close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY4050

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(19)
BY (11) 4050
(13)
C1
(51)
(12)
7
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ
КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
(54)
C 07D 213/55,
A 61K 31/44,
A 61K 31/47,
A 61K 31/495,
A 61K 31/535,
A 61P 7/02
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИЛА, ИХ ЭНАНТИОМЕРЫ, ЦИС- ИЛИ ТРАНСИЗОМЕРЫ И ИХ СОЛИ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
(21) Номер заявки: 416
(22) 1993.05.18
(31) P 4141377.6, P 4216364.1, P 4216829.5
(32) 1991.12.14, 1992.05.18, 1992.05.21
(33) DE, DE, DE
(46) 2001.09.30
(71) Заявитель: Др. Карл Томэ ГмбХ (DE)
(72) Авторы: Райнер
Зойка,
Томас
Мюллер,
Иоганнес Вейзенбергер (DE)
(73) Патентообладатель: Др. Карл Томэ ГмбХ (DE)
(57)
1. Производные пиридила общей формулы (1)
BY 4050 C1
(I)
где А - углерод-азотная связь или неразветвленная
C1-С4 - алкиленовая группа;
Х - нитрометиленовая группа, цианометиленовая группа, замещенная цианогруппой, аминокарбонилом
или С1-С3-алкоксикарбонилом, или группа формулы = N-R7, где R7 - цианогруппа, С1-С3-алкансульфонил,
фенилсульфонил, аминосульфонил, аминокарбонил или фенилкарбонил;
Y - С1-С3-алкоксигруппа, феноксигруппа или группа формулы R8NR9, где R8 - атом водорода, неразветвленный или разветвленный С1-С8-алкил, который во 2-м, 3-м или 4-м положении может быть замещен гидроксигруппой или ди(С1-С3)-алкиламиногруппой, замещенный фенилом С1-С4-алкил, который может быть
дополнительно замещен гидроксигруппой во 2-м, 3-м или 4-м положении, замещенный пиридилом С1-С4алкил, С3-С8-циклоалкил, инданил, норборнил, адамантил, С1-С3-алкоксил или триметилсилил(С1-С3)-алкил,
a R9 - атом водорода или С1-С3-алкил, или R8 и R9 вместе с находящимся между ними атомом азота образуют
1-пиперидинил, незамещенный или замещенный одной или двумя метильными группами или фенилом, морфолиногруппу 1-пиперазинил, незамещенный или замещенный в 4-м положении фенилом или 1,2,3,4 тетрагидроизохинолин-2 -ил;
R1 - атом водорода или С1-С3-алкил;
R2 и R3 - атом водорода или вместе образуют углерод-углеродную связь;
Руr-пиридильная группа;
R4 - тетразолил, аминокарбонил С1-С3-алкиламинокарбонил ди(С1-С3)-алкиламинокарбонил сложно-эфирная
группа, переводимая in vivo метаболическим путем в карбоксильную группу, или же карбоксильная группа, если Y
- группа формулы R8NR9,. где R8 и R9 имеют значения, указанные выше.
R5 - атом водорода, С1-С3-алкил, С1-С3-алкоксил или трифторметил;
n - 2, 3, 4, 5,
их энантиомеры, цис- или транс-изомеры, если R2 и R3 вместе означают углерод-углеродную связь, и их
фармацевтически приемлемые соли.
2. Производные пиридила общей формулы (I) по п. 1, где R1-R5, А, X, Руr и n имеют указанные в п. 1 значения, а Y - группа формулы R8NR9, их энантиомеры, цис- или транс-изомеры, если R2 и R3 вместе означают
углерод-углеродную связь, и их фармацевтически приемлемые соли.
BY 4050 C1
3. Производные пиридила общей формулы (I) по п. 1, где R1-R5, А, X, Руr и n имеют указанные в п. 1 значения, а Y - С1-С3-алкоксигруппа или феноксигруппа, в качестве промежуточных продуктов для получения
производных пиридила общей формулы (I) по п. 1, где Y- группа формулы R8NR9.
4. Производное пиридила общей формулы (I) по п. 1, представляющее собой 5Е-6-(3-(2-циано-3-третбутилгуанидино) фенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновую кислоту.
5. Фармацевтическая композиция с антитромботической, антагонистической в отношении тромбоксана и
тормозящей агрегацию тромбоцитов и синтез тромбоксана активностью, содержащая активное начало и по
меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного
начала она содержит по меньшей мере одно производное пиридила общей формулы (I) по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве.
(56)
EP 0487095 A1, 1992
EP 0397044 A2, 1990
EP 0405391 A1, 1991
Изобретение относится к новым химическим веществам, обладающим ценными свойствами, в частности
к производным пиридила обшей формулы (I)
(I)
где
n - число 2, 3, 4 или 5;
A - углерод-азотная связь или неразветвленная С1-С4-алкиленовая группа;
Х - интрометиленовая группа, цианометиленовая группа, замещенная цианогруппой, аминокарбонилом
или С1-С4-алкоксикарбонилом, или группа формулы = N-R77, где R7 -цианогруппа, С1-С4-алкансульфонил,
фенилсульфонил, аминосульфонил, аминокарбонил или фенилкарбонил;
Y - С1-С3-алкоксигруппа, феноксигруппа или группа формулы -R8NR9, где R8 - атом водорода, неразветвленный или разветвленный С1-С8-алкил, который во 2-м, 3-м или 4-м положении может быть замещена гидроксигруппой или ди(С1-С3)-алкиламиногруппой, замещенный фенилом С1-С4-алкил, который может быть
дополнительно замещен гидроксигруппой во 2-м, 3-м или 4-м положении, замещенный пиридилом С1-С4алкил, С1-С8-циклоалкил, инданил, норборнил, адамантил, С1-С3-алкоксил или триметилсилил(С1-С3)-алкил,
a R9 - атом водорода или С1-С3-алкил, или R8 и R9 вместе с находящимся между ними атомом азота образуют
1-пиперидинил, незамещенный или замещенный одной или двумя метальными группами или фенилом, морфолиногруппу, 1-пиперазинил, незамещенный или замещенный в 4-м положении фенилом или 1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-ил;
R1 - атом водорода или С1-С3-алкил;
R2 и R3 - атом водорода или вместе образуют углерод-углеродную связь;
Руr - пиридильная группа;
R4 - тетразолил, аминокарбонил, С1-С3-алкиламинокарбонил, ди(С1-С3)алкиламикарбонил, сложноэфирная группа, переводимая in vivo метаболическим путем в карбоксильную группу, или карбоксильная
группа, если Y - группа формулы R8NR9, где R8 и R9 имеют вышеуказанное значение;
R5 - атом водорода, С1-С3-алкил, С1-С3-алкоксил или трифторметил, причем все упомянутые алкильные и
алкоксильные остатки, если ничего другого не упомянуто, имеют 1-3 атомов углерода, а, если ничего другого не упомянуто, то все вышеупомянутые фенильные ядра могут быть моно- или дизамещены одинаковыми
или различными заместителями из группы, включающей атом фтора, хлора, или брома, алкил, гидроксил,
алкоксил, карбоксил, фенил, нитро-, амино-, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, циано, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, трифторметил, алканоил, аминосульфонил, алкиламиносульфонил и диалкиламиносульфонил,
их энантиомерам, цис- или транс-изомерам, если R2 и R3 вместе означают углерод-углеродную связь, и их
фармацевтически приемлемым солям.
Под понятием "группа, переводимая метаболическим путем in vivo в карбоксильную группу", следует,
например, понимать ее сложный эфир формул
—СО—OR',
—СО—О— (HCR")—О—СО—R'" и
2
BY 4050 C1
—СО—О— (HCR")—О—СО—OR'"
где R' - неразветвленная или разветвленная алкильная группа с 1 - 6 атомами углерода, циклоалкильная
группа с 5 - 7 атомами углерода, бензильная, 1-фенилэтильная, 2-фенилэтильная, метоксиметильная или
циннамильная группы,
R" - атом водорода или метильная группа и
R"' - неразветвленная или разветвленная алкильная группа с 1 - 6 атомами углерода, циклоалкильная
группа с 5 - 7 атомами углерода, фенильная, бензильная, 1-фенилэтильная, 2-фенилэтильная и 3фенилпропильная группы.
Соединения вышеприведенной общей формулы (I), где Y означает алкокси-, фенокси-, алкилтио- и фенилтиогруппы, представляют собой промежуточные продукты для получения соединений общей формулы
(I), где Y означает группу R8NR9 а соединения вышеприведенной общей формулы (I), где R4 означает цианогруппу, представляют собой промежуточные продукты для получения соединений общей формулы (I), где R4
означает тетразолильную группу.
Соединения общей формулы (I), где Y означает группу R8NR9, имеют, в частности, антитромботические
действия. Кроме того, новые соединения одновременно представляют собой антагонисты тромбоксана и ингибиторы синтеза тромбоксана и таким образом они также ингибируют вызываемые тромбоксаном действия.
Кроме того, они воздействуют также на производство PGE2 в легких и на производство PGD2, PGE и PGF 2a
в тромбоцитах человека.
В качестве предпочтительных соединений вышеприведенной общей формулы (I) следует назвать такие,
где R1-R5 А, X, Руr и n имеют указанные выше значения, а Y -группа формулы -R8NR9, их энантиомеры, цисили транс-изомеры, если R2 и R3 означают углерод-углеродную связь, и их фармацевтически приемлемые
соли.
Предпочтительными являются также соединения общей формулы (I), где где R1-R5, А, X, Руr и n имеют
указанные выше значения, а Y - (С1-С3)-алкоксигруппа иил феноксигруппа, в качестве промежуточных продуктов для получения производных пиридила общей формулы (I), где Y - группа формулы -R8NR9.
Предпочтительными являются производные пиридила общей формулы (I), представляющие собой 5Е-6(3-(2-циано-3-трет.бутилгуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновую кислоту.
Новые соединения вышеприведенной формулы (I) можно получать следующими способами-аналогами.
А.
Для получения соединений общей формулы (I), где Y означает алкокси-, фенокси-, алкилтио- и фенилтиогруппы:
Взаимодействие соединения общей формулы (II)
(II)
где
R1-R5, А, Руr и n имеют вышеуказанные значения, с соединением общей формулы (III)
(Y')2C = X
(III)
где
X имеет вышеуказанные значения,
Y' - алкокси-, фенокси-, алкилтио- или фенилтиогруппа.
Реакцию предпочтительно проводят в среде растворителя, такого как, например, метанол, этанол, изопропанол, диоксан, тетрагидрофуран иил хлороформ, в случае необходимости в присутствии связывающего
кислоту агента, такого как, карбонат калия, триэтиламин или пиридин, причем триэтиламин и пиридин можно также использовать в качестве растворителя. Реакцию целесообразно проводят при температуре 0 - 50 °С,
в частности при комнатной температуре.
Б.
Для получения соединения общей формулы (I), где Y означает группу R8NR9:
Взаимодействие соединения общей формулы (IV)
(IV)
3
BY 4050 C1
где
R1-R5, X, А, Руr и n имеют вышеуказанные значения и Y' означает алкокси-, фенокси-, алкилтио- или фенилтиогруппы,
с амином общей формулы (V)
(V)
где
R8 и R9 имеют вышеуказанные значения.
Реакцию предпочтительно проводят в среде растворителя, такого как, например, этанол, изопропанол,
тетрагидрофуран, диоксан или бензол, или в избытке используемого амина общей формулы (V), в случае необходимости, в автоклаве и, в случае необходимости, в присутствии основания, такого как, например, карбонат натрия и калия. триэтиламин или пиридин, при температуре 0 - 125 °С, предпочтительно 50-100 °С.
В.
Для получения соединений обшей формулы (I), где Y означает группу R8NR9 и R4 означает карбоксильную группу:
Отщепление защитного радикала от соединения общей формулы (VI)
(VI)
где
R1-R5, X, А, Руr и n имеют вышеуказанные значения. Y" означает группу R8NR9 где R8 и R9 имеют вышеуказанные значения,
Z1 - группа, переводимая посредством гидролиза, термолиза или гидрогенолиза в карбоксильную группу.
В качестве гидролизуемых групп можно использовать, например, такие функциональные производные
карбоксигруппы, как, например, незамещенные или замешенные амиды, сложные эфиры, сложные тиоэфиры, сложные ортоэфиры, простые иминоэфиры, амидины или ангидриды, нитрильную группу, эфирные
группы, как. например, метокси-, этокси-, трет.бутокси- и бензилоксигруппы или лактоны, в качестве поддающихся термолизу групп - например, сложный эфир с третичными спиртами, как, например, сложный
трет.бутиловый эфир, а в качестве отщепляемого гидрогенолизом остатка - например, аралкильные группы,
как, например, бензил.
Гидролиз целесообразно проводят или в присутствии кислоты, как, например, соляной кислоты, серной
кислоты, фосфорной кислоты или трихлоруксусной кислоты или в присутствии основания, как, например,
гидроокиси натрия или калия, в среде пригодного растворителя, такого, как, например, вода, смесь воды и
метанола, этанол, смесь воды и этанола, смесь воды и изопропанола или диоксана, при температуре от -10 до
120 °С, например, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения реакционной смеси.
Если, например, соединение общей формулы (VI) содержит нитрильную или аминокарбонильную группу,
то эту группу можно переводить в карбоксильную группу путем обработки 100 %-ной фосфорной кислотой
при температуре 100-180 °С. предпочтительно при температуре 120-160 °С, или же нитритом, например,
нитритом натрия, в присутствии кислоты, как, например, серной кислоты, которую целесообразно одновременно использовать в качестве растворителя, при температуре 0-50 °С.
Если, например, соединение общей формулы (VI) содержит амидную группу, как, например, диэтиламинокарбонильную или пиперидинокарбонильную группу, то эту группу можно переводить в карбоксильную
группу гидролизом при температуре от (-10) - (+120 °С), например, при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси, в присутствии кислоты, как, например, соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты или трихлоруксусной кислоты, или же в присутствии основания, как, например, гидроокиси натрия или калия, в среде пригодного растворителя, как, например, воды, смеси воды и метанола,
этанола, смеси воды и этанола или изопропанола, или диоксана.
Если, например, соединение общей формулы (VI) содержит трет.бутилоксикарбонильную группу, то
трет.бутильную группу можно отщеплять путем термолиза при температуре 40-100 °С, в случае необходимости в среде инертного растворителя, такого как, например, метиленхлорид, хлороформ, бензол, толуол.
тетрагидрофуран или диоксан, и предпочтительно в присутствии каталитического количества кислоты, как,
например, п-толуолсульфокислоты, серной кислоты, фосфорной и полифосфорной кислот. Термолиз предпочтительно проводят при температуре кипения используемого растворителя, например, при температуре
40-100 °С.
4
BY 4050 C1
В случае, если соединение общей формулы (VI) содержит бензилокси- или бензилоксикарбонилгрупппу,
то бензильную группу можно отщеплять путем гидрогенолиза, предпочтительно при температуре 0-50 °С,
например, при комнатной температуре, и давлении водорода 1-5 бар в среде пригодного растворителя, такого как, например, метанол, этанол, смесь метанола и воды, смесь этанола и воды, ледяная уксусная кислота,
сложный этиловый эфир уксусной кислоты, диоксан или диметилформамид. В процессе гидрогенолиза галогенсодержащее соединение можно подвергать одновременному дегалогенированию и имеющуюся двойную
связь можно подвергать гидрированию.
Г.
Для получения соединений общей формулы (I), где R1 и R3 означают атом водорода:
Гидрирование соединения общей формулы (VII)
(VII)
где
R1, R4, R5, X, A, Y, Руr имеют вышеуказанные значения.
Гидрирование осуществляют каталитически возбужденным водородом, например. водородом в присутствии катализатора гидрирования как, например, никеля Ренея, палладия, палладия на угле, платины или платины на угле, при давлении водорода 1-5 бар. или водородом в моменте выделения, например, обработкой
железом в присутствии соляной кислоты, цинком в присутствии ледяной уксусной кислоты, дихлоридом
олова (II) в присутствии соляной кислоты или сульфатом железа (II) в присутствии серной кислоты, при
температуре 0-50 °С, предпочтительно при комнатной температуре, в среде пригодного растворителя, такого, как. например, метанол, этанол, диоксан. сложный этиловый эфир уксусной кислоты или ледяная уксусная кислота. Однако каталитическое гидрирование можно также осуществлять стереоселективно в присутствии пригодного катализатора.
Д.
Для получения соединения общей формулы (I), где Х за исключением содержащих цианогруппу радикалов имеет вышеупомянутые значения, а R4 означает тетразолильную группу:
Взаимодействие соединения общей формулы (VIII)
(VIII)
где A, n, Y, R1, R2, R3, R5 и Руr имеют вышеуказанные значения.
X' за исключением содержащих цианогруппу радикалов имеют вышеупомянутые для Х значения,
с азотистоводородной кислотой или ее солями.
Реакцию предпочтительно проводят в среде растворителя, такого как, например, бензол, толуол или диметилформамид, при температуре 80-150 °С, предпочтительно при температуре 125 °С. При этом целесообразно поступать так, что либо азотистоводородная кислота высвобождается во время реакции из азида щелочного металла, например, азида натрия, в присутствии слабой кислоты, как, например, хлорида аммония,
либо получаемую в реакционной смеси при реакции с солью азотистоводородной кислоты, предпочтительно
азидом алюминия или трибутилолова (которую целесообразно получают в реакционной смеси путем взаимодействия хлористого алюминия или хлористого трибутилолова с азидом щелочного металла, как, например, азидом натрия), тетразолильную соль затем высвобождают путем подкисления разбавленной кислотой,
как, например, 2N соляной кислотой или 2N серной кислотой.
Если согласно изобретению получают соединение общей формулы (I), где Х означает группу формулы
= N-CN, то ее можно перевести посредством омыления в соответствующее соединение общей формулы (I),
где Х означает группу формулы = N-CONH2, или если получать соединение общей формулы (I), где R4 означает карбоксильную группу, то ее можно перевести посредством омыления или амидирования в соответствующее соединение общей формулы (I), где R4 означает группу, переводимую in vivo метаболическим путем
в карбоксильную группу, аминокарбонильную, алкиламинокарбонильную или диалкиламинокарбонильную
группу, или если получать соединение общей формулы (I), где R4 означает аминокарбонильную группу, то
эту группу можно перевести посредством дегидратации в соответствующее соединение общей формулы (I),
где R4 означает цианогруппу.
5
BY 4050 C1
Дополнительное омыление группы формулы = N-CN проводят путем гидролиза в присутствии кислоты
или основания, например, серной кислоты, фосфорной кислоты. муравьиной кислоты, соляной кислоты,
бромистоводородной кислоты, уксусной кислоты, бортрифторида, четыреххлористого титана, или перекиси
водорода и натрового щелока или едкого калия, при температуре 0-100 °С, предпочтительно 20-50 °С.
Последующую этерификацию или последующее амидирование целесообразно проводят в среде растворителя, например, в избытке используемого спирта, такого как. например, метанол, этанол или изопропанол,
или используемого амина, такого как, например, аммиак, метиламин, н-пропиламин или диметиламин, в
присутствии активирующего кислоту средства, такого как, например, тионилхлорид или хлористый водород, карбонилдиимидазол или N,N'-ди-циклoгeкcилкapбoдиимид, при температуре 0-180 °С, однако предпочтительно при комнатной температуре.
Переведение карбоксильной группы в группу, которую переводят in vivo метаболическим путем в карбоксильную группу, осуществляют целесообразно путем этерификации соответствующим спиртом или соответствующим реакцией неспособным ацильным производным, целесообразно в среде растворителя или смеси растворителя, как например, воды, метиленхлорида, хлороформа, простого диэтилового эфира,
тетрагидрофурана, диоксана или диметилформамида или в избытке ацилирующего средства в качестве растворителя, в случае необходимости в присутствии активирующего кислоту или обезвоживающего средства,
как, например, тионилхлорида, ангидридами, сложными эфирами или галогенидами, в случае необходимости в присутствии неорганического или третичного органического основания, как, например, гидроокиси натрия, карбоната калия, триэтиламина или пиридина, причем оба последних могут также служить в качестве
растворителя, при температуре от -25 до +100 °С, однако предпочтительно при температуре от -10 до +80 °С.
Дополнительную дегидратацию проводят с использованием обезвоживающего средства, как, например,
пятиокиси фосфора, серной кислоты или хлорангидрида п-толуолсульфокислоты, в случае необходимости в
среде растворителя, как, например, метиленхлорида или пиридина, при температуре 0-100 °С, предпочтительно при температуре 20-80 °С.
Получаемые соединения общей формулы (I) можно также разделять на их энантиомеры. Так, например,
получаемые соединения общей формулы (I), содержащие только один оптически активный центр, можно
разделить известными приемами на их оптические антиподы, например, путем перекристаллизации из оптически активного растворителя или путем взаимодействия с образующим соль с рацемическим соединением
оптически-активным веществом, в частности основаниями, и разделения получаемых при этом смеси солей,
например, на основе их различной растворимости, на диастерсомерные соли, из которых можно получать
свободные антиподы путем воздействия пригодных средств. В качестве особенно пригодных оптически активных оснований можно назвать, например, D- и L-формы альфа-фенил-этиламина или цинхонидина.
Кроме того, получаемые соединения общей формулы (I), имеющие, по меньшей мере, два асимметричных атома углерода, можно разделять на их диастереомеры
известными приемами, например, путем хроматографии и/или фракционной кристаллизации, используя
их физико-химические различия. Получаемую при этом энантиомерную пару можно затем разделять, как это
описано выше, на оптические антиподы. В случае, если соединение общей формулы (I) содержит два оптически активных атома углерода, то получают соответствующие формы (R, R', SS' и RS', SR').
Кроме того, получаемые соединения общей формулы (I), где R2 и R3 вместе означают углеродуглеродную связь, можно переводить в их цис- и трансизомеры известными приемами, например, путем
хроматографии на носителе, например, на силикагеле, или путем кристаллизации.
Кроме того, если получаемые новые соединения общей формулы (I) содержат карбоксильную группу, то
их можно переводить в аддитивные соли с неорганическими или органическими основаниями, или если они
содержат основную группу, то в случае необходимости их можно переводить в соли с неорганическими или
органическими кислотами, в частности в физиологически переносимые соли для фармацевтического использования. При этом в качестве оснований можно использовать, например, гидроокись натрия, гидроокись калия, циклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин, М-метилглюкозамин, аргинин и лизин, а
в качестве кислот - например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, винная кислота или малеиновая кислота.
Используемые в качестве исходных веществ соединения общих формул (II)-(VIII) получают известными
из литературы способами или же они известны из литературы.
Используемое в качестве исходного вещества соединение общей формулы (II) получают путем ацилирования по Фиделю-Крафтсу соответствующего N-ациламиносоединения с последующим деацилированием и,
в случае необходимости, восстановлением, гидролизом и/или этерификацией или же путем взаимодействия
соответствующего магниевого или литиевого соединения с соответственно замещенным пиридином, как,
например, 3-циано-пиридином, пиридин-3-альдегидом или производным пиридин-3-карбоновой кислоты и
последующего, в случае необходимости, окисления.
Используемые в качестве исходных веществ соединения общей формулы (II), где R2 и R3 вместе означают углерод-углродную связь, получают путем взаимодействия соединения общей формулы (IX)
6
BY 4050 C1
(IX)
где
R1, R5, Руr и А имеют вышеуказанные значения и U означает защитную группу для аминогруппы, с соединением общей формулы (X)
(X)
где
R4 и n имеют вышеуказанные значения,
W - радикал галогенида трифенилфосфония, диалкилфосфоновой кислоты или галогенида магния, с последующим отщеплением используемого защитного радикала и, в случае необходимости, дегидратацией.
Реакцию предпочтительно проводят в пригодном растворителе, таком как, например, простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или диметилформамид при температуре - 30-100 °С, предпочтительно
при температуре - 20-25 °С, в случае необходимости в присутствии основания.
Реакцию с галогенидом трифенилфосфония общей формулы (X) особенно выгодно проводят в присутствии основания, как, например, трет.бутилата калия или гидрида натрия.
В случае, если во время реакции с галогенидом магния общей формулы (X) от получаемого в реакционной смеси карбинола гидроксильная группа не отщепляется, то она снимается в присутствии кислоты, как
например, соляной кислоты, серной кислоты. фосфорной кислоты или трихлоруксусной кислоты, или в присутствии основания, как, например, гидроокиси натрия или калия, в среде пригодного растворителя, как, например, этанола, изопропанола или диоксана, при температуре 0-120 °С, например, при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси.
Последующую дегидратацию осуществляют обезвоживающим средством, как, например, пятиокисью
фосфора, серной кислотой или хлорангидридом п-толуолсульфокислоты, в случае необходимости, в среде
растворителя, такого как например, метиленхлорид или пиридин, при температуре 0-100 °С, предпочтительно при температуре 20-80 °С.
Используемые в качестве исходных соединений соединения общей формулы (III) получают известными
приемами или путем взаимодействия дифеноксидихлорметана с соответственно замещенным амином, или
путем взаимодействия сероуглерода с соответственно замещенным С-Н-ацидным метильным или метиленовым компонентом метила или метилена с последующим метилированием.
Используемые в качестве исходных соединений соединения общих формул (VI), (VII) и (VIII) получают
путем реакции соответствующего аминосоединения с соответствующим производным угольной кислоты.
Используемые в качестве исходных соединений соединения общей формулы (IX) получают путем ацилирования по Фиделю-Крафтсу соответствующего амина.
Используемые в качестве исходных веществ соединения общей формулы (X) получают путем взаимодействия соответствующего галоидного соединения с трифенилфосфаном или со сложным эфиром триалкилфосфоновой кислоты.
Как уже указывалось выше, новые соединения общей формулы (I), где Y означает группу R8NR9, и их физиологически переносимые соли с неорганическими или органическими основаниями имеют ценные фармакологические свойства, в частности, антитромботические действия и задерживающее агрегацию тромбоцитов действие. Кроме того, они представляют собой также антагонисты тромбоксана и ингибиторы синтеза
тромбоксана, причем особенно следует обратить внимание на то, что соединения общей формулы (I) одновременно проявляют указанные действия. Наряду с указанными действиями они также оказывают влияние
на производство PGE2 в легких и на производство PGD2, PGE2 и PGF 2α в тромбоцитах человека.
Биологические свойства соединений А-Ш исследовались нижеследующими методами.
А = 5Е-6-(3-(2-циано-3-циклопропил-гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота,
Б = 5Е-6-(3-(2-циано-3-трет.бутил-гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота,
В = 5Е-6-(3-(2-циано-3-циклопентил-гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота,
Г = 5Е-6-(3-(2-циано-3-изопропил-гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота,
Д = 5Е-6-(3-(2-циано-3-(эксонорборн-2-ил)гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота,
Е = 5Е-6-(3-(2-циано-3-(2-метилпропил)гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота,
Ж = 5Е-6-(3-(2-циано-3-неопентил-гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота,
З = 5Е-6-(3-(2-циано-3-пентил-гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота,
И = 5Е-6-(3-(2-циано-3-(3-метилбутил)гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота,
И = 5Е-6-(3-(2,2-дициано-1-(2-метилпропиламино)этиламино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота,
7
BY 4050 C1
К = 5Е-6-(3-(2,2-дициано-1-изопропиламино-этиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота,
Л = 5Е-6-(3-(2,2-дициано-1-(3-метилбутиламино)этиламино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота,
М = 5Е-6-(3-(2,2-дициано-1-циклопентиламино-этиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота,
Н = 5Е-6-(3-(2,2-дициано-1-неопентиламино-этиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота,
О = 5Е-6-(3(2,2-дициано-1-циклопропиламино-этиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота,
П = 5Е-6-(3-(2,2-дициано-1-пропиламино-этиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота.
Р = 5Е-6-(3-(2,2-дициано-1-трет.бутиламино-этиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота,
С = 5Е-6-(4-(2-циано-3-циклогексил-гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота,
Т = 5Е-6(3-(2-циано-3-трет.бутил-гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)гексанкарбоновая кислота,
У = 5Е-6-(3-(1-неопентиламино-2-нитро-этиламино)фенил)6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота,
Ф = Е-6-(4-(2-циано-3-трет.бутил-гуанидино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-оновая кислота,
X = 5Е-6-(3-(3-трет.бутил-5-фенилсульфонил-гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота,
Ц = 5Е-6-(3-(2-имидосульфонил-3-(2-метил-пропил)гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота,
Ч = 5Е-6-(3-(2-карбамоил-2-циано-1-(2-метилпропиламино)этиленамино)фенил)-6-3-пиридил)гекс-5еновая кислота,
Ш = 4Е-1-(5-(3-(2-циано-3-циклопентил-гуанидино)фенил)-5-(3-пиридил)-4-пенте-нил)тетразол.
1. Антитромботическое действие.
Методика.
Методом Борна и Кросса (J. Physiol. 170, 397 (1964 г.)) в богатой кровяными пластинками плазме здоровых
испытуемых измеряют агрегацию тромбоцитов. Для обеспечения антикоагуляционного действия к крови прибавляют цитрат натрия (3,14 %) в объемном соотношении 1:10.
Индуцируемая коллагеном агрегация.
Уменьшение оптической плотности суспензии тромбоцитов фотометрически измеряют и реагируют после добавления вызывающего агрегацию вещества. По углу наклона кривой плотности делают вывод на скорость агрегации. Точка кривой, где установлено наибольшее пропускание света, служит для определения оптической плотности.
Количество коллагена выбирают по возможности незначительно так, чтобы получать необратимо проходящую кривую. Используют торговый коллаген фирмы Гормонхеми, Мюнхен, DE.
Перед добавлением коллагена плазму вместе с веществом инкубируют при температуре 37 °С в течение
соответственно 10 минут.
По полученным данным измерения графически определяют эффективную дозу ЭД50, относящуюся к
50 %-ному изменению оптической плотности, то есть задержки агрегации.
2. Антагонистическое в отношении тромбоксана действие.
Венозную кровь человека антикоагулируют с помощью 13 мМ цитрата натрия и в течение 10 минут при
170 х g центрифугируют. Надосадочную, богатую тромбоцитами плазму для удаления плазменных протеинов пропускают через колонку, содержащую ионит марки сефарозе 2В. Аликвоты полученной суспензии
тромбоцитов вместе с исследуемым веществом, лигандом (3Н-меченым) и маркером (14С-меченым) в течение 60 минут при комнатной температуре инкубируют и затем в течение 20 с при 10000 х g отделяют центрифугированием. Надосадочную жидкость отводят и остаток растворяют в гидроокиси натрия. 3Нактивность в надосадочной жидкости соответствует свободному лиганду, 14С указывает концентрацию маркера. 3Н в остатке соответствует связанному лиганду, 14С используют для коррекции лиганда во внеклеточном пространстве. По значениям связывания для различных концентраций исследуемого вещества определяют после повторения кривую вытеснения и 50 %-ную концентрацию торможения (КТ50).
3. Определение задерживающего действия на синтез тромбоксана.
Венозную кровь антикоагулируют с помощью 13 мМ цитрата натрия и в течение 10 минут при 170 х g
центрифугируют. Надосадочную, богатую тромбоцитами плазму для удаления плазменных протеинов пропускают через колонку, содержащую ионит марки сефароз 2В. Аликвоты полученной суспензии тромбоцитов вместе с исследуемым веществом или растворителем в качестве контроля инкубируют в течение 10 минут при комнатной температуре и после добавления 14С-меченой арахидоновой кислоты инкубацию
продолжают в течение 10 минут. После прекращения инкубации добавлением 50 мл лимонной кислоты трижды экстрагируют 500 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты и объединенные экстракты подвергают продувке азотом. Остаток поглощают в сложном этиловом эфире уксусной кислоты, наносят на предназначенную для тонкослойной хроматографии пленку и разделяют с помощью смеси хлороформа,
метанола, этилового эфира уксусной кислоты и воды в объемном соотношении 90:8:1:0,8. Высушенные тонкослойные пленки на 3 дня кладут на рентгеновскую пленку, проявляют авторадиограмму и с ее помощью
помечают активные зоны на пленке. После вырезания определяют активность с помощью сцинтилляционного счетчика и вычисляют задержку образования тромбоксана B2. КТ50 определяют путем линейной интерполяции.
В таблице приведены полученные значения.
8
BY 4050 C1
4. Острая токсичность.
Острая токсичность исследуемых веществ определялась на группах по 10 мышей в каждой группе путем
орального введения разовой дозы 250 мг/кг (время наблюдения: 14 дней). При этой дозе не умерло ни одно
подопытное животное.
По их фармакологическим свойствам новые соединения и их физиологически переносимые аддитивные
соли пригодны для лечения и профилактики тромбоэмболических заболеваний, таких как инфаркт миокарда,
церебральный инфаркт, временной ишемический приступ, скоропреходящий амауроз, для профилактики артериосклероза и для профилактики от метастазирования, а также для лечения ишемии, астмы и аллергий.
Необходимая для получения соответствующего действия дозировка целесообразно составляет 2-4 раза в
день 0,3-4 мг/кг, предпочтительно 0,3-2 мг/кг веса тела.
Для этого новые соединения общей формулы (I), в случае необходимости в комбинации с другими активными началами, можно вырабатывать вместе с одним или несколькими инертными обычными носителями
и/или разбавителями, как. например. кукурузным крахмалом, молочным сахаром, сахаром-сырцом, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, смесью воды и этанола, или глицерина, или сорбита, или полиэтиленгликоля, пропиленгликолем, цетилстеариловым спиртом, карбоксиметил-целлюлозой или содержащими жир веществами, как,
например, отвержденным жиром или их пригодными смесями, в обычные галенические препараты, как, например, таблетки, драже, капсулы, порошки, суспензии или суппозитории.
С учетом вышеизложенного объектом изобретения является также фармацевтическая композиция с антитромботической, антагонистической в отношении тромбоксана и тормозящей агрегацию тромбоцитов и синтез тромбоксана активностью, содержащая активное начало и, по меньшей мере, один фармацевтически
приемлемый носитель, при этом в качестве активного начала она содержит, по меньшей мере, одно производное пиридила вышеприведенной обшей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве.
Нижеследующие примеры иллюстрируют получение исходных соединений.
Пример 1.
Сложный метиловый эфир 6-(4-аминофенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты,
а) 4-ацетиламинофенил-3-пиридил-кетон
980 г трихлорида алюминия медленно смешивают с 155 мл диметилформамида. К этой смеси последовательно добавляют при температуре 90-110 °С 342 г гидрохлорида хлорангидрида никотиновой кислоты и 206
г N-ацетиланилина. Затем реакционную смесь смешивают с 600 мл этиленхлорида, подают на лед и подвергают нейтрализации при охлаждении путем добавления 15N натрового щелока. Водную фазу экстрагируют
метиленхлоридом. Объединенные органические фазы сгущают и остаток перекристаллизовывают из метанола.
Выход: 44 % теории,
точка плавления: 189-191 °С
C14H12N2О3 (240,26):
рассчитано: С 69,9; Н 5,03; N 11,66;
найдено: С 69,87; Н 5,14; N 11,58.
б) 6-(4-ацетиламинофенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота.
К суспензии 307 г бромида 4-карбокси-бутил-трифенилфосфония и 233 г трет.бутилата калия в 2,8 л тетрагидрофурана добавляют при температуре - 40 °С 140 г 4-ацетиламинофенил-3-пиридил-кетона и перемешивают в течение двух часов. Реакционную смесь разлагают путем добавления ледяной воды и сгущают.
Остаток подают в воду и промывают сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Водную фазу доводят
до рН 5-6 и экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу сгущают и остаток перекристаллизовывают из смеси сложного этилового эфира и простого диизопропилового эфира.
Выход: 86 % теории,
точка плавления: 155-156 °С
C19H20N2О3 (324,38):
рассчитано: С 70,35; Н 6,21; N 8,64;
найдено: С 70,19; К 6,27; N 8,66.
в) Сложный метиловый эфир 6-(4-аминофенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты.
65 г 6-(4-ацетиламинофенил)-6-(3-пиридил)гекс)-5-еновой кислоты в смеси 300 мл метанола и 150 мл насыщенной метанольной соляной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение двух часов. Реакционную смесь смешивают с 500 мл воды, нейтрализуют путем добавления карбоната натрия и экстрагируют
сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу промывают, сушат и сгущают.
Выход: 71 % теории.
масло; значение Rf (силикагель: смесь дихлорметана и ацетона в объемном соотношении 9:1)
C18H20N2О2 (296,37)
9
BY 4050 C1
рассчитано: С 72,95; Н 6,80; N 9,45;
найдено: С 72,83; Н 6,85; N 9,23.
Аналогично примеру 1 получают еще сложный метиловый эфир 6-(4-метиламино-фенил)-6-(3пиридил)гекс-5-еновой кислоты в виде масла.
Значение Rf 0,56 (силикагель; смесь дихлорметана и этанола в объемном соотношении 20:1)
C19H22N2О2 (310,40);
рассчитано: С 73,52; Н 7,14; N 9,03;
найдено: С 73,35; Н 7,24; N 5,91.
Пример 2.
Сложный метиловый эфир 6-(3-аминофенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты.
а) Ацетиламинофенил-3-пиридилкетон 114 г 3-нитрофенил-3-пиридилкетона в 1000 мл уксусной кислоты
и 35 г никеля Ренея гидрируют при давлении 5 бар и температуре 50 °С в течение двух часов. Катализатор
отфильтровывают и фильтрат смешивают с 80 мл ангидрида уксусной кислоты. После истечения 30 минут
сгущают при комнатной температуре и остаток поглощают в сложном этиловом эфире уксусной кислоты.
Органическую фазу промывают водным раствором карбоната калия и сушат над сульфатом натрия. Растворитель отводят и остаток перекристаллизовывают из смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты и
простого диизопропилового эфира.
Выход: 69 % теории,
точка плавления: 116-117°C
C14H12N2О2 (240,26)
рассчитано: С 69,99; Н 5,03; N 11,66;
найдено: С 70,01; Н 5,11; N 11,81.
б) 6-(3-ацетиламинофенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота.
К смеси 217 г бромида 4-карбоксибутил-трифенилфосфония и 154 г трет.бутилата калия в 1,8 л тетрагидрофурана добавляют при температуре - 25 °С 94 г 3-ацетиламинофенил-3-пиридилкетона. После перемешивания при комнатной температуре в течение двух часов реакционную смесь смешивают с 200 мл воды и затем сгущают. Остаток поглощают в 500 мл воды и промывают сложным этиловым эфиром уксусной
кислоты. Затем водную фазу нейтрализуют путем добавления лимонной кислоты и экстрагирую) сложным
этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу сгущают и остаток перекристаллизовывают из
смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты и ацетона.
Выход: 85 % теории,
точка плавления: 86-89 °С
C19H20N2О2 (324,38)
рассчитано: С 70,35; Н 6,21; N 8,64;
найдено: С 70,15; Н 6,36; N 8,51.
в) Сложный метиловый эфир 6-(3-аминофенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты.
65 г 6-(3-ацетиламинофенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты кипятят с обратным холодильником в
течение четырех часов в смеси 400 мл метанола и 200 мл метанольной соляной кислоты. Растворитель удаляют и остаток смешивают с водой. Водную фазу промывают сложным этиловым эфиром уксусной кислоты
и путем добавления 4N натрового щелока доводят до значения рН 8-9. Водную фазу экстрагируют сложным
этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу промывают, сушат и сгущают.
Выход: 71 % теории.
Масло. Значение Rf 0,55 (силикагель; смесь дихлорметана и этанола в объемном соотношении 9:1)
C18H20N2О2 (296,37)
рассчитано: С 72,95; Н 6,80; N 9,45;
найдено: С 72,83; Н 6,91; N 9,18;
Аналогично примеру 2 получают следующие соединения:
Сложный метиловый эфир 5-(3-аминофенил)-5-(3-пиридил)пент-4-еновой кислоты
Смола, значение Rf:0,58 (силикагель; смесь дихлорметана и этанола в объемном соотношении 20:1)
C17H18N2О2 (282,34)
рассчитано: С 72,32; Н 6,43; N 9,92;
найдено: С 72,29; Н 6,55; N 9,70.
Сложный метиловый эфир 7-(3-аминофенил)-7-(3-пиридил)гепт-7-еновой кислоты
Смола, значение Rf:0,63 (силикагель; смесь дихлорметана и этанола в объемном соотношении 20:1)
C19H22N2О2 (310,40)
рассчитано: С 73,52; Н 7,14; N 8,03;
найдено: С 7,41; Н 7,18; N 8,89.
Сложный метиловый эфир 8-(3-аминофенил)-8-(3-пиридил)окт-7-еновой кислоты
Смола, значение Rf: 0,66 (силикагель; смесь дихлорметана и этанола в объемном соотношении 20:1).
C20H24N2О2 (324,44)
10
BY 4050 C1
рассчитано: С 74,05; H 7,46; N 8,63;
найдено: С 73,92; H 7,49; N 8,48
Пример 3.
Сложный метиловый эфир 6-(3-метиламинофенил)-6-(3-пиридил)гекс-5 еновой кислоты.
а) N-ацетил-3-метиламинофенил-3-пиридилкетон.
К 84 г 3-ацетиламинофенил-3-пиридилкетона в 600 мл диметилформамида порциями добавляют при охлаждении 17 г гидрида натрия и затем 22 мл метилйодида. Перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа и реакционную смесь разлагают путем добавления 100 мл воды. Растворитель удаляют и
остаток смешивают со сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу промывают, сушат и сгущают. Остаток очищают на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве элюента
смеси дихлорметана и этанола в объемном соотношении 30:1.
Масло, значение Rf:0,45 (силикагель; смесь дихлорметана и этанола в объемном соотношении 30:1)
C15H14N2О2 (254,29)
рассчитано: С 70,85; H 5,55; N 11,02;
найдено: С 70,96; H 5,65; N 10,92.
б) Сложный метиловый эфир 6-(3-метиламинофенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты.
Получают из N-ацетил-3-метиламинофенил-3-пиридилкетона и бромида 4-карбокси-бутил-трифенилфосфония
аналогично примеру 26 с последующей этерификацией аналогично примеру 2в.
Масло, значение Rf: 0,56 (силикагель; смесь дихлорметана и этанола в объемном соотношении 20:1)
C19H22N2О2 (310,40)
рассчитано: С 73,52; H 7,14; N 9,03;
найдено: С 73,53; H 7,20; N 8,84.
Пример 4.
Сложный метиловый эфир 6-(3-амино-4-метилфенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновой кислоты.
а) 4-метил-3-нитрофенил-3-пиридилкетон.
К охлажденной до температуры 5-10 °С смеси 22 мл концентрированной серной кислоты и 16 мл дымящей азотной кислоты добавляют порциями 16,4 г 4-метилфенил-3-пиридилкетона. Затем перемешивают при
комнатной температуре в течение двух часов, реакционную смесь подают на лед и подщелачивают путем
добавления концентрированного аммиака. Водную фазу экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной
кислоты. Органическую фазу сушат, сгущают и остаток очищают на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной и циклогексана в объемном соотношении 1:1. Фракцию продукта сгущают и остаток перекристаллизовывают из смеси сложного этилового
эфира уксусной кислоты и простого диизопропилового эфира.
Выход: 60 % теории.
C13H10N2О2 (242,24)
рассчитано: С 64,46; Н 4,16; N 11,56;
найдено: С 64,42; Н 4,19; N 11,64.
б) 3-ацетиламино-4-метилфенил-3-пиридилкетон.
12 г 4-метил-3-нитрофенил-3-пиридилкетона растворяют в смеси 120 мл сложною этилового эфира уксусной кислоты и 15 мл метанола и после добавления 2 г никеля Ренея гидрируют при температуре 50 °С под
давлением водорода 3,5 бар в течение трех часов. Катализатор отфильтровывают, фильтрат сгущают и остаток смешивают с 30 мл ледяной уксусной кислоты. Раствор смешивают с 10 мл ангидрида уксусной кислоты
и перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционную смесь сгущают, остаток
смешивают со сложным этиловым эфиром уксусной кислоты и промывают 2N раствором карбоната натрия.
Органический экстракт сушат, сгущают и остаток перекристаллизовывают из смеси сложного этилового
эфира уксусной кислоты и простого диизопропилового эфира.
Выход: 77 % теории,
точка плавления: 92-94 °С
C15H14N2О2 (254,29)
рассчитано: С 70,85; Н 5,55; N 11,02;
найдено: С 70,77; Н 5,64; N 10,96.
Аналогично примеру 4б получают следующее соединение:
3-ацетиламино-5-трифторметилфенил-3-пиридилкетон
точка плавления 128 °С (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого диизопропилового эфира)
C15H11F3N2О2 (308,26)
рассчитано: С 58,45; Н 3,59; N 9,09;
найдено: С 58,42; Н 3,72; N 9,10.
в) 6-(3-ацетиламино-4-метилфенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту получают аналогично примеру
16.
11
BY 4050 C1
Выход: 70 % теории,
точка плавления: 177-179 °С (смесь изопропанола и простого диизопропилового эфира).
C20H22N2О3 (338,41)
рассчитано: С 70,99; Н 6,55; N 8,28;
найдено: С 70,83; Н 6,46; N 8,19.
Аналогично примеру 4в получают следующее соединение:
6-(3-ацетиламино-5-трифторметилфенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту
точка плавления: 164 °С (дихлорметан)
C20H19F3N2О3 (392,38)
рассчитано: С 61,22; Н 4,88; N 7,14;
найдено: С 61,17; Н 4,79; N 7,05.
г) Сложный метиловый эфир 6-(3-амино-4-метилфенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты
Получают аналогично примеру 1в.
Выход: 92 % теории,
масло, значение Rf: 0,34 (силикагель; смесь дихлорметана и ацетона в объемном соотношении 9:1)
C19H22N2О2 (310,40)
рассчитано: С 73,52; Н 7,14; N 9,03;
найдено: С 73,35; Н 7,28; N 8,86.
Аналогично примеру 4г получают следующее соединение.
Сложный метиловый эфир 6-(3-амино-5-трифторметилфенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновой кислоты,
масло, значение Rf: 0,46 (силикагель; смесь дихлорметана и ацетона в объемном соотношении 10:1)
C19H19N2О2 (364,37)
рассчитано: С 62,63; Н 5,26; N 7,69;
найдено: С 62,55; Н 5,24; N 7,72.
Пример 5.
3-нитро-5-трифторметилфенил-3-пиридилкетон.
К 101 г 5-трифторметилфенил-3-пиридилкетона осторожно добавляют последовательно 400 мл концентрированной серной кислоты, 200 мл олеума и 140 мл дымящей азотной кислоты, причем внутренняя температура не должна превышать 35 °С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 122 часов и затем подают на лед. Реакционный раствор нейтрализуют путем добавления 50 %-го
натрового щелока, причем выпадает нитритная соль. Эту соль отсасывают и затем растворяют в 6N натровом щелоке. Водную фазу экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт сушат и сгущают, причем получаемое масло при стоянии выкристаллизовывает.
Выход: 68 % теории,
точка плавления: 182-184 °С
C13H7F3N2О3 (296,20)
рассчитано: С 52,71; Н 2,38; N 9,46;
найдено: С 52,56; Н 2,45; N 9,55.
Пример 6.
4Е-1-(5-(3-аминофенил)-5-(3-пиридил)пент-4-енил)тетразол.
а) 4Е-5-(3-ацетиламинофенил)-5-(3-пиридил)пент-4-ен-карбонитрил.
К суспензии 25,5 г бромида 4-цианобутил-трифенилфосфония и 14 г трет.бутилата калия в 200 мл тетрагидрофурана добавляют при температуре - 40 °С 12 г 3-ацетилами-нофенил-3-пиридилкетона. Перемешивают при комнатной температуре в течение трех часов и реакционную смесь разлагают путем добавления 50
мл ледяной воды. Смесь сгущают, остаток смешивают с водой и экстрагируют сложным этиловым эфиром
уксусной кислоты. Органическую фазу сгущают и остаток очищают на силикагельсодержащей колонке с
применением в качестве элюента смеси дихлорметана и этанола в объемном соотношении 40:1. Фракцию
продукта сгущают и остаток перекристаллизовывают из смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты
и простого диизопропилового эфира.
Выход: 71 % теории,
точка плавления: 144-146 °С
C19H19N3О (305,38)
рассчитано: С 74,73; Н 6,27; N 13,76;
найдено: С 74,57; Н 6,14; N 13,59.
б) 4Е-1-(5-(3-ацетиламинофенил)-5-(3-пиридил)пент-4-енил)-тетразол.
5,8 г 4Е-5-(3-ацетиламинофенил)-5-(3-пиридил)пент-4-ен-карбонитрила и 9,96 г азида трибутилолова в
300 мл толуола кипятят с обратным холодильником в течение 48 часов. Органическую фазу экстрагируют
100 мл 1N натрового щелока. Водную фазу промывают сложным этиловым эфиром уксусной кислоты и путем добавления лимонной кислоты доводят до рН 4-5. Выпавший осадок отсасывают, промывают водой и
сушат.
12
BY 4050 C1
Выход: 83 % теории,
точка плавления: 174-175 °С
C15H11F3N2О2 (348,41)
рассчитано: С 65,50; Н 5,79; N 24,12;
найдено: С 65,39; Н 5,86; N 23,96.
в) 4Е-1-(5-(3-аминофенил)-5-(3-пиридил)пент-4-енил)тетразол.
5,7 г 4Е-1-(5-(3-ацетиламинофенил)-5-(3-пиридил)пент~4-енил)тетразола в 60 мл 4N соляной кислоты нагревают до температуры 60 °С в течение пять часов. Реакционный раствор нейтрализуют путем добавления
бикарбоната натрия и затем доводят до значения 4-5 путем добавления лимонной кислоты. Водную фазу
экстрагируют смесью дихлорметана и метанола в объемном соотношении 4:1. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат и сгущают.
Выход: 91 % теории,
масло, значение Rf: (силикагель марки RP8; смесь 5 %-ного раствора хлорида натрия и метанола в объемном соотношении 4:6)
C17H18N6 (306,37)
рассчитано: С 66,65; Н 5,92; N 27,43;
найдено: С 66,53; Н 6,04; N 27,21.
Нижеследующие примеры иллюстрируют получение производных пиридила общей формулы (I).
Пример 7.
5Е-6-(4-(2-циано-3-циклогексил-гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
а) Сложный метиловый эфир 5Е-6-(4-(циан-имидо-феноксиметиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5еновой кислоты.
11,4 г дифеноксиметилен-цианамида и 15 г сложного метилового эфира 5Е-6-(4-(амино-фенил)-6-(3пиридил)гекс-5-еновой кислоты растворяют в 250 мл изопропанола и перемешивают при комнатной температуре в течение шести часов. Образовавшийся осадок отсасывают и промывают простым диэтиловым эфиром.
Выход: 87 % теории,
точка плавления: 163-165 °С
C26H24N4О3 (440,50)
рассчитано: С 70,89; Н 5,49; N 12,77;
найдено: С 70,67; Н 5,51; N 12,50.
б) 5Е-6-(4-(2-циано-3-циклогсксил-гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота.
2,2 г сложного метилового эфира 5Е-6-(4-(цианимидо-феноксиметиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс5-еновой кислоты и 0,8 г циклогексиламина в 40 мл изопропанола нагревают с обратным холодильником в
течением двух часов. Еще горячий реакционный раствор фильтруют, фильтрат смешивают с 6 мл 2N натрового щелока при температуре 40-50 °С и затем перемешивают еще при температуре 40-50 °С в течение двух
часов. Реакционный раствор сгущают и остаток смешивают с водой. Водную фазу промывают сложным этиловым эфиром уксусной кислоты и путем добавления лимонной кислоты доводят до значения рН 4-5. Водную фазу экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт промывают
водой, сушат и сгущают. Остаток перекристаллизовывают из смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты и изопропанола.
Выход: 40 % теории,
точка плавления: 145-147 °С
C25H29N5О2 (431,54)
рассчитано: С 69,58; Н 6,77; N 16,23;
найдено: С 69,53; Н 7,01; N 15,98.
Аналогично примеру 7 получают следующие соединения:
1) 5Е-6-(4-(2-циано-3-циклопропил-гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)1екс-5-еновую кислоту.
Точка плавления: 118 °С (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и изопропанола).
C22H23N5О2 (389,46)
рассчитано: С 67,85; Н 5,95; N 17,98;
найдено: С 67,61;Н 6,04; N 17,79.
2) Е/2-6-(4-(2-циано-3-циклопропил-1-метил-гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту
Исходя из сложного метилового эфира 6-(4-метиламинофенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновой кислоты,
очистку целевого продукта проводят хроматографией на силикагельсодержащей колонке с применением в
качестве элюента смеси дихлорметана и этанола в объемном соотношении 20:1.
Пена, значение Rf: 0,25 (силикагель; смесь дихлорметана и этанола в объемном соотношении 20:1).
C23H25N5О2 (403,49)
рассчитано: С 68,47; Н 6,25; N 17,36;
найдено: С 68,24; Н 6,40; N 17,52.
13
BY 4050 C1
Пример 8.
5Е-6-((3-(2-циано-3-(2-окси-1,1-диметилэтил)гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота.
а) Сложный метиловый эфир 5Е-6-(3-цианимидо-феноксиметиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5еновой кислоты
8,4 г цианамида дифенилоксиметилена и 10,5 г сложного метилового эфира 5Е-6-(3-аминофенил)-6-(3пиридил)гекс-5-еновой кислоты растворяют в 100 мл изопропанола и перемешивают при комнатной температуре в течение пяти часов. Затем реакционную смесь сгущают и остаток очищают на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и этанола в объемном соотношении 40:
1.
Выход: 86 % теории,
смола, значение Rf: 0,61 (силикагель; смесь дихлорметана и этанола в объемном соотношении 20:1).
C26H24N4О3 (440,50)
рассчитано: С 70,89; Н 5,49; N 12,72;
найдено: С 70,68; Н 5,60; N 12,79
Аналогично примеру 8а получают следующие соединения.
1) Сложный метиловый эфир 5Е-6-(3-цианимидо-фенокси-метиленамино)-4-метилфенил)-6-(3пиридил)гекс-5-еновой кислоты
точка плавления: 147-149 °С (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого диизопропилового эфира)
C27H26N4О3 (454,53)
рассчитано: С 71,35; Н 5,77; N 12,33;
найдено: С 71,19; Н 5,92; N 12,26.
2) Сложный метиловый эфир 5Е-6-(3-цианимидо-фенокси-метиленамино)-5-трифторметилфенил)-6-(3пиридил)гекс-5-еновой кислоты
точка плавления: 148-149 °С (простой диизопропиловый эфир)
C27H23F3N4О3 (508,5)
рассчитано: С 63,78; Н 4,56; N 11,02;
найдено: С 63,67; Н 4,61; N 11,11.
б) 5Е-6-(3-(2-циано-3-(2-окси-1,1-диметилэтил)гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил) гекс-5-еновая кислота.
2,2 г сложного метилового эфира 5Е-6-(3-(цианимидо-феноксиметиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс5-еновой кислоты и 2 мл 2-окси-1,1-диметилэтиламина нагревают в 22 мл изопропанола с обратным холодильником в течение шести часов. Еще горячую реакционную смесь фильтруют и при температуре 50 °С
смешивают с 15 мл 2N натрового щелока. Реакционный раствор перемешивают при температуре 50 °С в течение одного часа, затем сгущают и остаток смешивают с водой. Водную фазу промывают сложным этиловым эфиром уксусной кислоты и затем путем добавления лимонной кислоты доводят до значения рН 4-5.
Водную фазу экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты, органический экстракт сушат и
сгущают. Остаток очищают на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и этанола в объемном соотношении 19:1. Продукт фракции сгущают и остаток перекристаллизовывают из смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого диизопропилового эфира.
Выход: 13 % теории,
точка плавления: 155 °С (разложение)
C23H27N5О3 (421,50)
рассчитано: С 65,54; Н 6,46; N 16,62;
найдено: С 65,57; Н 6,36; N 16,41.
Аналогично примеру 8 получают следующие соединения:
1) 5Е-6-(3-(2-циано-3-(2-фенилэтил)гуанидино)фенил-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту
точка плавления: 164 °С (разложение, смесь воды и изопропанола)
C27H27N5О2 (454,50)
рассчитано: С 71,50; Н 6,00; N 15,44;
найдено: С 71,34; Н 6,13; N 15,26.
2) 5Е-6-(3-(цианимидо-(4-фенилпиперазин-1-ил)-метиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту
точка плавления: 125 °С (разложение, смесь воды и изопропанола)
C29H30N6О2 (494,61)
рассчитано: С 70,42; Н 6,11;N 16,99;
найдено: С 70,20; Н 5,99; N 17,19.
3) 5Е-6-(3-(цианимидо-(4-фенилпиперидин-1-ил)-метиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту
точка плавления: 119 °С (разложение, смесь воды и изопропанола)
C30H31N5О2 (493,60)
14
BY 4050 C1
рассчитано: С 73,00; Н 6,33; N 14,19;
найдено: С 72,73; Н 6,25; N 14,05.
4) 5Е-6-(3-цианимидо-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-метиленамино)-фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую
кислоту
точка плавления: 194 °С (разложение, смесь воды и изопропанола)
C28H27N5О2 (465,60)
рассчитано: С 72,24; Н 5,85; N 15,04;
найдено: С 72,06; Н 5,97; N 14,94;
5) 5Е-6-(3-(2-циано-(3-(индан-2-ил)гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту,
точка плавления: 132 °С (разложение, этилацетат)
C28H27N5О2 (465,60)
рассчитано: С 72,24; Н 5,85; N 15,04;
найдено: С 72,07; Н 5,88; N 14,82.
6) 5Е-6-(3-(2-циано-3-циклопропил-гуанидинофенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту
точка плавления: 125 °С (разложение)
C22H23N5О2 (389,50)
рассчитано: С 67,85; Н 5,95; N 17,98;
найдено: С 67,62; Н 5,90; N 17,74;
7) 5Е-6-(3-цианимидо-пиперидин-1-ил-метиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновую кислоту
точка плавления: 197 °С (разложение, смесь воды и изопропанола)
C24H27N2О2 • 0,5 Н2О (417,51)
рассчитано: С 67,58; Н 6,61; N 16,42;
найдено: С 67,72; Н 6,72; N 16,21.
8) 5Е-6-(3-(2-циано-3-трет.бутил-гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту
точка плавления: 150-151 °С (разложение, смесь этанола и простого диизопропилового эфира)
C23H27N5О2 (405,50)
рассчитано: С 68,12; Н 6,71; N 17,27;
найдено: С 67,94; Н 6,78; N 17,08.
9) 5Е-6-(3-(2-циано-3-циклогексил-гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту
точка плавления: 156 °С (разложение, смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого диэтилового эфира)
C25H29N5О2 (431,54)
рассчитано: С 69,58; Н 6,77; N 16,23;
найдено: С 69,38; Н 6,80; N 16,06.
10) 5Е-6-(3-(2-циано-3-циклопентил-гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту
точка плавления: 136 °С (разложение, смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого диэтилового эфира)
C24H27N5О2 (417,51)
рассчитано: С 69,04; Н 6,57; N 16,77;
найдено: С 68,96; Н 6,48; N 16,61.
11) 5Е-6-(3-(2-циано-3-изопропил-гуанидино)фенил-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту
точка плавления: 186 °С (разложение, смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого диэтилового эфира)
C22H25N5О2 (391,47)
рассчитано: С 67,50; Н 6,44; N 17,89:
найдено: С 67,31; Н 6,50; N 17,71.
12) 5Е-6-(3-(2-циано-3-(эксо-норборн-2-ил)-гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту
точка плавления: 172-173 °С (разложение, смесь изопропанола и простого диизопропилового эфира)
C26H29N5О2 (443,55)
рассчитано: С 70,41; Н 6,60; N 15,79;
найдено: С 70,50; Н 6,63; N 15,63.
13) 5Е-6-(3-(цианимидо-(3,3-диметилпи-перидин-1-ил)метиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую
кислоту
точка плавления: 138 °С (разложение, смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого
диизопропилового эфира)
C26H31N5О2 (445,56)
рассчитано: С 70,09; Н 7,01; N 15,72;
найдено: С 69,98; Н 7,10; N 15,59;
14) 5Е-6-(3 -(2-циано-3-триметилсилилметил-гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту
15
BY 4050 C1
точка плавления: 92 °С (разложение, смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого диэтилового эфира)
C23H29N5О2Si (435,60)
рассчитано: С 63,42; Н 6,71; N 16,08;
найдено: С 63,23; Н 6,80; N 15,87;
15) 5Е-6-(3-(2-циано-3-(3-пиридилметил)гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновую кислоту
точка плавления: 125-126 °С (разложение, смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого
диизопропилового эфира)
C25H24N6О2 (440,51)
рассчитано: С 68,17; Н 5,49; N 19,08;
найдено: С 67,96; Н 5,52; N 18,93;
16) 5Е-6-(3-(2-циано-3-(1,1,3,3-тетраметил-бутил)гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновую кислоту
точка плавления: 170 °С (разложение, смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого
диизопропилового эфира)
C27H35N5О2 (461,61)
рассчитано: С 70,25; Н 7,64; N 15,17;
найдено: С 70,25; Н 7,73; N 15,12;
17) 5Е-6-(3-(2-циано-3-(2-окси-1-метил-2-фенилэтил)гуанидино)фенил)-6-(3-пири-дил)гекс-5-еновую кислоту
точка плавления: 152-153 °С (разложение, смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого
диизопропилового эфира)
C28H29N5О3 (483,57)
рассчитано: С 69,55; Н 6,05; N 14,49;
найдено: С 69,43; Н 6,16; N 14,38;
18) 5Е-6-(3-(2-циано-3-(2-окси-1-фенилэтил)гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту
пена, значение Rf: 0,33 (смесь дихлорметана и эталона в объемном соотношении 19:1
C27H27N5О3 (469,54)
рассчитано: С 69,07; Н 5,80; N 14,92;
найдено: С 68,98; Н 5,87; N 14,80;
19) 5Е-6-(3-(2-циано-3-метил-3-изопропил-гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновую кислоту
точка плавления: 168 °С (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и изопропанола)
C23H27N5О2 (405,50)
рассчитано: С 68,13;Н 6,71;N 17,27;
найдено: С 68,03; Н 6,74; N 17,33;
20) 5Е-6-(3-(2-циано-3-бензил-гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновую кислоту
точка плавления: 138-140 °С (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого трет. бутилметилового эфира)
C26H25N5О2 (439,52)
рассчитано: С 71,05; Н 5,73; N 15,93;
найдено: С 71,04; Н 5,76; N 15,94;
21) 5Е-6-(3-(2-циано-3-(2-метилпропил)гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновую кислоту
точка плавления: 129 °С (разложение, смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого
диизопропилового эфира)
C23H27N5О2 (405,50)
рассчитано: С 68,13; Н 6,71; N 17,21;
найдено: С 68,03; Н 6,72; N 17,08;
22) 5Е-6-(3-(2-циано-3-неопентил-гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновую кислоту
точка плавления: 115-116 °С (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого
трет.бутилового эфира)
C24H29N5О2 (419,53)
рассчитано: С 68,71; Н 6,97; N 16,69;
найдено: С 68,53; Н 7,07; N 16,53;
23) 5Е-6-(3-(2-циано-3-пентил-гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту
точка плавления: 140-142 °С (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и изопропанола)
C24H29N5О2 (419,53)
рассчитано: С 68,71; Н 6,97; N 16,69;
найдено: С 68,57; Н 7,11; N 16,63;
24) 5Е-6-(3-(2-циано-3,3-диметил-гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту
Получают аналогично примеру 2б путем взаимодействия с диметиламином в тугоплавкой трубке.
Точка плавления: 194 °С (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого диизопропилового эфира)
16
BY 4050 C1
C21H23N5О2 (377,45)
рассчитано: С 66,83; Н 6,14; N 18,55;
найдено: С 66,63; Н 6,25; N 18,38;
25) 5Е-6-(3-(2-циано-3-метил-гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту.
Получают аналогично примеру 2б путем взаимодействия с метиламином в тугоплавкой трубке.
Точка плавления: 120 °С (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и изопропанола)
C20H21N5О2 (363,42)
рассчитано: С 66,10; Н 5,82; N 19,27;
найдено: С 66,00; Н 5,98; N 19,35;
26) 5Е-6-(3-(2-цианогуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту
2,2 г сложного метилового эфира 6-(3-(2-цианимидо-феноксиметиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5еновой кислоты и 4,8 г карбоната аммония перемешивают в 40 мл метанола при комнатной температуре в
течение 72 часов.
Реакционную смесь сгущают и остаток подвергают омылению в среде изопропанола путем добавления
натрового щелока аналогично примеру 2б.
Точка плавления: 174 °С (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и изопропанола)
C19H19N5О2 (349,39)
рассчитано: С 65,32; Н 5,48; N 20,04;
найдено: С 65,17; Н 5,53; N 19,87;
27) 5Е-6-(3-цианимидо-морфолин-1-ил-метиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновую кислоту
точка плавления: 189 °С (смесь воды и изопропанола)
C23H25N5О3 (419,49)
рассчитано: С 65,86; Н 6,01; N 16,70;
найдено: С 65,88; Н 5,96; N 16,53;
28) 5Е-6-(3-(2-циано-3-(2-диметиламиноэтил)-гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил) гекс-5-еновую кислоту
пена, значение Rf: 0,28 (смесь дихлорметана и метанола в объемном соотношении 9:1)
C23H28N6О2 (420,51)
рассчитано: С 62,94; Н 6,90; N 19,17;
найдено: С 62,74; Н 6,76; -N 18,96;
29) 5Е-6-(3-(2-циано-3-циклогексилметил)-гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновую кислоту
точка плавления: 111 °С (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и изопропанола)
C26H31N5О2 • 0,5 сложного этилового эфира уксусной кислоты (445,57)
рассчитано: С 68,69; Н 7,20; N 14,30;
найдено: С 68,55; Н 7,28; N 14,41;
30) 5Е-6-(3-(2-циано-3-(3-метилбутил)-гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновую кислоту
точка плавления: 108 °С (разложение: смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого
трет. бутилметилового эфира)
C24H29N5О2 (419,53)
рассчитано: С 68,71; Н 6,97; N 16,69;
найдено: С 68,67; Н 7,09; N 16,73;
31) 5Е-6-(3-(2-циано-3-метокси-гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновую кислоту
точка плавления: 118 °С (разложение: смесь сложного этилового эфира уксусной кисло ты и изопропанола)
C20H21N5О3 (379,42)
рассчитано: С 63,31; Н 5,58; N 18,46;
найдено: С 63,19; Н 5,53; N 18,28;
32) 5Е-6-(3-(2-циано-3-метокси-3-метил-гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновую кислоту
точка плавления: 116 °С (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого диизопропилового эфира)
C21H23N5О3 (393,45)
рассчитано: С 64,11; Н 5,89; N 17,80;
найдено: С 64,21; Н 5,85; N 17,62;
33) E/Z-5 (3-(2-циано-3-(2-метилпропил)-гуанидино)фенил)-5-(3-пиридил)-пент-4-еновую кислоту
точка плавления: 189 °С (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого диизопропилового эфира)
C22H25N5О2 (391,47)
рассчитано: С 67,50; Н 6,44; N 17,89;
найдено: С 67,31; Н 6,48; N 17,79;
34) Е/Z-5-(3-(2-циано-3-трет.бутил-гуанидино)фенил)-5-(3-пиридил)-пент-4-еновую кислоту
точка плавления: 146-148 °С (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и изопропанола)
17
BY 4050 C1
C22H25N5О2 (391,47)
рассчитано: С 67,50; Н 6,44; N 17,89;
найдено: С 67,32; Н 6,50; N 17,68;
35) 6Е-7-(3-(2-циано-3-циклопропил-гуанидино)фенил)-7-(3-пиридил)-гепт-6-еновую кислоту
пена, значение Rf: 0,24 (силикагель: смесь дихлорметана и этанола в объемном соотношении 20:1)
C23H25N5О2 (403,49)
рассчитано: С 68,47; Н 6,25; N 17,36;
найдено: С 68,40; Н 6,39; N 17,20;
36) 6Е-7-(3-(2-циано-3-циклогексил-гуанидино)фенил)-7-(3-пиридил)-гепт-6-еновую кислоту
пена, значение Rf: 0,26 (силикагель: смесь дихлорметана и этанола в объемном соотношении 20:1)
C26H31N5О2 (445,56)
рассчитано: С 70,09; Н 7,01; N 15,72;
найдено: С 70,17; Н 7,05; N 15,52;
37) 6Е-7-(3-(2-циано-3-трет.бутил-гуанидино)фенил)-7-(3-пиридил)-гепт-6-еновую кислоту
точка плавления: 96 °С (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого диизопропилового эфира)
C24H29N5О2 (419,53)
рассчитано: С 68,71; Н 6,97; N 16,69;
найдено: С 68,54; Н 7,08; N 16,44;
38) 7Е-8-(3-(2-циано-3-(2-метилпропил)-гуанидино)фенил)-8-(3-пиридил)окт-7-еновую кислоту
пена, значение Rf: 0,62 (силикагель, смесь дихлорметана и этанола в объемном соотношении 9:1)
C25H31N5О2 (433,55)
рассчитано: С 69,26; Н 7,21; N 16,15;
найдено: С 69,14; Н 7,30; N 16,99;
39) 7Е-8-(3-(2-циано-3-трет.бутил-гуанидино)фенил)-8-(3-пиридил)окт-7-еновую кислоту
точка плавления: 136-138 °С (сложный этиловый эфир уксусной кислоты)
C25H31N5О2 (433,55)
рассчитано: С 69,26; Н 7,21;N 16,15;
найдено: С 69,04; Н 7,15; N 16,17;
40) E/Z-6-(3-(2-циано-3-циклопропил-1-метил-гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту
точка плавления: 158-160 °С (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и изопропанола)
C23H25N5О2 (403,49)
рассчитано: С 68,47; Н 6,25; N 17,36;
найдено: С 68,34; Н 6,25; N 17,26;
41) 5Е-6-(3-(2-циано-3-циклопропил-гуанидино)-4-метилфенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту
точка плавления: 156-158 °С (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого диизопропилового эфира)
C25H29N5О2 (431,54)
рассчитано: С 69,58; Н 6,77; N 16,23;
найдено: С 69,39; Н 6,93; 'N 16,29;
42) 5Е-6-(3-(2-циано-3-неопентил-гуанидино)-4-метилфенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту
точка плавления: 148-149 °С (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого диизопропилового эфира)
C25H31N5О2 (433,55)
рассчитано: С 69,26; Н 7,21; N 16,15;
найдено: С 69,08; Н 7,33; N 16,24;
43) 5Е-6-(3-(2-циано-3-пропил-гуанидино)-4-метилфенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту
точка плавления: 169-171 °С (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого диизопропилового эфира)
C23H27N5О2 (405,50)
рассчитано: С 68,13; Н 6,71; N 17,27;
найдено: С 67,95; Н 6,87; N 17,24;
44) 5Е-6-(3-(3-трет.бутил-2-циано-гуанидино)-4-метилфенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту
точка плавления: 127-129 °С (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого диизопропилового эфира)
C24H29N5О2 (419,53)
рассчитано: С 68,71; Н 6,97; N 16,69;
найдено: С 68,56; Н 7,05; N 16,84;
45) 5Е-6-(3-(2-циано-3-циклопентил-гуанидино)-5-трифторметилфенил)-6-(3-пири-дил)гекс-5-еновую кислоту
18
BY 4050 C1
точка плавления: 152 °С (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого диизопропилового эфира)
C25H26N5О2 (485,51)
рассчитано: С 61,85; Н 5,40; N 14,42;
найдено: С 61,73; Н 5,50; N 14,48;
46) 5Е-6-(3-(2-циано-3-(2-метилпропил)-гуанидино)-5-трифторметилфенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту
точка плавления: 164 °С (сложный этиловый эфир уксусной кислоты)
C24H26F3N5О2 (473,50)
рассчитано: С 60,88; Н 5,53; N 14,79;
найдено: С 60,69; Н 5,47; N 14,88;
47) 5Е-6-(3-(2-циано-3-(эксо-норборн-2-ил)гуанидино)-5-трифторметилфенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту
точка плавления: 144-145 °С (сложный этиловый эфир уксусной кислоты)
C27H28F3N5О2 (511,'55)
рассчитано: С 63,39; Н 5,42; N 13,69;
найдено: С 63,25; Н 5,42; N 13,58;
48) 5Е-6-(3-(2-циано-3-циклогептил-гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту
точка плавления: 178 °С (разложение, смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого
диизопропилового эфира)
C26H31N5О2 (445,57)
рассчитано: С 70,09; Н 7,01; N 15,72;
найдено: С 69,96; Н 7,08; N 15,52;
49) 5Е-6-(3-(2-циано-3-циклооктил-гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту
точка плавления: 154 °С (разложение, смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого
диизопропилового эфира)
C27H33N5О2 (459,59)
рассчитано: С 70,56; Н 7,24; N 15,24;
найдено: С 70,39; Н 7,18; N 15,14;
50) 5Е-6-(3-(3-адамант-1-ил)-2-циано-гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту
точка плавления: 148 °С (разложение, смесь изопропанола и воды)
C29H33N5О2 (483,61)
рассчитано: С 72,02; Н 6,88; N 14,48;
найдено: С 71,86; Н 6,85; N 14,45;
Пример 9.
6-(3-(2-циано-3-изопропил-гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)-гексановая кислота.
а) 6-(3-ацетиламинофенил)-6-(3-пиридил)гексанкарбоновая кислота 9,75 r 6-(3-ацетиламинофенил)-6-(3пиридил)-гекс-5-еновой кислоты растворяют в 33 мл 1N натрового щелока и после добавления 1 г 10 %-го
палладия на угле гидрируют при комнатной температуре и давлении водорода 5 бар в течение одного часа.
Затем отфильтровывают от катализатора, фильтрат доводят до значения рН 4,5 путем добавления лимонной
кислоты и сгущают. Остаток кипятят три раза путем варения смесью метанола и этанола в объемном соотношении 9:1. Объединенные органические экстракты сгущают и остаток очищают на силикагельсодержащей
колонке с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в объемном соотношении 19: 1.
Выход: 73 % теории,
пена, значение Rf: 0,72 (силикагель; смесь дихлорметана и метанола в объемном соотношении 9:1)
C19H22N2О3 (326,40)
рассчитано: С 69,92; Н 6,79; N 8,58;
найдено: С 69,70; Н 6,72; N 8,43;
б) Сложный метиловый эфир 6-(3-аминофенил)-6-(3-пиридил)гексанкарбоновой кислоты.
6,9 г 6-(3-ацетиламинофенил)-6-(3-пиридил)гексанкарбоновой кислоты в 40 мл 9N метанольной соляной
кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь сгущают, остаток смешивают с водой и подщелачивают путем добавления карбоната натрия. Водную фазу экстрагируют
сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт промывают водой, сушат и сгущают.
Выход: 81 % теории,
масло, значение Rf: 0,52 (силикагель; смесь дихлорметана и этанола в объемном соотношении 19:1)
C18H22N2О2 (298,38)
рассчитано: С 72,46; Н 7,43; N 9,39;
найдено: С 72,28; Н 7,58; N 9,23;
в) Сложный метиловый эфир 6-(3-цианамидо-феноксиметиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)гексанкарбоновой кислоты.
19
BY 4050 C1
5,1 г сложного метилового эфира 6-(3-аминофенил)-6-(3-пиридил)гексанкарбоновой кислоты и 4,1 г дифеноксиметиленцианамида в 130 мл изопропанола перемешивают при комнатной температуре в течение четырех дней. Реакционную смесь сгущают и остаток очищают на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве элюента смеси дихлормената и этанола в объемном соотношении 19: I.
Выход: 91 % теории,
смола, значение Rf: 0,54 (силикагель; смесь дихлорметана и этанола в объемном соотношении 9:1)
C26H26N4О3 (442,52)
рассчитано: С 70,57; Н 5,92; N 15,66;
найдено: С 70,41; Н 6,03; N 15,68;
г) 6-(3-(2-циано-3-изопропил-гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)гексанкарбоновая кислота
3,1 г сложного метилового эфира 6-(3-цианамидо-феноксиметиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)гексанкарбоновой кислоты и 5 мл изопропиламина в 50 мл нзопропанола нагревают с обратным холодильником в
течение трех часов. Затем при температуре 50 °С добавляют 10 мл 2N натрового щелока и реакционный раствор перемешивают при этой температуре в течение 30 минут. Затем сгущают, остаток смешивают с водой и
промывают сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Водную фазу доводят до значения рН 4-5 путем
добавления лимонной кислоты, получаемый осадок отсасывают и перекристаллизовывают из смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты и изопропанола.
Выход: 64 % теории,
точка плавления: 168-169 °С
C22H27N5О2 (393,49)
рассчитано: С 67,15; Н 6,92; N 17,80;
найдено: С 67,12; Н 6,95; N 17,87.
Аналогично примеру 9 получают следующее соединение: 6-(3-(2-циано-3-трут.бутил-гуанидино)фенил)6-(3-пиридил)гексанкарбоновую кислоту точка плавления 142 °С (смесь сложного этилового эфира уксусной
кислоты и изопропанола)
C23H29N5О2 (407,51)
рассчитано: С 67,79; Н 7,17; N 17,19;
найдено: С 67,62; Н 7,25; N 17,07;
Пример 10.
5Е-6-(3-(1-неопентиламино-2-нитро-этиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота
а) Сложный метиловый эфир 5Е-6-(3-(1-метилтио-2-нитро-этиленамино)фенил)-6-(3 -пиридил)гекс-5еновой кислоты
3 г сложного метилового эфира 5Е-6-(3-аминофенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты и 1,65 г 1,1бис-(метилтио)-2-нитроэтена в 50 мл изопропанола нагревают с обратным холодильником в течение 20 часов. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат сгущают и остаток очищают на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и этанола в объемном соотношении 30:1.
Фракцию продукта сгущают и остаток перекристаллизовывают из простого трет. бутилового эфира.
Выход: 63 % теории,
точка плавления: 84 °С
C21H23N3О4S (423,50)
рассчитано: С 61,00; Н 5,61; N 10,16: S 7,75;
найдено: С 60,99; Н 5,52; N 10,23; S 7,62;
б) 5Е-2-(3-(1-неопентиламино-2-нитро-этиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота
2,1 г сложного метилового эфира 5Е-6-(3-(1-метилтио-2-нитро-этиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-4еновой кислоты и 2,4 мл неопентиламина в 20 мл изопропанола нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь смешивают при температуре 60 °С с 10 мл 2N натрового щелока и перемешивают при этой температуре в течение 30 минут. Затем реакционный раствор сгущают, остаток смешивают с водой и водную фазу промывают сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Водную фазу
доводят до значения рН 4-5 путем добавления лимонной кислоты и экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Водную фазу доводят до значения рН 4-5 путем добавления лимонной кислоты и
экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт сгущают и остаток перекристаллизовывают из смеси воды и изопропанола.
Выход: 70 % теории,
точка плавления: 190-191 °С
C24H30N4О4 (438,53)
рассчитано: С 65,73; H 6,90; N 12,78;
найдено: С 65,62; H 6,98; N 12,61;
Аналогично примеру 10 получают следующее соединение:
5Е-6-(3-(1-циклогексиламино-2-нитро-этиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту с точкой
плавления 155-157 °С (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и изопропанола).
20
BY 4050 C1
C25H30N4О4 (450,54)
рассчитано: С 66,65; Н 6,71; N 12,44;
найдено: С 66,61; Н 6,71; N 12,39;
Пример 11.
5Е-6-(3-2,2-дициано-(2-метил-пропиламино)этиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота.
а) Сложный метиловый эфир 5Е-6-(3-(2,2-дициано-1-метилтио-этиленамино)-фенил) -6-(3-пиридил)гекс5-еновой кислоты.
13,4 сложного метилового эфира 5Е-6-(3-аминофенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты и 7,7 г 2,2дициано-1,1-бис(метил-тио)этена в 130 мл изопропанола нагревают с обратным холодильником в течение 6 часов.
Реакционную смесь сгущают и остаток перекристаллизовывают из смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого диизопропилового эфира.
Выход: 45 % теории,
точка плавления: 125-127 °С
C23H22N4О2S (418,51)
рассчитано: С 66,01; Н 5,30; N 13,39; S 7,66;
найдено: С 65,97; Н 5,27; N 13,49; S 7,66;
б) 5Е-6-(3-(2,2-дициано-1-(2-метилпропиламино)этиленамино)-фенил)-6-(3-пири-дил)гекс-5-еновая кислота
4 г сложного метилового эфира 5Е-6-(3-(2,2-дициано-1-(2-метилтио-этиленамино) фенил)-6-(3пиридил)гекс-5-еновой кислоты и 10 мл 2-метилпропиламина в 80 мл изопропанола нагревают с обратным
холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь смешивают при температуре 40 °С с 10 мл 2N натрового щелока и перемешиваю) при этой температуре в течение одного часа. Затем сгущают, остаток смешивают с водой и промывают сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Водную фазу доводят до значения
рН 4-5 путем добавления лимонной кислоты и экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты.
Органический экстракт сгущают и остаток очищают на силикагельсодержащей колонке смесью дихлорметана и этанола в объемном соотношении 29:1.
Выход: 68 % теории,
пена, значение Rf: 0,48 (силикагель; смесь дихлорметана и этанола в объемном соотношении 19:1)
C25H27N5О2 (429,52)
рассчитано: С 69,91; Н 6,34; N 16,30;
найдено: С 69,70; Н 6,23; N 16,16;
Аналогично примеру 11 получают следующие соединения:
1) 5Е-6-(3-(2,2-дициано-1-изопропиламино-этиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту
точка плавления: 164-165 °С (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого диэтилового
эфира)
C24H25N5О2 (415,49)
рассчитано: С 69,38; Н 6,06; N 16,86;
найдено: С 69,22; Н 6,11; N 16,68;
2) 5Е-6-(3-(2,2-дициано-1-(3-метилбутиламино)-этиленамино)фенил)-6-(3-пиридил) гекс-5-еновую кислоту
точка плавления: 139 °С (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого диэтилового
эфира)
C26H29N5О2 (443,55)
рассчитано: С 70,41; Н 6,59; N 15,79;
найдено: С 70,47; Н 6,72; N 15,61;
3) 5Е-6-(3-(2,2-дициано-1-циклопентиламино-этиленамино)фенил)-6-(3-пиридил) гекс-5-еновую кислоту
точка плавления: 150 °С (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого диизопропилового эфира)
C26H27N5О2 (441,53)
рассчитано: С 70,73; Н 6,16; N 15,86;
найдено: С 70,55; Н 6,27; N 15,90;
4) 5Е-6-(3-(2,2-дициано-1-неопентиламино-этиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту
точка плавления: 116 °С (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого диизопропилового эфира)
C26H29N5О2 (443,55)
рассчитано: С 70,41; Н 6,59; N 15,79;
найдено: С 70,29; Н 6,63; N 15,65;
5) 5Е-6-(3-(2,2-дициано-1-циклопропиламино-этиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту
точка плавления: 173 °С (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого трет.бутилметилового эфира)
21
BY 4050 C1
C24H23N5О2 (413,48)
рассчитано: С 69,72; Н 5,61; N 16,94;
найдено: С 69,57; Н 5,77; N 17,05;
6) 5Е-6-(3-(2,2-дициано-1-бензиламино-этиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту
точка плавления: 154 °С (смесь изопропанола и воды)
C28H25N5О2 (463,54)
рассчитано: С 72,55; Н 5,44; N 15,11;
найдено: С 72,42; Н 5,59; N 15,02;
7) 5Е-6-(3-(2,2-дициано-1-пропиламино-этиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту
точка плавления: 116 °С (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого диизопропилового эфира)
C24H25N5О2 (415,49)
рассчитано: С 69,38; Н 6,06; N 16,86;
найдено: С 69,25; Н 6,13; N 16,77;
8) 5Е-6-(3-(2,2-дициано-1-метиламино-этиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту
Получают аналогично примеру 5б путем взаимодействия с метиламином в тугоплавкой трубке.
Точка плавления: 178 °С (сложный этиловый эфир уксусной кислоты)
C22H21N5О2 (387,44)
рассчитано: С 68,20; Н 5,46; N 18,08;
найдено: С 68,10; Н 5,58; N 18,12;
9) 5Е-6-(3-(2,2-дициано-1-диметиламино-этиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту
Получают аналогично примеру 5б путем взаимодействия с диметиламином в тугоплавкой трубке.
Точка плавления: 147 °С (сложный этиловый эфир уксусной кислоты)
C23H23N5О2 (401,47)
рассчитано: С 68,81; Н 5,77; N 17,44;
найдено: С 68,75; Н 5,83; N 17,28;
10) 5 Е-6-(3-(2,2-дициано-1-эксо-норборн-2-иламино)-этиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту
точка плавления: 154-156 °С (простой трет.бутилметиловый эфир)
C28H29N5О2 (467,57)
рассчитано: С 71,93; Н 6,25; N 14,98;
найдено: С 71,81; Н 6,31; N 14,87;
11) 5Е-6-(3-(2,2-дициано-1-циклооктиламино-этиленамино)фенил)-6-(3-пиридил) гекс-5-еновую кислоту
точка плавления: 167-169 °С (сложный этиловый эфир уксусной кислоты)
C29H33N5О2 (483,61)
рассчитано: С 72,02; Н 6,88; N 14,48;
найдено: С 72,00; Н 6,94; N 14,40;
12) 5Е-6-(3-(2,2-дициано-1-циклопентиламино-этиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту
точка плавления: 140-142 °С (сложный этиловый эфир уксусной кислоты)
C28H31N5О2 (469,59)
рассчитано: С 71,62; Н 7,07; N 14,91;
найдено: С 71,49; Н 7,16; N 14,84;
13) 5Е-6-(3-(2,2-дициано-1-циклопентиламино-этиленамино)-5-трифторметилфенил)-6-(3-пиридил)гекс-5еновую кислоту
точка плавления: 118 °С (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого диизопропилового эфира)
C27H28F3N5О2 (509,54)
рассчитано: С 63,65; Н 5,14; N 13,74;
найдено: С 63,50; Н 5,25; N 13,57;
Пример 12.
5Е-6-(3-(2,2-дициано-1-трет.бутиламино-этиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота.
2,1 г сложного метилового эфира 5Е-6-(3-(2,2-дициано-1-метилтио-этиленамино)фенил)-6-93-пиридил)гекс-5-еновой кислоты растворяют в 100 мл дихлорметана, после чего добавляют 1,9 г 3хлорпербензойной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Затем реакционную смесь смешивают с 10 мл трет.бутиламина и перемешивают при комнатной температуре в течение
12 часов. Реакционную смесь промывают водой, сгущают, остаток смешивают с 20 мл этанола и 20 мл 1N
натрового щелока и нагревают до температуры 50 °С в течение трех часов. Реакционный раствор сгущают,
остаток смешивают с водой и промывают сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Водную фазу доводят до значения рН 4-5 путем добавления лимонной кислоты и экстрагируют сложным этиловым эфиром
уксусной кислоты. Органическую фазу сгущают и остаток очищают на силикагельсодержащей колонке с
22
BY 4050 C1
применением в качестве элюента смеси дихлорметана и этанола в объемном соотношении 20:1. Фракцию
продукта сгущают и остаток перекристаллизовывают из смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты
и диизопропилового эфира.
Выход: 43 % теории,
точка плавления: 188-189 °С,
C25H27N5О2 (429,52)
рассчитано: С 69,91; Н 6,34; N 16,30;
найдено: С 69,71; Н 6,37; N 16,18.
Аналогично примеру 12 получают следующие соединения:
1) 5Е-6-(3-(1-адамант-1-иламино-4,2-дициано-этиленамино)-фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту с точкой
плавления 142 °С (смесь изопропанола и простого диизопропилового эфира).
C31H33N5О2 (507,64)
рассчитано: С 73,35; Н 6,55; N 13,80;
найдено: С 73,22; Н 6,61; N 13,71;
2) 5Е-6-(3-92,2-дициано-1-диэтиламино-этиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту с точкой плавления 118 °С (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого диизопропилового
эфира).
C25H27N5О2 (429,52)
рассчитано: С 69,91; Н 6,34; N 16,30;
найдено: С 69,73; Н 6,46; N 16,24;
Пример 13.
Е/Z-6-(4-(2-(2-циано-3-трет.бутил-гуанидино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота.
а) Сложный метиловый эфир Е/Z-6-(4-(2-цианимидо-феноксиметиленамино)-этил)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты
26,5 г Е/Z-6-(4-(2-(ацетиламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновой кислоты в 200 мл 6N соляной
кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 12 часов. Реакционный раствор сгущают, остаток
смешивают с 200 мл 2N метанольной соляной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор сгущают, остаток растворяют в воде и промывают сложным этиловым
эфиром уксусной кислоты. Водную фазу подщелачивают при температуре 0 °С путем добавления концентрированного аммиака и экстрагируют дихлорметаном. Органический экстракт промывают водой, сушат и
сгущают. Остаток вместе с 14,9 дифеноксиметиленцианамида в 300 мл изопропанола перемешивают при
комнатной температуре в течение 14 часов. Растворитель выделяют и остаток очищают на силикагельсодержашей колонке с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и этанола в объемном соотношении
30:1.
Выход: 80 % теории,
масло, значение Rf: 0,72 (силикагель: смесь дихлорметана и этанола в объемном соотношении 20:1)
C28H28N4О3 (468,56)
рассчитано: С 71,78; Н 6,02; N 11,96;
найдено: С 71,64; Н 6,08; N 11,85;
б) Е/Z-6-(4-(2-(2-циано-3-трет.бутил-гуанидино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота
2,35 г сложного метилового эфира Е/Z-6-(4-(2-цианимидо-феноксиметиленамино)этил)фенил)-6-(3пиридил)гекс-5-еновой кислоты и 3 мл трет.бутиламина в 40 мл изопропанола кипятят с обратным холодильником в течение трех часов. Затем реакционный раствор смешивают с 10 мл 2N натрового щелока при
температуре 50 °С и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор
сгущают, остаток смешивают с водой и промывают сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Водную
фазу доводят до значения рН 4-5 путем добавления лимонной кислоты и экстрагируют сложным этиловым
эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт промывают водой, сгущают и остаток очищают на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и этанола в объемном
соотношении 20:1.
Выход: 55 % теории,
пена, значение Rf: 0,64 (смесь дихлорметана и этанола в объемном соотношении 9:1)
C25H31N5О2 (433,55)
рассчитано: С 69,26; Н 7,21; N 16,15;
найдено: С 69,27; Н 7,29; N 15,95;
Аналогично примеру 13 получают следующее соединение:
Е/Z-6-(4-(2-(2-циано-3-(2-метилпропил)гуанидино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту в виде смолы.
значение Rf: 0,48 (смесь дихлорметана и этанола в объемном соотношении 9:1).
C25H31N5О2 (433,55)
23
BY 4050 C1
рассчитано: С 69,26; Н 7,21; N 16,15;
найдено: С 69,17; Н 7,26; N 16,17;
Пример 14.
Метиламид
5Е-6-(3-(2,2-дициано-1-(2-метилпропиламино)-этиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5еновой кислоты
1,1 г 5Е-6-(3-(2,2-дициано-1-(2-метилпропиламино)-этиленамино)фенил)-6-(3-пири-дил)гекс-5-еновой кислоты
растворяют в 20 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем добавляют 0,5 г карбонилдиимидазола, перемешивают до окончания выделения газа и добавляют 0,09 г метиламина. Реакционную смесь перемешивают
при комнатной температуре в течение 12 часов, затем смешивают с 2 мл воды и сгущают. Остаток смешивают со сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт промывают водой, сушат,
сгущают и остаток очищают на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве элюента смеси
дихлорметана и этанола в объемном соотношении 14: 1.
Выход: 60 % теории,
пена, значение Rf: 0,61 (силикагель: смесь дихлорметана и этанола в объемном соотношении 9:1)
C26H30N6О (442,56)
рассчитано: С 70,56; Н 6,83; N 18,99;
найдено: С 70,39; Н 6,86; N 18,82;
Аналогично примеру 14 получают следующие соединения:
1) Диметиламид 5Е-6-(3-(2,2-дициано-1-(2-метилпропиламино)-этиленамино)-фенил)-6-(3-пиридил)гекс5-еновой кислоты
пена, значение Rf: 0,63 (силикагель; смесь дихлорметана и этанола в объемном соотношении 9:1)
C27H32N6О (456,59),
рассчитано: С 71,03; Н 7,06; N 18,41;
найдено: С 70,83; Н 7,17; N 18,43.
2) Сложный метиловый эфир 5Е-6-(3-(2,2-дициано-1-(2-метилпропиламино)-этиленамино)фенил)-6-(3пиридил)гекс-5-еновой кислоты
точка плавления: 127-129 °С (простой трет.бутилметиловый эфир)
C26H29N5Р2 (443,55)
рассчитано: С 70,41; Н 6,59; N 15,79;
найдено: С 70,45; Н 6,62; N 15,83;
3) Сложный метиловый эфир 5Е-6-(3-(2,2-дициано-1-изопропиламино)-этиленамино)фенил)-6-(3пиридил)гекс-5-еновой кислоты
точка плавления: 159 °С (простой диизопропиловый эфир)
C25H27N5О2 (429,52)
рассчитано: С 69,91;Н 6,34; N 16,31;
найдено: С 69,87; Н 6,41; N 16,48;
4) Сложный 2-метилпропиловый эфир 5Е-6-(3-(2,2-дициано-1-изопропиламино)-этиленамино)фенил)-6-(3пиридил)гекс-5-еновой кислоты
масло, значение Rf:0,53 (силикагель; смесь дихлорметана и этанола в объемном соотношении 20:1)
C28H33N5О2 (471,61),
рассчитано: С 71,31; Н 7,05; N 14,85;
найдено: С 71,10; Н 7,16; N 15,09.
5) Сложный изопропиловый эфир 5Е-6-(3-(2,2-дициано-1-изопропиламино)-этиленамино)фенил)-6-(3пиридил)гекс-5-еновой кислоты
точка плавления 119 °С (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого диизопропилового эфира)
C27H31N5О2 (457,58),
рассчитано: С 70,87; Н 6,83; N 15,31;
найдено: С 70,65; Н 6,99; N 15,35;
6) Сложный метиловый эфир 5Е-6-(3-(2-циано-3-(2-метилпропил)-гуанидино)фенил-6-(3-пиридил)гекс-5еновой кислоты
масло; значение Rf; 0,35 (силикагель; смесь дихлорметана и этанола в объемном соотношении 20:1)
C24H29N5О2 (419,53)
рассчитано: С 68,71; H 6,97; N 16,69;
найдено: С 68,52; Н 7,12; N 16,50.
7) Сложный 2-метилпропиловый эфир 5Е-6-(3-(2-циано-3-(2-метилпропил)-гуанидино)фенил)-6-(3пиридил)гекс-5-еновой кислоты
масло; значение Rf: 0,38 (силикагель; смесь дихлорметана и этанола в объемном соотношении 20:1)
C27H35N5О2 (461,61)
24
BY 4050 C1
рассчитано: С 70,25; Н 7,64; N 15,17;
найдено: С 70,04; Н 7,78; N 14,98;
8) Сложный изопропиловый эфир 5Е-6-(3-(2-циано-3-(2-метилпропил)-гуанидино)фенил)-6-(3пиридил)гекс-5-еновой кислоты
масло; значение Rf: 0,37 (силикагель; смесь дихлорметана и этанола в объемном соотношении 20:1)
C26H33N5О2 (447,58)
рассчитано: С 69,77; Н 7,43; N 15,65;
найдено: С 69,65; Н 7,55; N 15,51;
9) Амид 5Е-6-(3-(2,2-дициано-1-изопропиламино-этиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты
точка плавления: 123 °С (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого диизопропилового эфира)
C24H26N6О (414,50)
рассчитано: С 69,55; Н 6,32; N 20,28;
найдено: С 69,46; Н 6,43; N 20,42;
10) Сложный циклогексиловый эфир 5Е-6-(3-(2-циано-3-(2-метилпропил)-гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты
масло; значение Rf: 0,42 (силикагель; смесь дихлорметана и этанола в объемном соотношении 20:1)
C29H37N5О2 (487,65)
рассчитано: С 71,43; Н 7,65; N 14,36;
найдено: С 71,38; Н 7,68; N 14,18;
Пример 15.
5Е-6-(3-(3-неопентил-2-фенилсульфонил-гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота.
а) Дифеноксиметилен-фенилсульфонамид 13,5 г дихлор-дифеноксиметана и 17,3 г фенилсульфонамида в
160 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 48 часов. Реакционную смесь сгущают, остаток смешивают с водой и путем добавления бикарбоната натрия доводят до значения рН 8. Водную фазу экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт сгущают, остаток нагревают в дихлорметане и фильтруют. Фильтрат сгущают и остаток
очищают на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве элюента дихлорметана. Фракцию
продукта сгущают и остаток перекристаллизовывают из смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты
и простого диизопропилового эфира.
Выход: 26 % теории,
точка плавления: 121-122 °С
C19H15NО4S (353,40)
рассчитано: С 64,58; Н 4,28; N 3,96; S 9,07;
найдено: С 64,60; Н 4,41; N 3,94; S 8,94;
Аналогично примеру 15а получают следующее соединение:
дифеноксиметилен-метилсульфонамид,
точка плавления: 124 °С (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого диизопропилового эфира).
C14H13NО4S (291,33)
рассчитано: С 57,72; Н 4,50; N 4,81; S 11,01;
найдено: С 57,62; Н 4,58; N 4,87; S 11,10.
б) Сложный метиловый эфир 5Е-6-(3-(фенилсульфонимидо-феноксиметиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты
3,5 г дифенилоксиметилен-фенилсульфонамида и 3 г сложного метилового эфира 5Е-6-(3-аминофенил)-6(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты в 60 мл изопропанола перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов. Реакционную смесь сгущают и остаток очищают на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве элюента дихлорметана. Фракцию продукта сгущают и остаток перекристаллизовывают из
смеси простого диэтилового эфира и петролейного эфира.
Выход: 86 % теории,
точка плавления: 90-92 °С
C31H29N3О5S (555,65)
рассчитано: С 67,01; Н 5,26; N 7,56; S 5,77;
найдено: С 66,82; Н 5,35; N 7,63; S 5,81;
Аналогично примеру 15б получают следующее соединение:
Сложный
метиловый
эфир
5Е-6-(3-метил-сульфонимидо-феноксиметиленамино)-фенил)-6-(3пиридил)гекс-5-еновой кислоты.
точка плавления: 101-102 °С (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и петролейного эфира)
C26H27N3О5S (493,58)
25
BY 4050 C1
рассчитано: С 63,27; Н 5,51;N 8,51; S 6,50;
найдено: С 63,39; Н 5,58; N 8,56; S 6,59;
а) 5Е-6-(3-(3-неопентил-2-фенилсульфонил-гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислоты
2.4 г сложного метилового эфира 5Е-6-(3-фенилсульфонимидо-феноксиметиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты и 2,4 мл неопентиламина в 40 мл изопропанола нагревают с обратным холодильником в течение одного часа. Затем охлаждают до температуры 50 °С, реакционный раствор смешивают с 10
мл 2N натрового щелока и перемешивают при температуре 50 °С в течение 30 минут. Реакционную смесь
сгущают, остаток смешивают с водой и экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Водную фазу доводят до значения рН 4-5 путем добавления лимонной кислоты и экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт сгущают и остаток перекристаллизовывают из смеси
сложного этилового эфира уксусной кислоты и изопропанола.
Выход: 91 % теории,
точка плавления: 159-160 °С
C29H34N3О4S (534,58)
рассчитано: С 65,15; Н 6,41; N 10,48; S 6,00;
найдено: С 65,05; Н 6,52; N 10,48; S 6,04.
Аналогично примеру 15в получают следующие соединения:
5Е-6-(3-(3-трет.бутил-2-фенилсульфонил-гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту в виде
пены.
значение Rf: 0,20 (смесь дихлорметана и этанола в объемном соотношении 30:1)
C28H32N4О4S (520,65)
рассчитано: С 64,59; H 6,19; N 10,76; S 6,16;
найдено: С 65,39; H 6,27; N 10,61; S 6,13;
2) 5Е-6-(3-(3-(2-метилпропил)-2-фенилсульфонил-гуанидино)-фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту с точкой плавления 124-125 °С (сложный этиловый эфир уксусной кислоты).
C28H32N4О4S (520,65)
рассчитано: С 64,59; Н 6,19; N 10,76; S 6,16;
найдено: С 64,45; Н 6,24; N 10,59; S 6,11;
3) 5Е-6-(3-(3-неопентил-2-метилсульфонил-гуанидино)-фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту с
точкой плавления 143-144 °С (смесь сложного этилового эфира уксусном кислоты и изопропанола).
C24H32N4О4S (472,61)
рассчитано: С 60,99; Н 6,83; N 11,86; S 6,78;
найдено: С 60,87; Н 6,95; N 11,79; S 6,73;
4) 5Е-6-(3-(3-(2-метилпропил)-2-фенилсульфонил-гуанидино)-фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту с точкой плавления 158 °С (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и изопропанола).
C23H30N4S (458,58)
Рассчитано: С 60,24; Н 6,59; N 12,22; S 6,99;
найдено: С 60,15; Н 6,65; N 12,08; S 6,92;
5) 5Е-6-(3-(3-(2-циклопентил-2-метилсульфонил-гуанидино)-фенил)-6-(3-пири-дил)гекс-5-еновую кислоту
с точкой плавления 169-170 °С (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и изопропанола).
C24H30N4S (470,59)
рассчитано: С 61,26; Н 6,43; N 11,91;S 6,81;
найдено: С 61,41; Н 6,45; N 12,10; S 6,90;
6) 5Е-6-(3-(3-трет.бутил-2-метилсульфонил-гуанидино)-фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту с
точкой плавления 150-151 °С (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого диизопропилвого эфира).
C23H30N4S (458,58)
рассчитано: С 60,24; Н 6,59; N 12,22; S 6,99;
найдено: С 60,33; Н 6,62; N 12,35; S 7,04;
7) 5Е-6-(3-(3-циклопентил-2-фенилсульфонил-гуанидино)-фенил)-6-(3-пиридил) гекс-5-еновую кислоту с
точкой плавления 116-117 °С (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого диизопропилового эфира).
C29H32N4S (532,66)
рассчитано: С 65,39; Н 6,06; N 10,52; S 6,02;
найдено: С 65,20; Н 6,08; N 10,39; S 6,19;
Пример 16.
5Е-6-(3-(2-амидосульфонил-3-(2-метилпропил)-гуанидино)-фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота.
а) Сложный метиловый эфир 5Е-6-(3-(сульфамоилимидо-феноксиметиленамино)-фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты.
26
BY 4050 C1
2,4 г N-сульфамоил-дифенил-имидокарбоната и 3 г сложного метилового эфира 5Е-6-(3-аминофенил)-6(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты растворяют в 60 мл изопропанола и перемешивают при комнатной температуре в течение 36 часов. Растворитель удаляют и остаток очищают на силикагельсодержащей колонке с
применением в качестве элюента смеси дихлорметана и этанола в объемном соотношении 40:1.
Выход: 89 % теории,
масло, значение Rf: 0,59 (силикагель: смесь дихлорметана и этанола в объемном соотношении 20:1)
C25H26N4О4S (494,57)
рассчитано: С 60,71; H 5,30; N 11,33; S 6,48;
найдено: С 60,55; Н 5,43; N 11,18; S 6,39;
б) 5Е-6-(3-(2-амидосульфонил-3-(2-метилпропил)-гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота
2,2 г сложного метилового эфира 5Е-6-(3-(сульфамоилимидо-феноксиметиленамино)фенил)-6-(3пиридил)гекс-5-еновой кислоты и 5 мл метилпропиламино в 50 мл изопропанола кипятят с обратным холодильником в течение четырех часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры 50 °С, после чего ее
смешивают с 10 мл 2N натрового щелока и перемешивают при температуре 50 °С в течение 60 минут. Реакционную смесь сгущают, остаток смешивают с водой и экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной
кислоты. Водную фазу доводят до значения рН 4-5 путем добавления лимонной кислоты и экстрагируют
сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт сгущают и остаток очищают на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и этанола в объемном
соотношении 30:1. Фракцию продукта сгущают и остаток перекристаллизовывают из смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого диизопропилового эфира.
Выход: 38 % теории,
точка плавления: 98 °С
C22H29N5О4S (459,57)
рассчитано: С 57,50; Н 6,36; N 15,24; S 6,98;
найдено: С 57,62; Н 6,51; N 15,38; S 7,05;
Аналогично примеру 16б получают следующие соединения:
1) 5Е-6-(3-(2-амидосульфонил-3-неопентил-гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту с
точкой плавления 136-140 °С (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого диизопропилового эфира)
C23H31N5О4S (473,60)
рассчитано: С 58,33; Н 6,60; N 14,79; S 6,77;
найдено: С 58,28; Н 6,73; N 14,53; S 6,50;
2) 5Е-6-(3-(2-амидосульфонил-3-циклопентил-гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил) гекс-5-еновую кислоту с
точкой плавления 95 °С разложение; (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого диизопропилового эфира).
C23H29N5О4S (471,58)
рассчитано: С 58,58; Н 6,20; N 14,85; S 6,80;
найдено: С 58,29; Н 6,33; N 14,65; S 6,68;
Пример 17.
5Е-6-(3-(2-карбамоил-2-циано-1-(2-метилпропиламино)этиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая
кислота.
1,5 г сложного метилового эфира 5Е-6-(3-аминофенил)-6-(3-аминофенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты и 0,95 г 1-карбамоил-1-циано-2,2-бис(метилтио)-этена в 25 мл изопропанола кипятят с обратным холодильником в течение 20 часов. Реакционную смесь сгущают, маслянистый остаток смешивают с 40 мл изопропанола и подают в 5 мл 2-метилбутиламина. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в
течение четырех часов и затем смешивают при температуре 50 °С с 10 мл 2N натрового щелока. Реакционный раствор перемешивают при температуре 50 °С в течение 30 минут и затем его сгущают. Остаток смешивают с водой и промывают сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Водную фазу доводят до значения
рН 4-5 путем добавления лимонной кислоты и экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты.
Органический экстракт сушат, сгущают и остаток очищают на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и этанола в объемном соотношении 30:1.
Выход: 40 % теории,
пена, значение Rf: 0,38 (силикагель; смесь дихлорметана и этанола в объемном соотношении 20:1)
C25H29N5О3 (447,54)
рассчитано: С 67,09; Н 6,53; N 15,65;
найдено: С 66,94; Н 6,63; N 15,69;
Аналогично примеру 17 получают следующие соединения:
1) 5Е-6-(3-(2-карбамоил-2-циано-1-циклопентиламино-этиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту в виде пены.
Значение Rf: 0,35 (силикагель; смесь дихлорметана и этанола в объемном соотношении 20:1)
27
BY 4050 C1
C26H29N5О3 (459,55)
рассчитано: С 67,95; Н 6,36; N 15,24;
найдено: С 67,99; Н 6,48; N 15,06;
2) 5Е-6-(3-(2-карбамоил-2-циано-1-пропиламино-этиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту с точкой плавления 161-163 °С (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и изопропанола).
C24H27N5О3 (433,51)
рассчитано: С 66,50; Н 6,28; N 16,16;
найдено: С 66,37; Н 6,42; N 16,05;
3) 5Е-6-(3-(2-карбамоил-2-циано-1-диметиламино-этиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту в виде пены.
Значение Rf: 0,34 (силикагель; смесь дихлорметана и этанола в объемном соотношении 10:1)
C25H25N5О3 (419,50)
рассчитано: С 65,85; Н 6,01; N 16,69;
найдено: С 65,69; Н 6,10; N 16,54;
4)
5Е-6-(3-(2-циано-2-метоксикарбонил-1-(2-метилпропиламино-этиламино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5еновую кислоту
Получают аналогично примеру 17 путем взаимодействия сложного эфира с 1-циано-1-метоксикарбонил2,2-бис(метилтио)этеном.
Точка плавления: 134-135 °С (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого диизопропилового эфира)
C26H30N4О4 (462,55)
рассчитано: С 67,51; H 6,54; N 12,11;
найдено: С 67,33; Н 6,48; N 12,28;
5)
5Е-6-(3-(2-циано-1-циклопентиламино-2-метоксикарбонил-этиламино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5еновую кислоту
Получают аналогично примеру 17 путем взаимодействия сложного эфира с 1-циано-1-метоксикарбонил2,2-бис(метилтио)этеном.
Точка плавления: 150-151 °С (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого диизопропилового эфира)
C27H30N4О4 (474,56)
рассчитано: С 68,34; Н 6,37; N 11,81;
найдено: С 68,31; Н 6,46; N 11,88;
Пример 18.
4Е-1-(5-(3-(2-циано-3-(2-метилпропил)гуанидино)фенил)-5-(3-пиридил)пент-4-енил)тетразол.
2,25 г 4Е-1-(3-аминофенил)-5-(3-пиридил)пент-4-енил)тетразола и 2,4 г дифеноксиметил-цианамида в 500
мл толуола перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь фильтруют,
фильтрат смешивают с 5 мл 2-метилпропиламина и нагревают с обратным холодильником в течение 13 часов. Растворитель удаляют и остаток очищают на силикагельсодеражащей колонке с применением в качестве элюента смеси дихлорметана, метанола и уксусной кислоты в объемном соотношении 96:4:3.
Выход: 66 % теории,
пена, значение Rf: 0,27 (силикагель; смесь дихлорметана, метанола и уксусной кислоты в объемном соотношении 90:10:3)
C23H27N9 • СН3СООН (459,56)
рассчитано: С 62,73; Н 6,36; N 27,43;
найдено: С 62,61; Н 6,52; N 27,64.
Аналогично примеру 18 получают следующее соединение:
1) 4Е-1-(5-(3-(2-циано-3-циклопентил-гуанидино)фенил)-5-(3-пиридил)пент-4-енил)тетразол в виде пены.
Значение Rf: 0,07 (снликагель; смесь дихлорметана и этанола в объемном соотношении 10:1)
C24H27N9 (441,54)
рассчитано: С 65,29; Н 6,16; N 28,55;
найдено: С 65,03; Н 6,28; N 28,42;
Пример 19.
4Е-1-(5-(3-(2,2-дициано-1-циклопентиламино-этиламино)-фенил-5-(3-пиридил)пент-4-енил)тетразол.
2,25 г 4Е-1-(5-(3-аминофенил)-5-(3-пиридил)пент-4-енил)тетразола и 2,15 г 2,2-ди-циано-1,1бис(метилтио)этена в 50 мл изопропанола нагревают с обратным холодильником в течение 48 часов. Реакционную смесь смешивают с 3 мл циклопентиламина и кипятят с обратным холодильником в течение дальнейших 26 часов. Рас твори гель удаляют и остаток очищают на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве элюента смеси дихлорметана, метанола и уксусной кислоты в объемном соотношении
96:4:3.
Выход: 58 % теории,
28
BY 4050 C1
пена, значение Rf: 0,35 (силикагель марки RP8; 5 %-ный раствор хлорида натрия и метанол в объемном
соотношении 4:6)
C26H27N9 • 0,5 СН3СООН (495,59)
рассчитано: С 65,44; Н 6,90; N 25,44;
найдено: С 65,26; Н 6,07; N 25,35;
Пример 20.
5Е-6-(3-(2-бензоил-3-(2-метилпропил)гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота.
а) Сложный метиловый эфир 5Е-6-(3-бензоилимино-феноксиметиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5еновой кислоты
5г N-бензоил-дифенилимидокарбаната и 4,14 г сложного метилового эфира 5Е-6-(3-аминофенил)-6-(3пиридил)гекс-5-еновой кислоты растворяют в 200 мл изопропанола и перемешивают при комнатной температуре в течение четырех часов. Получаемый осадок отсасывают, промывают изопропанолом и сушат.
Выход: 79 % теории,
точка плавления: 112 °С
C32H29N3О4 (519,60)
рассчитано: С 73,97; Н 5,63; N 8,09;
найдено: С 73,94; Н 5,68; N 8,10;
б) 5Е-6-(3-(2-бензоил-3-(2-метилпропил)гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота
2,6 г сложного метилового эфира 5Е-6-(3-(бензоилимино-феноксиметиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты и 5 мл 2-метилпропиламина в 50 мл изопропанола нагревают с обратным холодильником в течение одного часа. Реакционной смеси дают охлаждаться до температуры 50 °С, смешивают с
15 мл 1N натрового щелока и перемешивают при этой температуре в течение 30 минут. Растворитель удаляют, остаток смешивают с водой и промывают сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Водную фазу
доводят до значения рН 4-5 путем добавления лимонной кислоты, полученный осадок отсасывают и промывают водой. Фильтровальный осадок перекристаллизовывают из сложного этилового эфира уксусной кислоты.
Выход: 74 % теории,
точка плавления: 159-160 °С
C29H32N4О3 (484,60)
рассчитано: С 71,88; Н 6,66; N 11,56;
найдено: С 71,92; Н 6,70; N 11,73.
Аналогично примеру 20 получают следующее соединение:
1) 5Е-6-(3-(2-бензоил-3-циклопентил-гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновую кислоту с точкой
плавления 171 °С (смесь изопропанола и сложного этилового эфира уксусной кислоты).
C30H32N4О3 (496,61)
рассчитано: С 72,56; Н 6,50; N 11,28;
найдено: С 72,42; Н 6,55; N 11,15;
Пример 21.
5Е-6-(3-(2-карбамоил-3-(2-метилпропил)гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота.
1,34 г 5Е-6-(3-(2-циано-3-(2-метилпропил)гуанидино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты растворяют в 50 мл 4N соляной кислоты и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов.
Раствор доводят до значения рН 5-6 путем добавления ацетата натрия и экстрагируют сложным этиловым
эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт сгущают и остаток очищают на силикагельсодержащей
колонке с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и этанола в объемном соотношении 19:1.
Выход: 54 % теории,
пена, значение Rf: 0,20 (силикагель; смесь дихлорметана и этанола в объемном соотношении 19:1)
C23H29N5О3 (423,52)
рассчитано: С 65,22; Н 6,90; N 16,54;
найдено: С 65,30; Н 6,05; N 16,37;
Нижеследующие примеры иллюстрируют конкретные составы предлагаемой фармацевтической композиции.
Пример 22.
Таблетки с 100 мг 5Е-6-(3-(2,2-дициано-1-циклопентил-амино-этиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5еновой кислоты.
Состав:
29
BY 4050 C1
1 таблетка содержит, мг:
активное вещество
лактозу
кукурузный крахмал
поливинилпирролидон
стеарат магния
100,0
80,0
34,0
4,0
2,0
220,0
Приготовление. Активное вещество, лактозу и крахмал смешивают и равномерно увлажняют водным
раствором поливинипирролидона. Влажную массу пропускают через сито величиной ячеек 2,0 мм, сушат во
многоступенчатом сушильном шкафу при температуре 50 °С, а затем пропускают через сито величиной ячеек 1,5 мм. После этого добавляют стеарат магния и размешивают. Готовую массу прессуют в таблетки.
Вес одной таблетки: 220 мг
Диаметр: 9 мм, плоские с обеих сторон с двусторонним фасетом и односторонним надрезом.
Пример 23.
Капсулы из твердого желатина, содержащие 150 мг 5Е-6-(3-(2,2-дициа-но-1-циклопентиламиноэтиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты.
1 капсула содержит, мг:
активное вещество
150,0
сушеный кукурузный крахмал, примерно
180,0
лактоза в виде порошка, примерно
87,0
стеарат магния, примерно
3,0
420,0
Приготовление. Активное вещество смешивают со вспомогательными веществами, полученную массу
пропускают через сито величиной ячеек 0,75 мм, и с помощью пригодного устройства размешивают до получения гомогенной массы. Готовую массу подают в капсулы из твердого желатина размером 1.
Содержание одной капсулы: примерно 420 мг
Оболочка капсулы: капсула из твердого желатина, размер 1.
Пример 24.
Суппозитории, содержащие 150 мг 5Е-6-(3-(2,2-дициано-1-циклопентиламино-этиленамино)фенил-6-(3пиридил)гекс-5-еновой кислоты.
1 суппозиторий содержит, мг:
активное вещество
150,0
полиэтиленгликоль (молекулярный вес 1500)
550,0
полиэтиленгликоль (молекулярный вес 6000)
460,0
моностеарат полиэтиленсорбитана
840,0
2000,0
Приготовление. Полиэтиленгликоль и моностерат полиэтиленсорбитана расплавляют, активное вещество
гомогенно распределяют в полученной массе, и готовую массу разливают по предварительно охлажденным
формам.
Пример 25.
Суспензия, содержащая 50 мг 5Е-6-(3-(2.2-дипиано-1-циклопентиламино-этиленамино)фенил)-6-6(3пиридил)гекс-5-еновой кислоты.
100 мл суспензии содержат
активное вещество
1,0 г
натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы
0,2 г
сложный метиловый эфир п-оксибензойной кислоты
0,05 г
сложный пропиловый эфир п-оксибензойной кислоты
0,01 г
глицерин
5,0 г
70 %-ный раствор сорбита
50,0 г
аромат
0,3 г
дистиллированную воду
до 100,0 мл
Приготовление. Дистиллированную воду нагревают до температуры 70 °С. В нем при размешивании растворяют сложные метиловый и пропиловый эфиры п-оксибензойной кислоты, глицерин и натриевую соль
карбоксиметилцеллюлозы. Охлаждают до комнатной температуры, при размешивании добавляют активное
вещество и смешивают до получения гомогенной дисперсии. Затем добавляют раствор сорбита и аромат, и
суспензию размешивают при удалении воздуха.
5 мл суспензии содержат 50 мг активного вещества.
Пример 26.
Таблетки, содержащие 150 мг 5Е-6-(3-(2,2-дициано-1-циклопентиламино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5еновой кислоты.
30
BY 4050 C1
Состав. 1 таблетка содержит, мг:
активное вещество
лактозу в виде порошка
кукурузный крахмал
коллодиальную кремневую кислоту
поливинилпирролидон
стеарат магния
150,0
89,0
40,0
10,0
10,0
1,0
300,0
Приготовление. Активное вещество смешивают с лактозой, кукурузным крахмалом и кремневой кислотой. Полученную смесь увлажняют 20 %-ным водным раствором поливинилпирролидона и пропускают через сито величиной ячеек 1,5 мм. Полученный гранулят сушат при температуре 45 °С, и после этого его
вновь дробят путем пропускания через то же сито, добавляют стеарат магния и размешивают. Полученную
массу прессуют в таблетки. Вес одной таблетки: 300 мг диаметр пуансона: 10 мм, плоский.
Пример 27.
Таблетки
с
покрытием,
содержащие
75
мг
5Е-6-(3-(2,2-дициано-1-циклопентиламиноэтиленамино)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты.
1 таблетка содержит, мг:
активное вещество,
75,0
фосфат кальция
93,0
кукурузный крахмал
35,5
поливинпирролидон
10,0
оксипропилметилцеллюлозу
15,0
стеарат магния
1,5
230,0
Приготовление. Активное вещество смешивают с фосфатом кальция, кукурузным крахмалом, поливинилпирролидоном, оксипропилметилцеллюлозой и половиной указанного количества стеарата магния. С помощью соответствующего аппарата изготавливают прессованные заготовки диаметром примерно 13 мм, которые с помощью другого пригодного устройства дробят путем пропускания через сито величиной ячеек 1,5
мм. Затем добавляют остаток стеарата магния.
Из полученного гранулята с помощью соответствующего аппарата прессуют таблетки желаемой формы.
Вес одной таблетки без покрытия: 230 мг. Диаметр пуансона: 9 мм, изогнутый.
Полученные таким образом таблетки снабжают тонким покрытием, в основном состоящим из оксиметилцеллюлозы. Готовые таблетки, снабженные покрытием. полируют с использованием пчелиного воска.
Вес одной таблетки с покрытием: 245 мг.
Само собой разумеется, что в вышеописанных препаратах в качестве активного вещества можно использовать и все остальные соединения общей формулы (I).
31
BY 4050 C1
Таблица
Соединение №
Торможение синтеза тромбоксана КТ50 (мкмоль/л)
А
В
В
Г
Д
Е
Ж
З
И
И
К
Л
М
Н
О
П
Р
С
Т
У
Ф
Х
Ц
Ч
Ш
0,380
0,004
0,003
0,021
0,004
0,030
0,014
0,005
0,003
0,030
0,045
0,031
0,033
0,044
0,65
0,040
0,050
0,180
0,037
0,290
0,007
0,004
2,700
0,005
0,250
Антагонистическое в отношении Торможение индуцированной коллагеном агрегации
тромбоксана действие KT50
ЭД50 (мкмоль/л)
(мкмоль/л)
0,017
0,90
0,011
0,50
0,030
0,53
0,018
0,40
0,017
0,75
0,007
0,35
0,022
0,26
0,025
0,64
0,027
0,69
0,002
0,12
0,002
0,02
0,015
1,20
0,001
0,05
0,003
0,62
0,062
0,04
0,037
0,05
0,050
0,12
1,300
31,00
0,120
1,10
0,280
9,50
0,050
1,20
0,055
3,00
0,600
12,00
0,380
31,00
0,021
1,20
Государственный патентный комитет Республики Беларусь.
220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
435 Кб
Теги
by4050, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа