPC7776 сульфонамидами в малярийных паразитах, ингибированных in vitro.
Фактор потенциирования*
Паразит
Африканский
FCB
JPC7776 ID-50 без сульфаметок- JPC7776 ID-50 с сульфаметоксасазола (нг/мл)
золом (нг/мл)
19,41
4,88
540,81
28,46
Фактор
4
19
*) Фактор потенциирования является отношением 50%-ной величины ингибирования (ID-50) испытуемого лекарства без сульфонамида, деленной на ID-50, против того же паразита при использовании эквивалентного стандартного количества сульфонамида.
Таблица 5
Предупреждение инфекции Pneumocystis carinii
Метод лечения
Ежедневная доза
JРС7776
Дапсон
SМХ/ТМР
никакого лечения
25 мг/кг
125 мг/кг
250/50 мг/кг
-
Число обработанных особей
10/10
10/10
10/10
10/10
13
Число инфицированных особей
0/10
0/10
0/10
10/10
Эффективность
100
100
100
0%
BY 3847 C1
Таблица 6
Активность JРС7776 и других лекарств против изолятов Микобактериум: M. avium (MAC),
M. tuberculosis (MTB) и M. kanasii.
Концентрации (MIC), мкг/мл, для ингибирования роста in vitro
Изолят ID
MAC
101
MAC
LPR
MAC
FAR
MK
Picciano
TBM
H37Rv
TBM
311
JPC7776 мкг/мл
16
32
32
8
8
16
DDS мкг/мл
16
32
64
-
CG мкг/мл
128
64
64
64
PG мкг/мл
128
128
64
-
SM мкг/мл
128
32
16
64
64
64
Таблица 7
Активный ингредиент
Микрокристаллическая целлюлоза
Повидон К 29-32
Крахмальный глюконат натрия
Стеарат магния
Полный вес
100000 таблеток
25 мг
25 мг
50 мг
50 мг
100 мг
100 мг
250 мг
250 мг
500 мг
500 мг
100 мг
10 мг
20 мг
3 мг
158 мг
158000 г
150 мг
25 мг
30 мг
5 мг
260 мг
26000г
200 мг
25 мг
40 мг
8 мг
373 мг
37000 г
250 мг
50 мг
50 мг
10 мг
610 мг
61000 г
300 мг
75 мг
60 мг
13 мг
948 мг
94800 г
Таблица 8
№
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
изопропил
изопропил
изопропил
изопропил
изопропил
изопропил
изопропил
изопропил
изопропил
изопропил
изопропил
изопропил
изопропил
изопропил
изопропил
изопропил
146-151
160-162
148-150
162-167
162-165
158-161
145-150
l39-l40
159-161
135-137
68-70
135-147
140-142
143-147
144-148
137-139
Элементный анализ
Вычислено
Найдено
С
H
N
С
H
N
45,90 6,88 19,12 45,45 6,90 19,12
41,96 6,03 17,47 42,17 6,01 17,51
43,75 6,20 18,22 43,68 6,26 18,46
37,77 5,63 15,73 38,00 5,46 15,60
43,13 5,76 21,40 43,13 5,97 21,55
47,49 6,91 18,46 47,27 7,14 18,40
48,73 7,41 17,76 48,72 7,57 17,80
45,57 6,63 17,71 45,85 6,96 17,87
47,37 7,15 18,41 47,64 7,29 18,50
41,67 5,59 16,20 41,67 5,42 15,99
40,35 5,80 16,80 40,49 5,84 16,80
41,80 5,76 17,41 42,18 5,79 17,63
41,80 5,76 17,41 41,14 5,71 17,29
48,73 7,41 17,76 48,77 7,48 17,72
48,73 7,41 17,76 48,67 7,38 17,9l
51,18 7,87 16,58 51,35 7,71 16,60
0
0
0
0
0
3
3
3
3
3
изопропил
изопропил
изопропил
изопропил
изопропил
102-103
148-150
146-148
151-159
127-129
37,27
40,20
40,20
50,12
43,13
R
H
4-C1
4-F
4-Br
4-нитро
4-метил
4-этил
4-метокси
3-метил
3-фторметил
2,4-дихлор
2,4-трифтор
3,4-дифтор
2,4-диметил
3,4-диметил
2-метил,
3-изопропил
2,4,5-трихлор
2,4,5-трифтор
2,3,5-трифтор
2,3,5-триметил
3,4,5-триметокси
X
n
Y
Т. пл. °С
14
5,14
5,30
5,30
7,42
6,81
15,52
16,75
16,75
17,19
14,79
37,31
40,25
40,16
50,45
43,13
4,92
5,39
5,23
7,69
7,13
15,42
16,95
16,70
17,37
14,61
Соль
2HCl
2HCl
2HCl
2HCl
1,5HCl
2HCl
2HCl
2HCl
2HCl
2HCl
HCl H20
2HCl
2HCl
2HCl
2HCl
2HCl
HCl H20
2HCl
2HCl
2HCl
2HCl H20
BY 3847 C1
№
22
23
24
25
26
27
R
X
n
Y
4-хлор
3 изопропил
4-фтор
3 изопропил
4-метил
3 изопропил
2,5-дихлор
3 иэопропил
2,4,5-трихлор
0
2 иэопропил
3-трифторметил от- 1 изопропил
сут.
28 3,4-дихлор
от- 1 изопропил
сут.
29 3,4,5-трихлор
0
3 н-децил
30 2,4,5-трихлор
0
3 циклогексил
R присоединен непосредственно к Yq
31 этоксиэтил
0
3 изопропил
32 1-нафтил
0
3 изопропил
33 2-нафтил
0
3 изопропил
Продолжение табл. 8
Элементный анализ
Т. пл. °С
Вычислено
Найдено
Соль
С
H
N
С
H
N
144-150 40,34 5,80 16,80 40,38 5,64 16,87 2HCl
124-126 42,00 6,04 17,49 41,77 6,09 18,35 2HCl
131-136 45,45 6,87 17,67 45,64 6,73 17,81 2HCl
135-140 37,26 5,14 15,52 37,46 5,08 15,74 2HCl
155-161 34,27 4,42 15,37 34,43 4,42 15,59 2HCl
154-155 39,11 5,30 17,67 39,14 5,14 17,60 2HCl 5H20
155-157
37,64 5,0
18,77 37,94
5,03
18,78
1,5HCl
141-143
139-140
44,62 6,39
43,15 5,23
12,33 44,70
14,79 43,29
6,53
5,27
12,33
14,92
2HCl
HCl
103-105
162-165
149-151
34,51 7,72
51,92 6,54
50,83 6,63
22,36 34,02
16,82 51,74
16,43 50,92
7,66
6,49
6,79
22,93
16,63
16,73
2HCl 5H20
2HCl
2HCl 5H20
Государственный патентный комитет Республики Беларусь.
220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
289 Кб
Теги
патент, by3847
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа