close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY3872

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(19)
BY (11) 3872
(13)
C1
(51)
(12)
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ
КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
(54)
7
C 07D 401/06,
C 07D 403/06,
C 07D 413/06,
C 07D 417/06,
C 07C 259/06,
A 61K 31/395,
A 61P 19/02,
A 61P 35/00
ПРОИЗВОДНЫЕ ГИДРОКСАМОВОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБЫ ИХ
ПОЛУЧЕНИЯ, ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ И СПОСОБ ЕГО
ПОЛУЧЕНИЯ
(21) Номер заявки: 950428
(22) 1995.04.20
(31) 9408183.3, 9501737.2
(32) 1994.04.25, 1995.01.30
(33) GB, GB
(46) 2001.06.30
(71) Заявитель: Ф. ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)
(72) Авторы: Майкл Джон Броудхэрст; Пол Энтони
Браун; Уильям Хенри Джонсон (GB)
(73) Патентообладатель: Ф. ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ
АГ (CH)
(57)
1. Производные гидроксамовой кислоты общей формулы I:
BY 3872 C1
, (I)
где R1 - циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;
R2 - насыщенное 5-8-членное моноциклическое или мостиковое азотсодержащее гетероциклическое
кольцо, которое присоединено через атом азота и которое, будучи моноциклом, необязательно содержит в
качестве члена кольца NR4, О, S или SO2 и/или необязательно замещено по одному или более атомам углерода гидроксилом, C1-C6-алкилом, C1-C6-алкокси, оксо- или кетализованной оксогруппой, карбамоилом, моно(C1-С6-алкил)карбамоилом или ди(С1-С6-алкил) карбамоилом;
R3 - 5-6-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое (а) присоединено через атом азота,
(б) необязательно содержит азот или кислород в качестве дополнительного члена кольца, (в) необязательно
замещено оксогруппой по одному или двум атомам углерода, соседним со связывающим их атомом азота, и
(г) необязательно конденсировано с бензольным кольцом или необязательно замещено по одному или более
атомам углерода C1-С6-алкилом и/или по любому(ым) дополнительному(ым) атому(ам) азота C1-С6-алкилом;
R4 - водород, C1-C6-алкил, фенил или защитная группа;
m=1 или 2;
n=1-4,
или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединения по п. 1, в которых R1 - циклопропил, циклобутил или циклопентил; R2 - насыщенное 5-, 6- или
7-членное моноциклическое или мостиковое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое присоединено
через атом азота и которое, будучи моноциклом, необязательно содержит в качестве члена кольца NR4, О, S или
SO2 и/или необязательно замещено по одному или более атомам углерода гидроксилом, C1-С6-алкилом, C1-C6алкокси, оксо- или кетализованной оксогруппой, карбамоилом, моно(C1-C6-алкил) карбамоилом или ди(С1-С6-
BY 3872 C1
алкил) карбамоилом; R3 - 5- или 6-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое (а) присоединено через атом азота, (б) необязательно содержит N или О в качестве дополнительного члена кольца в положении, отличном от соседнего со связывающим атомом азота, (в) замещено оксогруппами по двум атомам углерода, соседним со связывающим их атомом азота, и (г) необязательно конденсировано с бензольным кольцом
или необязательно замещено по одному или более атомам углерода C1-С6-алкилом или по любому(ым) дополнительному(ым) атому(ам) азота C1-C6-алкилом; R4 - водород, C1-С6-алкил или защитная группа.
3. Соединения по п. 1 или 2, в которых R2 представляет собой 1-пирролидинил, пиперидино, 4-фенил-1пиперазинил, морфолино, тетрагидро-1,4-тиазин-4-ил, 1,1-диоксид тетрагидро-1,4-тиазин-4-ила, тиазолидин-3ил, гексагидроазепино или октагидроазоцино, необязательно замещенные по одному или более атомам углерода гидрокси, C1-С6-алкилом, C1-C6-алкокси, кетализованной оксогруппой или моно(C1-C6-алкил) карбамоилом;
или 3-азабицикло[3.2.2] нонан.
4. Соединения по п. 3, в которых R2 представляет собой пиперидино или гидроксипиперидино.
5. Соединения по п. 4, где гидроксипиперидино является 4-гидроксипиперидином.
6. Соединения по любому из пп. 1-5, где R3 представляет собой группу формулы:
,
,
,
(b)
(c)
(g)
где R5 и R6 каждый представляет собой водород или вместе представляют собой дополнительную связь или
остаток конденсированного бензольного кольца;
R7 - водород или C1-C6-алкил;
Х представляет собой -СО-, -СН2-, -СН(С1-С6-алкил)-,
-С(C1-С6-алкил)2-, -N(C1-С6-алкил)-, или,
если R7 представляет собой C1-С6-алкил и Х представляет собой -N (C1-С6-алкил)-, то эти C1-C6-алкильные
группы могут быть объединены с образованием 5-, 6- или 7-членного кольца;
R9 и R10 каждый представляет собой водород или C1-C6-алкил.
7. Соединения по п. 6, в которых R3 представляет собой группу формулы (c), R7 представляет собой C1C6-алкил и Х представляет собой -С(C1-C6-алкил)2-.
Пп. 8-19 в редакции заявителя.
8. Соединения по п. 7, в которых R3 представляет собой 3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил.
9. Соединения по любому из пп. 1-8, в которых m и n равны 1.
10. Соединение по п. 1, представляющее собой 1-[3-циклопропил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]пиперидин.
11. Соединение по п. 1, представляющее собой 1-[3-циклопропил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4-пиперидинол.
12. Соединение по п. 1, представляющее собой 1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]пиперидин.
13. Соединение по п. 1, представляющее собой 1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4-пиперидинол.
14. Соединение по п. 1, представляющее собой 1-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4-пиперидинол.
15. Соединение по п. 1, представляющее собой 1-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4-пиперидин.
16. Соединения по п. 2, выбранные из
3-[3-циклобутил-2(R)-[1(R
или
S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-3-азабицикло[3.2.2] нонана,
3-[3-циклопропил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-3-азабицикло[3.2.2] нонана и
3-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-3-азабицикло[3.2.2] нонана.
17. Соединения по п. 1, выбранные из
1-[3-циклогексил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]пиперидина,
4-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-тетрагидро-1,4-тиазина,
2
BY 3872 C1
S,S-диоксида 4-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1имидазолидинил)этил]пропионил]-тетрагидро-1,4-тиазина,
4-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]тетрагидро-1,4-тиазина,
4-[3-циклогексил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]тетрагидро-1,4-тиазина,
3-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-5,5-диметил-N-пропил-4(R)-тиазолидинкарбоксамида,
4-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]морфолина,
3-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-N,5,5-триметил-4(R)-тиазолидинкарбоксамида,
4-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4-фенилпиперазина,
4-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]морфолина,
1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диoкco-1-имидaзoлидинил)этил]пропионил]пирролидина,
8-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декана,
1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4-метоксипиперидина,
1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]октагидроазоцина,
1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R
или
S)-(гидроксикарбамоил)-2-(5,5-диметил-2,4-диоксо-3-оксазолидинил)этил]пропионил]пиперидина,
1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]гексагидроазепина,
1-[3-циклобутил-2(R)-[2-гексагидро-1,3-диоксопиразоло[1,2-а][1,2,4]триазол-2-ил,-1(R или S)-(гидроксикарбамоил)этил]пропионил]пиперидина и
1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-фталимидоэтил]пропионил]пиперидина.
18. Производные гидроксамовой кислоты общей формулы II:
, (II)
в которой R1, R2, R3, m и n имеют значения, указанные в п. 1.
19. Производные гидроксамовой кислоты общей формулы IV:
, (IV)
в которой R1, R2, R3, m и n имеют значения, указанные в п.1.
20. Соединения по любому из пп. 1-17, обладающие ингибирующим коллагеназу действием, предназначенные для сдерживания развития или профилактики заболеваний перерождения суставов или для лечения
инвазивных опухолей, атеросклероза или рассеянного склероза.
3
BY 3872 C1
21. Способ получения соединений по пп. 1-17 или их фармацевтически приемлемых солей путем взаимодействия кислоты общей формулы II:
, (II)
где R1 R2, R3, m и n имеют значения, указанные в п. 1, с соединением общей формулы III:
H2NOZ , (III)
где Z представляет собой водород, три(С1-С6-алкил)силил, дифенил(C1-С6-алкил)силил,
и, в случае необходимости, с последующими стадиями удаления любой имеющейся дифенил(C1-С6алкил)силильной группы и преобразования полученных соединений общей формулы I в фармацевтически
приемлемые соли.
22. Способ получения соединений по пп. 1-17 или их фармацевтически приемлемых солей путем каталитического гидрирования соединения общей формулы IV:
, (IV)
где R1, R2, R3, m и n имеют значения, указанные в п.1,
Bz представляет собой бензил,
и, в случае необходимости, с последующим преобразованием полученных соединений общей формулы I в
фармацевтически приемлемые соли.
23. Способ получения лекарственного препарата, предназначенного для сдерживания развития или профилактики заболеваний перерождения суставов или для лечения инвазивных опухолей, атеросклероза или
рассеянного склероза, в котором соединение по любому из пп. 1-17 объединяют с терапевтически инертным
носителем и переводят полученную смесь в галеновую форму для введения.
24. Лекарственный препарат для сдерживания развития или профилактики заболеваний перерождения
суставов или для лечения инвазивных опухолей, атеросклероза или рассеянного склероза, содержащий производное гидроксамовой кислоты и терапевтически инертный носитель, отличающийся тем, что в качестве
производного гидроксамовой кислоты содержит соединение по любому из пп. 1-17.
(56)
EP 0574758 A2, 1993.
EP 0575844 A2, 1993.
Настоящее изобретение относится к области лекарственных препаратов, обладающих ингибирующим действием на основе производных гидроксамовой кислоты и способам их получения.
Известны производные гидроксамовой кислоты, обладающие ингибирующим действием по отношению к
матричным металлопротеиназам, таким, как стромелизину, желатиназу или коллагеназу (заявка ЕР 574758).
Задачей настоящего изобретения является улучшение ингибирующего действия производных гидроксамовой кислоты.
Для решения данной задачи были получены производные гидроксамовой кислоты общей формулы I:
4
BY 3872 C1
, (I)
где R1 - циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;
R2 - насыщенное 5-8-членное моноциклическое или мостиковое азотсодержащее гетероциклическое
кольцо, которое присоединено через атом азота и которое, будучи моноциклом, необязательно содержит в
качестве члена кольца NR4, О, S или SO2 и/или необязательно замещено по одному или более атомам углерода гидроксилом, С1-C6-алкилом, С1-C6-алкокси, оксо- или кетализованной оксогруппой, карбамоилом, моно(С1-C6-алкил)карбамоилом или ди(С1-C6-алкил)карбамоилом;
R3 - 5-6-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое (а) присоединено через атом азота,
(б) необязательно содержит азот или кислород в качестве дополнительного члена кольца, (в) необязательно
замещено оксогруппой по одному или двум атомам углерода, соседним со связывающим их атомом азота, и
(г) необязательно конденсировано с бензольным кольцом или необязательно замещено по одному или более
атомам углерода С1-C6-алкилом и/или по любому(ым) дополнительному(ым) атому(ам) азота С1-C6-алкилом;
R4 - водород, С1-C6-алкил, фенил или защитная группа; m=1 или 2; n=1-4, или их фармацевтически приемлемые соли.
В другом варианте были получены соединения формулы I, в которых R1 - циклопропил, циклобутил или
циклопентил; R2 - насыщенное 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или мостиковое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое присоединено через атом азота и которое, будучи моноциклом, необязательно содержит в качестве члена кольца NR4, О, S или SO2 и/или необязательно замещено по одному или более
атомам углерода гидроксилом, С1-C6-алкилом, С1-C6-алкокси, оксо- или кетализованной оксогруппой, карбамоилом, моно(С1-C6-алкил)карбамоилом или ди(С1-C6-алкил)карбамоилом; R3 - 5- или 6-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое (а) присоединено через атом азота, (б) необязательно содержит N или О в качестве дополнительного члена кольца в положении, отличном от соседнего со
связывающим атомом азота, (в) замещено оксогруппами по двум атомам углерода, соседним со связывающим их атомом азота, и (г) необязательно конденсировано с бензольным кольцом или необязательно замещено по одному или более атомам углерода С1-C6-алкилом или по любому(ым) дополнительному(ым) атому(ам) азота С1-C6-алкилом; R4 - водород, С1-C6-алкил или защитная группа.
Одна группа предпочтительных соединений формулы I включает такие соединения, в которых R2 представляет собой 1-пирролидинил, пиперидино, 4-фенил-1-пиперазинил, морфолино, тетрагидро-1,4-тиазин-4ил, 1,1-диоксид тетрагидро-1,4-тиазин-4-ила, тиазолидин-3-ил, гексагидроазепино или октагидроазоцино,
необязательно замещенные по одному или более атомам углерода гидрокси, С1-C6-алкилом, С1-C6-алкокси,
кетализованной оксогруппой или моно(С1-C6-алкил)карбамоилом; или 3-азабицикло[3.2.2]нонан, прежде
всего в которых R2 представляет собой пиперидино или гидроксипиперидино, предпочтительно гидроксипиперидино является 4-гидроксипиперидином.
Также предпочтительными являются соединения формулы (I), где R3 представляет собой группу формулы:
,
,
,
(b)
(c)
(g)
где R5 и R6 каждый представляет собой водород или вместе представляют собой дополнительную связь или
остаток конденсированного бензольного кольца; R7 - водород или С1-C6-алкил; Х представляет собой -СО-, СН2-, -СH(С1-C6-алкил)-, -С(С1-C6-алкил)2-, -N(С1-C6-алкил)-, или, если R7 представляет собой С1-C6-алкил и
Х представляет собой -N(С1-C6-алкил)-, то эти С1-C6-алкильные группы могут быть объединены с образованием 5-, 6- или 7-членного кольца; R9 и R10 каждый представляет собой водород или С1-C6-алкил, прежде
всего в которых R3 представляет собой группу формулы (с), R7 представляет собой Ci-Се-алкил и Х представляет собой -С(С1-C6-алкил)2-, в частности в которых R3 представляет собой 3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1имидазолидинил, предпочтительно в которых m и n равны 1.
2
BY 3872 C1
Наиболее предпочтительными соединениями формулы I являются 1-[3-циклопропил-2(R)-[1(R или S)(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]пиперидин, 1-[3-циклопропил2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4-пиперидинол, 1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]пиперидин, 1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4-пиперидинол, 1-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4-пиперидинол, 1-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4-пиперидин, 3-[3-циклобутил-2(R)[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-3-азабицикло[3.2.2]нонан,
3-[3-циклопропил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-3-азабицикло[3.2.2]нонан и
3-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-3-азабицикло[3.2.2]нонан,
1-[3-циклогексил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]пиперидин,
4-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-тетрагидро-1,4-тиазин,
S,S-диоксида 4-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1имидазолидинил)этил]пропионил]-тетрагидро-1,4-тиазин,
4-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]тетрагидро-1,4-тиазин,
4-[3-циклогексил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]тетрагидро-1,4-тиазин,
3-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-5,5-диметил-N-пропил-4(R)-тиазолидинкарбоксамид,
4-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]морфолина,
3-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-N,5,5-триметил-4(R)-тиазолидинкарбоксамид,
4-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4-фенилпиперазин,
4-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]морфолина,
1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]пирролидина,
8-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декана,
1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4-метоксипиперидин,
1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]октагидроазоцин,
1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(5,5-диметил-2,4-диоксо-3-оксазолидинил)этил]пропионил]пиперидин,
1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]гексагидроазепин,
1-[3-циклобутил-2(R)-[2-гексагидро-1,3-диоксопиразоло [1,2-а][1,2,4]триазол-2-ил,-1(R или S)-(гидроксикарбамоил)этил]пропионил]пиперидин и
1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-фталимидоэтил]пропионил]пиперидин.
Объектом изобретения являются также производные гидроксамовой кислоты общей формулы II:
3
BY 3872 C1
, (II)
в которой R1, R2, R3, m и n имеют значения, указанные выше.
Еще одним объектом изобретения являются производные гидроксамовой кислоты общей формулы IV:
, (IV)
в которой R1, R2, R3, m и n имеют значения, указанные выше.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, обладающие ингибирующим коллагеназу действием, предназначены для сдерживания развития или профилактики заболеваний перерождения суставов или для лечения инвазивных опухолей, атеросклероза или рассеянного склероза.
Объектом изобретения является также способ получения соединений формулы I или их фармацевтически
приемлемых солей путем взаимодействия кислоты общей формулы II:
, (II)
в которой R1, R2, R3, m и n имеют значения, указанные выше, с соединением общей формулы III:
H2N-OZ ,
(III)
где Z представляет собой водород, три(С1-C6-алкил)силил, дифенил(С1-C6-алкил)силил, и, в случае необходимости, с последующими стадиями удаления любой имеющейся дифенил(С1-C6-алкил)силильной группы и
преобразования полученных соединений общей формулы I в фармацевтически приемлемые соли.
Объектом изобретения является также другой способ получения соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей путем каталитического гидрирования соединения общей формулы IV:
, (IV)
в которой R1, R2, R3, m и n имеют значения, указанные выше, Bz представляет собой бензил, и, в случае необходимости, с последующим преобразованием полученных соединений общей формулы I в фармацевтически приемлемые соли.
4
BY 3872 C1
Еще одним объектом изобретения является способ получения лекарственного препарата, предназначенного для сдерживания развития или профилактики заболеваний перерождения суставов или для лечения инвазивных опухолей, атеросклероза или рассеянного склероза, в котором любое из заявленных соединений
формулы I объединяют с терапевтически инертным носителем и переводят полученную смесь в галеновую
форму для введения.
Объектом изобретения является также лекарственный препарат для сдерживания развития или профилактики заболеваний перерождения суставов или для лечения инвазивных опухолей, атеросклероза или рассеянного склероза, содержащий любое из заявленных производных гидроксамовой кислоты и терапевтически
инертный носитель.
Производные гидроксамовой кислоты, по изобретению, отличаются наличием циклоалкильной группы в
R1 позиции, обеспечивающей улучшение ингибирующего действия.
Используемый в данном описании термин “низший алкил”, самостоятельно или в сочетании, обозначает
прямоцепочечную или разветвленноцепочечную алкильную группу, содержащую максимально шесть атомов
углерода, как метил, этил, н-пропил, изопропил, втор.-бутил, изобутил, трет.-бутил, н-пентил, н-гексил и тому подобное. Термин “низший алкокси”, самостоятельно или в сочетании, обозначает прямоцепочечную или
разветвленноцепочечную алкоксигруппу, содержащую максимально шесть атомов углерода, как метокси,
этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет.-бутокси и тому подобное. Термин “арил” обозначает фенил, который необязательно замещен, например, низшим алкилом, низшим алкокси и/или галогеном, например, фтором, хлором, бромом или йодом, как п-толил, п-метоксифенил, п-хлорфенил или тому подобное.
Термин “аралкил” обозначает низшую алкильную группу, как указано выше, в которой один или более атомов водорода замещен(ы) арильной группой, указанной выше, как бензил или тому подобное. Кетальная оксогруппа может представлять собой, например, этилендиокси.
Защитной группой, обозначенной R4, может быть любая общепринятая защитная группа, например, известная в химии пептидов, как бензилоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил, ацетил или тому подобное.
Примерами моноциклических N-гетероциклических колец, обозначенных R2, являются 1-пирролидинил, пиперидино, 1-пиперазинил, 4-арил-1-пиперазинил, гексагидро-1-пиридазинил, морфолино, тетрагидро-1,4-тиазин-4-ил,
1-оксид тетрагидро-1,4-тиазин-4-ила, 1,1-диоксид тетрагидро-1,4-тиазин-4-ила, тиазолидин-3-ил, гексагидроазепино и октагидроазоцино, которые могут быть замещены способом, приведенным выше; например, 2-(метилкарбамоил)-1-пирролидинил, 2-(гидроксиметил)-1-пирролидинил, 4-гидроксипиперидино, 2-(метилкарбамоил)-пиперидино, 4-гидроксииминопиперидино, 4-метоксипиперидино, 4-метил-1-пиперазинил, 4-фенил-1-пиперазинил, 1,4диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил, гексагидро-3-(метилкарбамоил)-2-пиридазинил, гексагидро-1-(бензилоксикарбонил)-2-пиридазинил, 5,5-диметил-4-метилкарбамоилтиазолидин-3-ил и 5,5 -диметил-4-пропилкарбамоилтиазолидин-3-ил.
Примерами мостиковых N-гетероциклических колец, обозначенных R2, являются 5-азабицикло
[2.1.1]гексан, 3-азабицикло[3.1.1]гептан, 7-азабицикло[2.2.1] гептан, 3-азабицикло [3.2.1]октан, 2-азабицикло[3.2.2]нонан и 3-азабицикло[3.2.2]нонан.
Примерами N-гетероциклических колец, обозначенных R3, являются кольца формул:
,
,
,
(a)
(b)
,
(c)
,
,
(d)
(e)
(f)
,
,
(g)
(h)
5
BY 3872 C1
в которых R5 и R6 каждый представляют собой водород или вместе представляют собой дополнительную
связь или остаток конденсированного бензольного кольца; R7 представляет собой водород, низший алкил
или арил; и Х представляет собой -СО-, -СН2-, -СН (низший алкил)-, -С(низший алкил)2-, -NH-, -N(низший
алкил)- или -О-; или, если R7 представляет собой низший алкил и Х представляет собой -N(низший алкил)-,
низшая алкильная группа может быть присоединена с образованием 5-, 6- или 7-членного кольца;
R8 представляет собой водород, низший алкил или арил;
R9 и R10 каждый представляют собой водород или низший алкил;
Y представляет собой -О-, -NH- или -N(низший алкил)-; и
Z представляет собой S, SO или SO2.
Примерами таких колец являются 2-оксо-1-пирролидинил, 2,5-диоксо-1-пирролидино, фталимидо, 1,2диметил-3,5-диоксо-1,2,4-триазолидин-4-ил, 3-метил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил, 3,4,4-триметил-2,5диоксо-1-имидазолидинил, 2-метил-3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазол-4-ил, 3-метил-2,4,5-триоксо-1-имидазолидинил, 2,5-диоксо-3-фенил-1-имидазолидинил, 2,6-диоксопиперидино, 5,5-диметил-2,4-диоксо-3-оксазолидинил и гексагидро-1,3-диоксапиразоло[1,2-а][1,2,4] триазол-2-ил.
Соединения формулы I образуют фармацевтически приемлемые соли с основаниями, как гидроксиды щелочных металлов (например, гидроксид натрия и гидроксид калия), гидроксиды щелочноземельных металлов
(например, гидроксид кальция и гидроксид магния), гидроксид аммония и тому подобное. Соединения формулы I, которые являются основаниями, образуют фармацевтически приемлемые соли с кислотами. В качестве таких солей рассматриваются не только соли с неорганическими кислотами, как галогенводородные кислоты (например, хлористоводородная кислота и бромистоводородная кислота), серная кислота, азотная кислота,
фосфорная кислота и т.д., но и соли с органическими кислотами, как уксусная кислота, виноградная кислота,
янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, салициловая кислота, лимонная
кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфокислота и т.д.
Соединения общей формулы I содержат, по меньшей мере, два асимметричных атома углерода и могут, следовательно, существовать как в виде оптически активных энантиомеров, так и в виде диастереоизомеров или в виде
рацематов. Настоящее изобретение включает все эти формы.
В соответствии с изобретением соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли получают
взаимодействием кислоты формулы II с соединением формулы III, которое можно проводить обычным методом. Например, кислоту формулы II можно подвергать взаимодействию с соединением формулы III в
инертном органическом растворителе, как дихлорметан, диметилформамид и тому подобное, с использованием 1-гидроксибензотриазола, в присутствии конденсирующего агента, как гидрохлорид 1-этил-3-(3диметиламинопропил)-карбодиимида при температуре от примерно 0 °С до примерно комнатной температуры. Альтернативно, кислота формулы II может быть преобразована в соответствующий хлорангидрид (например, с использованием оксалилхлорида) и хлорангидрид кислоты может затем быть подвергнут взаимодействию с соединением формулы III. Предпочтительными соединениями формулы III являются такие, в
которых Z представляет собой трет.-бутилдиметилсилил или трет.-бутилдифенилсилил. Когда используют
соединение формулы III, в котором Z представляет собой три (низший алкил)силил, эту группу удаляют в
процессе реакции и обработки и получают сразу соединение формулы I. С другой стороны, когда используют соединение формулы III, в котором Z представляет собой дифенил (низший алкил)силил, эта группа остается в продукте реакции и должна быть впоследствии удалена известным способом, например, с помощью
фторид-ионов.
Каталитическое гидрирование соединения формулы IV можно проводить известным специалистам способом, например, в инертном органическом растворителе в присутствии катализатора из благородного металла. Пригодными инертными органическими растворителями являются, например, низшие спирты, как метанол, этанол и т.д. Что касается катализатора, им может быть, например, платиновый, палладиевый или
родиевый катализатор, который может быть нанесен на материал пригодного носителя. Палладий на угле
является предпочтительным катализатором. Температура и давление не являются критическими, хотя обычно каталитическое гидрирование проводят при комнатной температуре и при атмосферном давлении.
Соединения формулы I могут быть переведены в фармацевтически приемлемые соли обработкой основанием, а основные соединения формулы I могут быть переведены в фармацевтически приемлемые соли обработкой кислотами. Такую обработку можно осуществлять обычными способами.
Кислоты формулы II могут быть получены, например, как показано в следующей схеме реакции, где R1,
2
R , R3, m и n имеют значения, указанные выше, Bz представляет собой бензил и tBu представляет собой
трет.-бутил:
6
BY 3872 C1
Схема реакции
7
BY 3872 C1
Что касается вышеприведенной реакционной схемы, каждая ее стадия может быть осуществлена в соответствии с методами, известными специалистам. Так, на первой стадии аминокислоту формулы V, которая
может быть получена в соответствии со способом, описанным Chenault Н.К., Dahmer G.M., J.Am.Chem.Soc.
1989, 111, 6354-6364, подвергают преобразованию путем обработки нитритом натрия в присутствии концентрированной серной кислоты в гидроксикислоту формулы VI, которую затем подвергают взаимодействию с
бензилбромидом в присутствии органического основания, например, триалкиламина, как триэтиламин, с получением соответствующего бензилового эфира формулы VII. Последний затем активируют, например реакцией с ангидридом трифторметансульфоновой кислоты, и обрабатывают бензил-трет.-бутил-малонатом в
присутствии сильного основания, например, гидрида щелочного металла, как гидрид натрия, с получением
соединения формулы VIII. Обработка последнего сильным основанием, например гидридом щелочного металла, как гидрид натрия, и взаимодействие с соединением формулы IX приводит к получению дибензилтрет.-бутил-бутантрикарбоксилата формулы X, который затем дебензилируют каталитическим гидрированием, например, в присутствии палладиевого катализатора, как палладий на угле, с получением трет.-бутилдигидробутантрикарбоксилата формулы XI. Декарбоксилированием этого соединения, например нагреванием в толуоле с триэтиламином, которое может проводиться in situ, получают трет.-бутил-гидросукцинат
формулы XII, который конденсируют с циклическим амином формулы XIII, например согласно хлорангидридному способу или используя 1-гидроксибензтриазол в присутствии конденсирующего агента, как гидрохлорид
1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид, с получением соединения формулы XIV, который подвергают снятию защитной группы (например, обработкой трифторуксусной кислотой), в результате чего получают кислоту формулы II.
Соединение формулы IV, которое используют в качестве исходного продукта при осуществлении варианта (б)
способа, является новым и представляет собой предмет настоящего изобретения.
Соединения формулы IV могут быть получены, например, взаимодействием кислоты формулы II с Обензилгидроксиламином. Эту реакцию можно осуществлять известным способом, например, в инертном
растворителе, как дихлорметан или диметилформамид, используя 1-гидроксибензотриазол в присутствии
конденсирующего агента, как гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида.
Остальные соединения, которые используются в качестве промежуточных продуктов при получении соединений формулы I, являются известными соединениями или аналогами известных соединений, которые
могут быть получены способами, аналогичными для получения известных соединений.
Как отмечалось ранее, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли являются ингибиторами коллагеназы. Ингибирующая коллагеназу активность in vitro настоящих соединений и солей может
быть продемонстрирована с использованием коллагеназы, полученной из культуры человеческих синовиальных фибропластов по методу Dayer J-M et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1976), 73, 945, с последующей
активацией проколлагеназы в кондиционированной среде путем обработки трипсином. Активность коллагеназы измеряют с использованием 14С-ацетилированного коллагена I типа из хвостовых сухожилий крыс в
качестве субстрата и используя метод микротитрования проб на планшете Johnson-Wint, В., Anal. Biochem.
(1980), 104, 175. IC50 является такой концентрацией соединения или соли по настоящему изобретению при
потреблении фермента, которая уменьшает расщепление вещества и растворение на 50 % по сравнению с результатом, достигаемым только при использовании одного фермента.
Данные, полученные по вышеописанному исследованию для представленных соединений и солей по данному изобретению, сведены в таблицу, приведенную ниже:
Продукт из примера №
IC50 (нМ)
2
18,0
4
7,0
5
2,5
7
6,5
9
8,5
16
4,1
17
2,35
23
34,0
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы как лекарства,
например, в виде фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты могут быть назначены
орально, например, в виде таблеток, покрытых таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако они также могут быть назначены ректально, например, в виде суппозиториев или парентерально, например, в виде инъекционных растворов.
Для приготовления лекарственных препаратов соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые
соли могут входить в состав вместе с терапевтически инертными, неорганическими или органическими носителями. Например, в качестве таких носителей для таблеток, покрытых таблеток, драже и твердых желати8
BY 3872 C1
новых капсул могут быть использованы лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли. Пригодными носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и тому подобное. Благодаря природе ативного ингредиента не требуется, однако, обычно носителей в случае использования мягких желатиновых капсул.
Пригодными носителями для приготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инертный сахар, глюкоза и тому подобное. Пригодными носителями для приготовления инъекционных
растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и тому подобное.
Природные и отвержденные масла, воски, жиры, полутвердые полиолы и тому подобное являются пригодными носителями для приготовления суппозиториев.
Фармацевтические препараты могут также содержать консерванты, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульсии, подслащивающие вещества, красители, ароматизирующие агенты, соли для регулирования
осмотического давления буфера, агенты для покрытия или антиоксиданты.
Лекарственные препараты, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую
соль и терапевтически приемлемый носитель, а также способ приготовления таких лекарств также являются
предметами настоящего изобретения. Этот способ включает смешивание соединения формулы I или его
фармацевтически приемлемой соли с терапевтически инертным материалом носителя и включение смеси в
галеновую вводимую форму.
Как отмечалось ранее, соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли могут применяться для сдерживания развития или профилактики заболеваний, прежде всего для сдерживания развития и
профилактики заболеваний, связанных с перерождением суставов, или при лечении инвазивных опухолей,
атеросклероза или рассеянного склероза. Дозировка может изменяться в широких пределах и, естественно,
устанавливается с учетом индивидуальных требований в каждом конкретном случае. Обычно при назначении взрослым пригодной является суточная доза от примерно 5 мг до примерно 30 мг, предпочтительно от
примерно 10 мг до примерно 15 мг, хотя верхний предел может быть повышен, если это целесообразно. Суточная доза может быть введена в виде одной дозировки или отдельными дозами.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение более детально. В этих примерах все температуры указаны в градусах Цельсия.
Пример 1.
Раствор 0,575 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклопропилпропионил]пиперидина (диастереоизомер 1) в 10 мл этанола гидрируют в присутствии
0,4 г катализатора 5 % палладия на угле в течение 6 часов. Катализатор удаляют фильтрацией и раствор упаривают.
Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан/метанол (96:4) для элюирования с
получением 0,37 г 1-[3-циклопропил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]пиперидина (диастереоизомер 1) в виде белой пены.
ЯМР (MeOD): 3,78-3,64 (m, 3Н); 3,62 (dd, 1H, J=15,8); 3,49-3,41 (m, 1H); 3,39 (dd, 1H, J=15,5); 3,33-3,27
(m, 1H); 2,95-2,87 (m, 1H); 2,83 (s, 3Н); 1,74-1,46 (m, 7H); 1,33 (s, 3H); 1,31 (s, 3H); 1,20-1,13 (m, 1H); 0,610,50 (m, 1H); 0,44-0,33 (m, 2H); 0,06-0,05 (m, 2H);
MC: 409 (M+H)+.
Исходный продукт получают следующим образом.
(i) Раствор 4,9 г 2(R)-амино-3-циклопропилпропионовой кислоты (полученной способом аналогично описанному Chenault Н.К., Dahmer J. и Whitesides G.M. в J.Am.Chem.Sjc. 1989, 111, 6354-6364) в 50 мл воды, содержащей 4,05 мл концентрированной серной кислоты, нагревают до 45°. В течение более 30 минут прибавляют по каплям раствор 10,5 г нитрита натрия в 20 мл воды. Раствор перемешивают при 45° в течение 4
часов и затем охлаждают до комнатной температуры. Раствор экстрагируют тремя порциями этилацетата по
50 мл. Объединенные экстракты промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель
упаривают до остатка 3,95 г желтого масла, содержащего 3-циклопропил-2(R)-гидроксипропионовую кислоту, которую используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Rf [дихлорметан/метанол (9:1)]=0,65.
(ii) Раствор 3,95 г продукта стадии (i) в 50 мл этилацетата обрабатывают 5,32 мл триэтиламина и 3,8 мл бензилбромида. Смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов, затем дают остыть до комнатной температуры в течение ночи. Суспензию промывают 2М соляной кислотой, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После высушивания над безводным сульфатом магния
растворитель упаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, используя гексан/этилацетат
(2:1) для элюирования с получением 3,36 г бензил-3-циклопропил-2(R)-гидроксипропионата в виде желтого
масла.
ЯМР (СDСl3): 7,39-7,28 (m, 5Н); 5,19 (d, 1H, J=14); 5,15 (d, 1H, J=14); 4,31-4,24 (m, 1H); 2,81 (шир. d, 1H);
1,69-1,54 (m, 2H); 0,87-0,74 (m, 1H); 0,45-0,34 (m, 2H); 0,08- -0,07 (m, 2H).
(iii) Раствор 3,36 г продукта стадии (ii) и 1,49 мл пиридина в 10 мл дихлорметана прибавляют по каплям к
раствору 3,07 мл ангидрида трифторметансульфоновой кислоты в 15 мл дихлорметана при 0° в течение 30
9
BY 3872 C1
минут при перемешивании. Смесь перемешивают при 0° в течение 2 часов и затем промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После высушивания над безводным сульфатом магния растворитель упаривают с получением 5,37 г бензил-3-циклопропил-2(R)-трифторметилсульфонилоксипропионата в виде оранжевого масла, используемого на следующей стадии без дополнительной очистки.
Rf [гексан/этилацетат (4:1)]=0,5.
(iv) Раствор 3,8 г бензил-трет.-бутилмалоната в 50 мл 1,2-диметоксиэтана обрабатывают 0,504 г 80 %
дисперсией гидрида натрия в минеральном масле. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и затем охлаждают до 0°. Раствор 5,37 г продукта стадии (iii) в 20 мл дихлорметана прибавляют по каплям при 0°. Смесь перемешивают при 0° в течение 2 часов и затем оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Растворитель упаривают и остаток растворяют в этилацетате. Раствор
промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После высушивания над безводным
сульфатом магния растворитель упаривают с получением 6,54 г 2,3-дибензил 3-трет.бутил-1-циклопропил2(R),3(R,S),3-пропантрикарбоксилата в виде смеси диастереомеров 1:1 в виде оранжевого масла.
ЯМР (СDСl3): 7,46-7,36 (m, 20Н); 5,19-5,07 (m, 8Н); 3,89 (d, 1H, J=10); 3,85 (d, 1H, J=10); 3,37-3,26 (m,
2H); 1,68-1,52 (m, 2H); 1,52-1,38 (m, 2H); 1,41 (s, 9H); 1,39 (s, 9H); 0,79-0,63 (m, 2H); 0,49-0,38 (m, 4H); 0,120,07 (m, 4H).
(v) Раствор 6,4 г продукта стадии (iv) в 30 мл 1,2-диметоксиэтана обрабатывают 0,446 г 80 % дисперсией
гидрида натрия в минеральном масле.
Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Раствор 3,84 г 1-(бромметил)3,4,4-триметил-2,5-имидазолиндиона в 20 мл 1,2-диметоксиэтана прибавляют по каплям в течение более 15
минут. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 36 часов, растворитель упаривают и остаток растворяют в этилацетате и промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После высушивания над безводным сульфатом магния растворитель упаривают. Остаток очищают флэшхроматографией на силикагеле, используя гексан/этилацетат (7:3) и затем гексан/этилацетат (6:4) для элюирования с получением 6,4 г 2,3-дибензил-3-трет.-бутил-1-циклопропил-4-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1имидазолидинил)-2(R),3(R,S),3-бутантрикарбоксилата в виде смеси диастереомеров 1:1 в виде прозрачного
масла.
ЯМР (СDСl3): 7,47-7,28 (m, 20Н); 5,31-5,03 (m, 8H); 4,32-4,18 (m, 4Н); 3,19-3,15 (m, 1H); 3,16-3,12 (m,
1H); 2,86 (s, 6H); 2,00-1,90 (m, 1H); 1,89-1,79 (m, 1H); 1,64-1,49 (m, 1H); 1,48-1,38 (m, 1H); 1,37 (s, 12H); 1,36
(s, 9H); 1,32 (s, 9H); 0,9-0,8 (m, 2H); 0,41-0,3 (m, 4Н); 0,15-0,05 (m, 2H); 0,04- -0,04 (m, 2H).
(vi) Раствор 3,0 г продукта стадии (v) в 30 мл 2-пропанола гидрируют в присутствии 0,3 г 5 % палладия на
угле в течение 2 часов. Катализатор удаляют фильтрацией и раствор упаривают. Остаток вновь упаривают из
20 мл толуола и затем растворяют в 50 мл толуола. Раствор обрабатывают 0,693 мл триэтиламина и смесь
нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Раствор охлаждают до комнатной температуры и
промывают 2М соляной кислотой, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После высушивания над безводным сульфатом магния растворитель упаривают с получением 1,85 г 4-трет.-бутил-гидро2(R)-(циклопропилметил)-3(R или S)-[(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)метил]сукцината в виде
смеси диастереоизомеров приблизительно 6:1 в виде желтого масла.
МС: 383 (М+Н)+;
Rf [дихлорметан/метанол (9:1)]=0,41.
(vii) Раствор 1,0 г продукта стадии (vi) в 10 мл дихлорметана охлаждают до 0° и обрабатывают последовательно 0,665 мл N-этилморфолина, 0,481 г 1-гидробензотриазола и 0,602 г гидрохлорида 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида. Смесь перемешивают при 0° в течение 30 минут и затем обрабатывают
0,517 мл пиперидина. Раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение
ночи. Раствор промывают 5 % водным раствором гидрокарбоната натрия, 2М соляной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После высушивания над безводным сульфатом магния растворитель
упаривают с получением 1,01 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(трет.-бутоксикарбонил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1имидазолидинил)этил]-3-циклопропилпропионил]пиперидин в виде смеси диастереоизомеров приблизительно 6:1 в виде желтой смолы.
МС: 450 (М+Н)+;
Rf [дихлорметан/метанол (95:5)]=0,51.
(viii) Раствор 1,0 г продукта стадии (vii) в 2 мл трифторуксусной кислоты перемешивают при комнатной
температуре в течение 2,5 часов. Растворитель упаривают и остаток вновь выпаривают из толуола. Остаток
растворяют в диэтиловом эфире и раствор экстрагируют двумя порциями 5 % водного раствора гидрокарбоната натрия. Объединенные экстракты подкисляют до рН 2 концентрированной соляной кислотой и продукт
экстрагируют двумя порциями дихлорметана. Объединенные органические экстракты промывают водой и
насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель
упаривают с получением 0,634 г белой пены, содержащей 1-[2(R)-[1(R или S)-карбокси-2-(3,4,4-триметил-
10
BY 3872 C1
2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклопропилпропионил]пиперидин в виде смеси диастереоизомеров
6:1, которую используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Rf [дихлорметан/метанол (9:1)]=0,31.
(ix) Раствор 0,634 г продукта стадии (viii) в 10 мл дихлорметана охлаждают до 0°. Раствор обрабатывают
последовательно 0,41 мл N-этилморфолина, 0,296 г 1-гидробензотриазола и 0,371 г гидрохлорида 1-этил-3(3-диметиламинопропил)карбодиимида. Смесь перемешивают при 0° в течение 30 минут. Добавляют раствор 0,238 г О-бензилгидроксиламина в 2 мл дихлорметана. Смесь оставляют нагреваться до комнатной
температуры и перемешивают в течение ночи. Раствор промывают двумя порциями 5 % водного раствора
гидрокарбоната натрия и последовательно 2М соляной кислотой, водой и насыщенным водным раствором
хлорида натрия. После высушивания над безводным сульфатом магния растворитель упаривают. Остаток
очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием дихлорметана/метанола (98:2) для элюирования с получением 0,592 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1имидазолидинил)этил]-3-циклопропилпропионил]пиперидина (диастереоизомер 1) в виде белой пены.
ЯМР (MeOD): 7,45-7,31 (m, 5Н); 4,87 (d, 1H, J=13); 4,79 (d, 1H, J=13); 3,78-3,65 (m, 3H); 3,63 (dd, 1H,
J=15,8); 3,53-3,45 (m, 1H); 3,44 (dd, 1H, J=15,5); 3,34-3,27 (m, 1H); 2,87 (s, 3H); 2,84-2,78 (m, 1H); 1,78-1,49
(m, 7H); 1,49-1,40 (m, 1H); 1,36 (s, 3H); 1,32 (s, 3H); 1,12-1,04 (m, 1H); 0,61-0,50 (m, 1H); 0,48-0,37 (m, 2H);
0,07- -0,06 (m, 2H).
MC: 499 (M+H)+.
Пример 2.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,391 г 1-[2(R)-[1(R или S)(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклопропилпропионил]-4пиперидинола (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,33 г 1-[3-циклопропил-2-(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4-пиперидинола (диастереоизомер 1) в виде белой пены.
ЯМР (MeOD): 4,22-4,02 (m, 2Н); 3,90-3,81 (m, 1H); 3,69-3,56 (m, 1H); 3,49-3,38 (m, 2H); 3,37-3,18 (m, 2H);
3,11-3,01 (m, 1H); 2,97-2,86 (m, 1H); 2,83 (d, 3H, J=5); 2,01-1,78 (m, 2H); 1,68-1,36 (m, 3H); 1,33 (s, 3H); 1,31
(d, 3H, J=5); 1,24-1,13 (m, 1H); 0,62-0,50 (m, 1H); 0,49-0,33 (m, 2H); 0,09- -0,05 (m, 2H);
MC: 425 (M+H)+.
Пример 3.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,822 г 3-[2(R)-[l(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклопропил]-3-азабицикло[3.2.2]нонана
(диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,496 г
3-[3-циклопропил-2-(R)-[1(R
или
S)(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-3-азабицикло[3.2.2]нонана (диастереоизомер 1) в виде белой пены.
ЯМР (MeOD): 4,03-3,1 (m, 5Н); 3,48-3,31 (m, 2H); 2,96-2,86 (m, 1H); 2,82 (s, 3H); 2,14-2,03 (m, 2H); 1,801,68 (m, 4Н); 1,68-1,53 (m, 5H); 1,32 (s, 3H); 1,31 (s, 3H); 1,21-1,12 (m, 1H); 0,64-0,52 (m, 1H); 0,45-0,33 (m,
2H); 0,08- -0,05 (m, 2H).
MC: 449 (M+H)+.
Пример 4.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,6 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклобутилпропионил]пиперидина
(диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере l(i)-(ix), получают 0,5 г 1(3-циклобутил-2-(R)-[1(R
или
S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил] пиперидина (диастереоизомер 1) в виде белой пены.
ЯМР (MeOD): 3,67 (dd, IH, J=15,10); 3,64-3,46 (m, 4Н); 3,34 (dd, IH, J=15,8); 3,12 (td, IH, J= 13,3); 2,922,84 (m, 1H); 2,82 (s, 3H); 2,22-2,09 (m, 1H); 2,07-1,93 (m, 2H); 1,90-1,42 (m, 12H); 1,33 (s, 3H); 1,32 (s, 3H).
MC: 423 (M+H)+.
Пример 5.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,4 г 1-[2(R)-[1(R или S) - (бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклобутилпропионил]-4-пиперидинола (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,294 г 1-[3циклобутил-2-(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4-пиперидинола в виде белой пены.
ЯМР (MeOD): 4,15-4,05 (m, 1H); 4,04-3,90 (m, 1H); 3,90-3,80 (m, 1H); 3,72-3,57 (m, 1H); 3,45-3,30 (m, 2H);
3,18-3,06 (m, 2H); 2,94-2,85 (m, 1H); 2,84 (d, 3H, J=5); 2,21-1,36 (m, 13H); 1,33 (d, 3H, J=3); 1,31 (d, 3H, J=6).
MC: 439 (M+H)+.
Пример 6.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,642 г 3-[2(R)-[1(R или S)(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклобутил]-3-азабицикло11
BY 3872 C1
(3.2.2]нонана (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,348 г 3-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-3-азабицикло[3.2.2]нонана (диастереоизомер 1) в виде белой пены.
ЯМР (MeOD): 3,92-3,83 (m, 2Н); 3,76 (dd, 1H, J=15,13); 3,67-3,57 (m, 2H); 3,34 (dd, 1H, J=15,5); 3,28-3,21
(m, 1H); 2,96-2,87(m, 1H); 2,83 (s, 3H); 2,23-2,13 (m, 1H); 2,12-1,92 (m, 4H); 1,91-1,48 (m, 14H); 1,35 (s, 3H);
1,34 (s, 3H).
MC: 463 (M+H)+.
Пример 7.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,5 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклопентилпропионил]-4-пиперидинола (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,4 г
1-[3-циклопентил-2(R)-[1(R
или
S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4-пиперидинола (диастереоизомер 1) в виде белой пены.
ЯМР (MeOD): 4,20-4,02 (m, 2Н); 3,91-3,83 (m, 1H); 3,76-3,64 (m, 1H); 3,48-3,32 (m, 2Н); 3,26-3,08 (m, 3H);
2,05-1,42 (m, 12H); 1,38-1,25 (m, 7Н); 1,18-1,01 (m, 3H).
MC: 453 (М+Н)+.
Пример 8.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,57 г 3-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклопентил]-3-азабицикло[3.2.2]нонана
(диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,48 г 3[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-3-азабицикло[3.2.2]нонана (диастереоизомер 1) в виде белой пены.
ЯМР (MeOD): 3,88-3,67 (m, 5Н); 3,39-3,31 (m, 2H); 2,92-2,85 (m, 4Н); 2,15-2,06 (m, 2H); 1,83-1,45 (m,
16H); 1,36-1,28 (m, 7Н); 1,16-1,02 (m, 2H).
MC: 477 (M+H)+.
Пример 9.
Раствор 0,421 г смеси примерно 6:1 диастереоизомера 1 и диастереоизомера 2 1-[2(R)-[1(R или S)карбокси-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклопентилпропионил]пиперидина,
полученной по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(viii), в 10 мл дихлорметана охлаждают до 0°.
Раствор обрабатывают 0,211 г 1-гидроксибензотриазола, 0,24 г гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и 0,22 мл N-метилморфолина. Смесь перемешивают при 0° в течение 15 минут. Прибавляют раствор 0,295 г O-(трет.-бутилдиметилсилил)-гидроксиламина и 0,22 мл N-метилморфолина в 5 мл дихлорметана. Смесь оставлют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Раствор промывают двумя порциями 5 % водного раствора гидрокарбоната натрия и последовательно 2М
соляной кислотой, и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После высушивания над безводным
сульфатом магния растворитель упаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием дихлорметана/метанола (96:4) для элюирования с получением 0,123 г 1-[3-циклопентил-2(R)[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]пиперидина (диастереоизомер 1) в виде белой пены.
ЯМР (MeOD): 3,74-3,66 (m, 3Н); 3,53-3,45 (m, 2H); 3,34 (dd, J=14,7, 1H); 3,23 (dt, J=4,14, 1H); 2,90-2,84
(m, 4Н); 1,80-1,45 (m, 14H); 1,38-1,23 (m, 7Н); 1,15-1,01 (m, 2H).
MC: 437 (M+H)+.
Пример 10.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, исходя из 0,328 г 1-[2(R)-[l(R или S)(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклогексилпропионил]пиперидина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают
0,269 г 1-[3-циклогексил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]пиперидина (диастереоизомер 1) в виде белой пены.
ЯМР (MeOD): 3,87-3,77 (m, 2Н); 3,7 (dd, J=14,9, 1H); 3,64-3,56 (m, 2H); 3,38-3,28 (m, 2H); 2,9-2,83 (m,
4H); 1,84-1,45 (m, 12H); 1,35 (s, 3H); 1,33 (s, 3H); 1,25-1,05 (m, 5H); 0,98-0,78 (m, 2H).
MC: 451 (M+H)+.
Пример 11.
Способом, подобно описанному в примере 9, исходя из 0,8 г 1-[2(R)-[1(R или S)-карбокси-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклопентилпропионил]-тетрагидро-1,4-тиазина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(viii), получают 0,3 г 4-[3циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил1пропионил]-тетрагидро-1,4-тиазина (диастереоизомер 1) в виде белой пены.
12
BY 3872 C1
ЯМР (MeOD): 4,02-3,96 (m, 2Н); 3,92-3,85 (m, 2H); 3,7 (dd, J=13,9, 1H); 3,37 (dd, J=13,6, 1H); 3,25-3,18 (m,
1H); 2,9-2,84 (m, 4H); 2,82-2,75 (m, 1H); 2,7-2,55 (m, 3H); 1,78-1,45 (m, 8H); 1,35 (s, 3H); 1,34 (s, 3H) 1,18-1,04
(m, 2Н).
MC: 455 (М+Н)+.
Пример 12.
Способом, подобно описанному в примере 1, исходя из 0,3 г S,S-диоксида 4-[2(R)-[1(R или S)(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклопентилпропионил]-тетрагидро-1,4-тиазина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix),
получают 0,2 г S,S-диоксида 4-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-тетрагидро-1,4-тиазина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (MeOD): 4,45-4,3 (m, 2Н); 4,0-3,93 (m, 1H); 3,78-3,65 (m, 2Н); 3,55-3,39 (m, 2Н); 3,30-3,21 (m, 2Н);
3,14-3,03 (m, 2Н); 2,9-2,85 (m, 4H); 1,78-1,45 (m, 9H); 1,36 (s, 3H); 1,34 (s, 3H); 1,18-1,0 (m, 2Н).
MC: 487 (M+H)+.
Пример 13.
Способом, подобно описанному в примере 9, исходя из 0,8 г 1-[2(R)-[1(R или S)-карбокси-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклобутилпропионил]-тетрагидро-1,4-тиазина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(viii), получают 0,24 г 4-[3циклобутил-2(R)-[1(R
или
S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]тетрагидро-1,4-тиазина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (MeOD): 3,98-3,75 (m, 4Н); 3,64 (dd, J=13,8, 1H); 3,35 (dd, J=15,6, 1H); 3,07 (td, J=10,4, 1H); 2,9-2,83
(m, 1H); 2,82 (s, 3H); 2,78-2,72 (m, 1H); 2,66-2,52 (m, 3H); 2,18-2,08 (m, 1H); 2,05-1,93 (m, 2H); 1,85-1,45 (m,
6H); 1,13 (s, 3H); 1,11 (s, 3H).
MC: 441 (M+H)+.
Пример 14.
Способом, подобно описанному в примере 9, исходя из 1,22 г 1-[2(R)-[1(R или S)-карбокси-2-(3,4,4триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклогексилпропионил]-тетрагидро-1,4-тиазина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(viii), получают 0,45 г 4-[3циклогексил-2(R)-[1(R
или
S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]тетрагидро-1,4-тиазина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (MeOD): 4,12-4,03 (m, 2H); 3,95-3,88 (m, 1H); 3,75-3,65 (m, 2H); 3,38 (dd, J=14,6, 1H); 2,88-2,82 (m,
4Н); 2,78-2,72 (m, 1H); 2,68-2,55 (m, 3H); 1,82-1,53 (m, 7H); 1,35 (s, 3H); 1,34 (s, 3H); 1,26-0,8 (m, 8H).
MC: 469 (M+H)+.
Пример 15.
Способом, подобно описанному в примере 9, исходя из 1,164 г смеси диастереоизомеров 3-[2(R)-[1(RS)карбокси-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклопентилпропионил]-5,5-диметил-Nпропил-4(R)-тиазолидинкарбоксамида, полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)(viii), получают 0,329 г 3-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1имидазолидинил)этил)пpoпиoнил]-5,5-димeтил-N-пpoпил-4(R)-тиaзoлидинкapбoкcaмидa (диастереоизомер 1) в
виде белого твердого вещества.
ЯМР (MeOD): 5,09-4,72 (m, 2Н); 4,51 и 4,46 (оба s, общий 1Н); 3,84 и 3,64 (оба dd, J==14,8, 1H); 3,40-3,05
(m, 4H); 2,90-2,73 (m, 4H); 1,94-1,25 (m, 23H); 1,23-1,01 (m, 2H); 0,99-0,85 (m, 3H).
MC: 554 (M+H)+.
Пример 16.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,223 г 4-[2(R)-[1(R или S)-карбокси-2(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклопентилпропионил]-морфолина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,112 г 4-[3циклопентил-2(R)-[1(R
или
S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]морфолина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (MeOD): 3,83-3,56 (m, 9Н); 3,41 (dd, J=14,6, 1H); 3,19 (dt, J=4,11, 1H); 2,91-2,81 (m, 4H); 1,77-1,42
(m, 8H); 1,38-1,23 (m, 7H); 1,19-0,99 (m, 2Н);
MC: 439 (M+H)+.
Пример 17.
Способом, подобно описанному в примере 9, исходя из 1,289 г смеси диастереоизомеров 3-[2(R)-[1(RS)карбокси-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклопентилпропионил]-N,5,5-триметил4(R)-тиазолидинкарбоксамида (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(viii), получают 0,629 г 3-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-N,5,5-триметил-4(R)-тиазолидинкарбоксамида (диастереоизомер
1) в виде белого твердого вещества.
13
BY 3872 C1
ЯМР (MeOD): 4,09-4,51 (m, 2Н); 4,47 и 4,43 (оба s, общий 1H); 3,82 и 3,62 (оба dd, J=14,10, общий 1H); 3,37 и 3,17
(оба dd, J=14,5, общий 1H); 3,13-2,70 (m, 8H); 1,96-1,25 (m, 21H); 1,23-0,99 (m, 2Н).
MC: 526 (М+Н)+.
Пример 18.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,289 г 1-[2(R)-[1(R или S)(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклобутилпропионил]-4фенилпиперазина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix),
получают 0,121 г 1-(3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-[(гидроксикарбамоил)метил]-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4-фенилпиперазина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (MeOD): 7,25 (m, 2Н); 7,00 (m, 2H); 6,85 (m, 1H); 3,94-3,73 (m, 4H); 3,66 (dd, J=14,7, 1H); 3,43 (dd,
J=14,6, 1H); 3,23-3,09 (m, 4H); 2,96-2,84 (m, 1H); 2,84 (s, 3H); 2,27-2,13 (m, 1H); 2,09-1,95 (m, 2Н); 1,90-1,48
(m, 6H); 1,35 (s, 3H); 1,34 (s, 3H).
MC: 499 (M)+.
Пример 19.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,455 г 4-[2(R)-[1(R или S)(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклобутилпропионил]морфолина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают
0,194 г 4-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]морфолина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (MeOD): 3,80-3,51 (m, 9Н); 3,42 (dd, J=14,6, 1H); 3,14-3,06 (dt, J=4,11, 1H); 3,04-2,86 (m, 1H); 2,85 (s,
3H); 2,23-2,11 (m, 1H); 2,06-1,95 (m, 2Н); 1,91-1,73 (m, 2Н); 1,71-1,46 (m, 4H); 1,35 (s, 3H); 1,34 (s, 3H).
MC: 425 (M)+.
Пример 20.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,625 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклобутилпропионил]пирролидина
(диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,384 г
1-[3-циклобутил-2-(R)-[1(R
или
S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]морфолина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (MeOD): 3,77-3,69 (m, 1H); 3,61 (dd, J=14,6, 1H); 3,53-3,44 (m, 2H); 3,39-3,31 (m, 2H); 2,93-2,85 (m,
2H); 2,84 (s, 3H); 2,26-2,13 (m, 1H); 2,07-1,71 (m, 8H); 1,69-1,46 (m, 4H); 1,36 (s, 3H); 1,33 (s, 3H).
MC: 409 (M+H)+.
Пример 21.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,176 г 8-[2(R)-[1(R или S)(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклобутилпропионил]-1,4диокса-8-азаспиро[4,5]декана (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,084 г 8-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декана (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (MeOD): 4,02 (s, 4Н); 3,81-3,60 (m, 5Н); 3,99 (dd, J=14,6, 1H); 3,20-3,10 (m, 1H); 2,93-2,85 (m, 1H);
2,84 (s, 3H); 2,21-2,09 (m, 1H); 2,06-1,93 (m, 2H); 1,80-1,46 (m, 10H); 1,35 (s, 3H); 1,33 (s, 3H).
MC: 481 (M+H)+.
Пример 22.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,443 г 1-[2(R)-[1(R или S)(бензилоксикарбонил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклобутилпропионил]-4метоксипиперидина (диастереоизомер 1) получают 0,319 г 1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4-метоксипиперидина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (MeOD): 3,96-3,80 (m, 2H); 3,69-3,59 (m, 1H); 3,54-3,23 (m, 7H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,93-2,80 (m, 4Н);
2,21-2,09 (m, 1H); 2,07-1,41 (m, 12H); 1,41-1,38 (m, 6H).
MC: 453 (M+H)+.
Исходный продукт пролучают следующим образом.
(i) Раствор 0,925 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(трет.-бутоксикарбонил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1имидазолидинил)этил]-3-циклопропилпропионил]-4-гидроксипиперидина в 8 мл диметилформамида обрабатывают 1,08 г метилиодида и 1,79 г оксида серебра. Смесь перемешивают при комнатной температуре в
темноте в течение 2 дней. Затем добавляют дополнительные порции 0,54 г метилиодида и 0,895 г оксида серебра и смесь перемешивают еще 3 дня. Растворитель упаривают и остаток суспендируют в этилацетате и
фильтруют. Этилацетатный раствор концентрируют и остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием этилацетата для элюирования. Получают 0,61 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(трет.-бутокси14
BY 3872 C1
карбонил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклобутилпропионил]-4-метоксипиперидина в виде бесцветной смолы.
(ii) Способом, подобно описанному в примере 1(viii)-(ix), из 0,61 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(трет.-бутоксикарбонил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-4-метоксибутилпропионил]-4-метоксипиперидина получают 0,443 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1имидазолидинил)этил]-3-циклобутилпропионил]-4-метоксипиперидина (диастереоизомер 1) в виде бесцветной смолы.
Пример 23.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,94 г 1-[2(R)-[1(RS)(бензилоксикарбоноил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклобутилпропионил]октагидроазоцина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)(ix), получают 0,663 г 1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо1-имидазолидинил)этил]пропионил]октагидроазоцина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (MeOD): 3,77 (dd, J=14,10, 1H); 3,66-3,43 (m, 4Н); 3,33 (dd, J=14,5, 1H); 3,07 (dt, J=10,4, 1H); 2,91-2,81
(m, 4Н); 2,29-2,16 (m, 1H); 2,10-1,95 (m, 2H); 1,90-1,46 (m, 16H); 1,34 (s, 6H).
MC: 451 (M+H)+.
Пример 24.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,37 г 1-[2(R)-[1(R или S)(бензилоксикарбамоил)-2-(5,5-диметил-2,4-диоксо-3-оксазолидинил)этил]-3-циклобутилпропионил]пиперидина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(v)-(ix) с использованием
3-(бромметил)-5,5-диметилоксазолидин-2,4-диона
вместо
1-(бромметил)-3,4,4-триметил-2,5имидазолиндиона получают 0,131 г 1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(5,5-диметил2,4-диоксо-3-оксазолидинил)этил]пропионил]пиперидина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (MeOD): 3,72-3,53 (m, 5Н); 3,39 (dd, J=14,6, 1H); 3,14 (dt, J=10,4, 1H); 2,95-2,86 (m, 1H); 2,23-2,11
(m, 1H); 2,08-1,94 (m, 2H); 1,90-1,44 (m, 18H).
MC: 410 (M+H)+.
Пример 25.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,42 г 1-[2(R)-[1(R или S)(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклобутилпропионил]гексагидроазепина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix),
получают 0,197 г 1-[3-циклобутил-2(R)-1[(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1имидазолидинил)этил]пропионил]гексагидроазепина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (MeOD): 3,77-3,64 (m, 2Н); 3,62-3,45 (m, 3Н); 3,33 (dd, J=14,5, 1H); 3,07 (dt, J=10,4, 1H); 2,91-2,81
(m, 4H); 2,24-2,13 (m, 1H); 2,09-1,95 (m, 2Н); 1,90-1,47 (m, 14H); 1,35 (s, 3Н); 1,34 (s, 3Н).
MC: 437 (M+H)+.
Пример 26.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,37 г 1-[2(R)-[1(R или S)(бензилоксикарбамоил)-2-(гексагидро-1,3-диоксопиразоло[1,2-а][1,2,4]триазол-2-ил)этил]-3-циклобутилпропионил]пиперидина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)(ix) с использованием 2-(бромметил)гексагидро-1,3-диоксапиразоло[1,2-а][1,2,4]триазола, получают 0,118 г
1-[3-циклобутил-2(R)-[2-(гексагидро-1,3-диоксопиразоло[1,2-а][1,2,4]триазол-2-ил)-1(R или S)-(гидроксикарбамоил)этил]пропионил]пиперидина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (MeOD): 3,68-3,56 (m, 8Н); 3,52-3,39 (m, 2H); 3,17-3,09 (m, 1H); 2,97-2,90 (m, 1H); 2,35-2,27 (m, 2H);
2,21-2,11 (m, 1H); 2,07-1,95 (m, 2H); 1,88-1,44 (m, 12H).
MC: 422 (M+H)+.
Пример 27.
Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,222 г 1-[2(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-фталимидоэтил]-3-циклобутилпропионил]пиперидина, полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix) с использованием N-(бромметил)фталимида, получают 0,013 г 1-[3-циклобутил2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-фталимидоэтил]пропионил]пиперидина (диастереоизомер 1) в виде
белого твердого вещества.
ЯМР (MeOD): 7,87-7,75 (m, 4Н); 3,83 (dd, J=14,8, 1H); 3,66-3,58 (m, 3H); 3,53-3,45 (m, 1H); 3,35-3,25 (m,
1H); 3,20-3,12 (m, 1H); 3,04-2,97 (m, 1H); 2,23-2,11 (m, 1H); 2,08-1,95 (m, 2H); 1,89-1,41 (m, 12H).
MC: 428 (М+Н)+.
Следующие примеры иллюстрируют фармацевтические составы, содержащие производные гидроксамовой кислоты, охватываемые настоящим изобретением.
15
BY 3872 C1
Пример А.
Таблетки, содержащие следующие ингредиенты, могут быть получены обычным способом.
Ингредиент
На таблетку
Производное гидроксамовой кислоты
10,0 мг
Лактоза
125,0 мг
Кукурузный крахмал
75,0 мг
Тальк
4,0 мг
Стеарат магния
1,0 мг
Общий вес
215,0 мг.
Пример Б.
Капсулы, содержащие следующие ингредиенты, могут быть получены обычным способом.
Ингредиент
На капсулу
Производное гидроксамовой кислоты
10,0 мг
Лактоза
165,0 мг
Кукурузный крахмал
20,0 мг
Тальк
5,0 мг
Общий вес капсулы
200,0 мг.
Государственный патентный комитет Республики Беларусь.
220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.
16
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
337 Кб
Теги
by3872, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа