close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY4114

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(19)
BY (11) 4114
(13)
C1
(51)
(12)
7
C 07D 403/06,
A 61K 31/40,
A 61P 25/06
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ
КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
(54)
ФУМАРАТ (R)-5-(МЕТИЛАМИНОСУЛЬФОНИЛМЕТИЛ)-3-(NМЕТИЛПИРРОЛИДИН-2-ИЛМЕТИЛ)-1Н-ИНДОЛА, СПОСОБ ЕГО
ПОЛУЧЕНИЯ, СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МИГРЕНИ,
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МИГРЕНИ
(21) Номер заявки: 971402
(22) 1997.12.19
(86) PCT/EP96/01560, 1996.04.10
(31) 9510223.2
(32) 1995.05.20
(33) GB
(46) 2001.09.30
(71) Заявитель: ПФАЙЗЕР
РИСЕРЧ
ЭНД
ДИВЕЛОПМЕНТ КОМПАНИ, Н. В./С. А. (BE/IE)
(72) Автор: УИТЕС, Мартин, Джеймс (GB)
(73) Патентообладатель: ПФАЙЗЕР РИСЕРЧ ЭНД
ДИВЕЛОПМЕНТ КОМПАНИ, Н. В./С. А.
(BE/IE)
(57)
1. Фумарат (R)-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индола.
2. Фармацевтическая композиция для лечения мигрени, включающая активный агент и фармацевтически
приемлемый разбавитель или носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного агента она содержит
терапевтически эффективное количество фумарата по п. 1.
3. Фумарат по п. 1 в качестве средства для лечения мигрени.
4. Способ получения фумарата (R)-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)1Н-индола, включающий взаимодействие (R)-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(N-метилпирролидин-2илметил)-1Н-индола с фумаровой кислотой.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что фумаровую кислоту используют в количестве 1 эквивалента.
(56)
WO 92/06973 A1.
Изобретение относится к соли фумаровой
метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индола формулы I:
кислоты
(R)-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(N-
BY 4114 C1
. (I)
Соединение (I) в виде свободного основания описано в примере 5А международной публикации WO-A92/06973. Соль фумаровой кислоты соединения (I) ранее не была описана, хотя в общих чертах фумараты
указаны в списке подходящих фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты, которые приведены в WO-A- 92/06973.
Авторами установлено, что соль фумаровой кислоты соединения (I) неожиданно проявляет устойчивость
к окислительному разложению. Кроме того, и также неожиданно, обнаружено, что она обладает превосходной растворимостью, устойчивостью в твердом состоянии и негигроскопичностью.
Соответственно настоящее изобретение относится к фумарату (R)-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(Nметилпирролидин-2-илметил)-1Н-индола, содержащей его фармацевтической композиции и его применению
для лечения мигрени.
Указанную соль получают путем взаимодействия соединения (I) с фумаровой кислотой, обычно взятой в
количестве 1 эквивалента, в подходящем органическом растворителе или смеси растворителей, что иллюстрируется следующими примерами.
Из заявленной соли можно получить лекарственную форму для введения больному, страдающему от
мигрени, а также в случае других показаний, описанных в заявке WO-A-92/06973, которая в настоящее описание включена в виде ссылки.
Пример.
(R)-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол.
К суспензии
(R)-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индола (16,25 г, 0,0506 моль) в
метаноле (81,25 мл) за один прием добавляют фумаровую кислоту (5,87 г, 0,0506 моль) при температуре окружающей среды, получая тонкодисперсную суспензию, которую затем фильтруют и промывают метанолом (16
мл). Перемешиваемые жидкости нагревают до температуры образования флегмы и разбавляют ацетонитрилом (50 мл). Растворитель отгоняют при атмосферном давлении и заменяют ацетонитрилом, контролируя
замену по температуре паров (80 °С). Во время отгонки в раствор вносят затравку в виде (R)-5(метиламиносульфонилметил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индолфумарата, получая соответствующую суспензию. Суспензию охлаждают до температуры окружающей среды и затем гранулируют при
0 °С в течение часа. Фильтрация дает продукт (21,45 г, 97 %) в виде беловатых кристаллов с т.пл. 159 °С, определяемой методом ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии), Rf 0,2 (двуокись кремния, смесь диэтиловый эфир/этилацетат/диэтаноламин (ДЭА)/метанол в соотношении (10:10:1:1) и [α]D + 13,7 (с = 1,
Н2О).
Найдено, %: С 54,94; Н 6,35; N 9,60.
Вычислено по С16Н23N3О2S. С4Н4О4, %: С 54,91; Н 6,22; N 9,60.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6):
δ 1,50-1,90 (m, 4Н), 2,50-2,54 (d, 3H), 2,54-2,60 (s, 3H), 2,62-2,74 (m, 1H), 2,82-2,96 (m, 1H), 3,08 (dd, 1H),
3,20-3,30 (m, 1H), 4,28-4,36 (s, 2H), 6,48-6,54 (s, 2Н), 6,70-6,80 (q, 1H), 7,02-7,12 (d, 1IH), 7,16-7,22 (s, 1H),
7,28-7,36 (d, 1H), 7,48-7,56 (s, 1H), 10,86-10,94 (S, 1H).
Примечания: d - дублет, dd - двойной дублет, s - синглет, q - квадруплет.
Насыщенная растворимость свободного основания и фумарата соединения (I). Как для свободного основания, так и для соли фумаровой кислоты около 50 мг твердого насыпного продукта точно взвешивают в
пластмассовую трубку Эппендорфа (Sigma) вместимостью 1,5 мл, куда добавляют 0,3 мл воды (Milli-Q). Содержимое перемешивают в вихревом режиме со скоростью 1300 об/мин (установка LKB) при комнатной
температуре в течение 16 часов. Верхний слой отделяют от нерастворенного материала центрифугированием
со скоростью 13000 об/мин в течение 20 минут (установка Heraeus Biofug 13), разбавляют и анализируют на
содержание соединения (I) методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Подвижная
фаза: ацетонитрил (20 %), вода (80 %) и трифторуксусная кислота (0,1 %); колонка - Zorbax SB CN размером
150 × 4,2 мм, температура 40 °С, детектор ультрафиолетовый с длиной волны 220 нм. Полученные результаты
приведены ниже.
Гигроскопичность. Около 10 мг каждого из продуктов, включающих свободное основание и фумараты
соединения (I), подвергают воздействию 8 сред с различной относительной влажностью (RHs) от 0 до 94 %
при температуре 30 °С на микровесах фирмы Surface Measurement Systems Ltd. Образцам дают достигнуть
равновесия при каждом из этих значений влажности и рассчитывают изменение в весе от его начальной величины, когда образец был впервые помещен на весы. Полученные данные используют для построения изо-
2
BY 4114 C1
терм сорбции влаги для этих продуктов. Гигроскопичность продуктов сравнивают путем вычисления величины поглощения влаги при 90 % относительной влажности. Данные представлены в табл. 1.
Увеличенная растворимость соли фумаровой кислоты в воде упрощает приготовление водорастворимых
фармацевтических композиций и способствует растворению твердых лекарственных форм. При этом увеличенная растворимость фумарата не сопровождается увеличением гигроскопичности вещества (которая потенциально могла привести к снижению стабильности основного материала).
Окислительная стабильность соединения (I). Мягкие желатиновые капсулы представляют собой удобные
средства для доставки соединения (I), поскольку они улучшают растворение in vivo и однородность содержимого при изготовлении капсул. Можно приготовить лекарственное средство на основе соединения (I) в
виде мягкой желатиновой капсулы с жидким наполнением. Однако окислительное разложение часто ограничивает срок хранения таких лекарственных форм. Полиэтиленгликоль (ПЭГ) 400 (PEG 400) является типичным разбавителем, используемым для этой цели. Для того чтобы определить, происходит ли окислительное
разложение у соединения (I), присутствующего в такой форме, и обеспечивает ли соль фумаровой кислоты
защиту от такого разложения, были проведены следующие исследования.
Растворы соединения (I) с концентрацией 1 мг/мл в виде свободного основания, соединения (I) в виде
хлористоводородной соли и соединения (I) в виде фумарата готовят в смеси из 90 % полиэтиленгликоля 400
(ВDН) и 10 % воды (Milli-Q). Воду в количестве 10 % добавляют к полученным композициям для имитации
доступа воды из оболочки мягкой желатиновой капсулы. Свободное основание недостаточно хорошо растворимо в композиции, что является преградой для дальнейшего изучения этого продукта. Поэтому для облегчения приготовления раствора вместо него используют хлористоводородную соль.
Для создания окислительной нагрузки к композиции добавляют перекись водорода (ВDН) с конечной
концентрацией 0,3 мас. %. В исследовании участвует также холостая проба (вышесказанная композиция в
отсутствие перекиси водорода). По 1 мл каждой композиции запаивают в ампулы для ВЭЖХ на 2 мл ("Cromacol"), помещают в термостат при 40 °С. Пробы отбирают для анализа через 1,5 и 3 суток и хранят до анализа в замороженном состоянии (-20 °С). Далее их разбавляют и анализируют вышеописанным методом
ВЭЖХ. Степень разложения выражают в виде процентного содержания оставшегося соединения (I).
Стабильность соединения (I) в 90 % ПЭГ 400 в присутствии или в отсутствие окислительной нагрузки
(ср. значение ± СKО, n = 3) см. на чертеже.
Изучение стабильности показывает, что обе солевые формы соединения (I) демонстрируют относительную стабильность в композиции с ПЭГ 400 в отсутствие окислительной нагрузки. Однако в условиях окисления, которое обусловлено присутствием перекиси водорода, наблюдается значительное увеличение разложения. Это говорит о том, что окислительное разложение может происходить в лекарственных формах,
содержащих соединение (I) и приготовленных в виде мягких гелей, причем оно оказывает влияние на срок
годности при хранении. Таким образом, нерасфасованные формы с улучшенной стабильностью в окислительных средах будут способствовать приготовлению лекарственных форм на основе описанной выше композиции в виде мягких желатиновых капсул.
Степень разложения соли фумаровой кислоты значительно ниже (согласно дисперсионному анализу при
доверительной вероятности р < 0,001), чем хлористоводородной соли за тот же период времени. Антиоксидантные свойства фумарата осуществляют важную защиту против его разложения в композиции и способствуют приготовлению лекарственных форм на его основе в виде мягких желатиновых капсул.
Насколько известно авторам изобретения в литературе отсутствуют сведения, касающиеся превосходной
окислительной стабильности солей фумаровой кислоты.
Стабильность в твердом состоянии. Около 1 мг каждого из продуктов, включающих свободное основание, хлористоводородную соль, бромистоводородную соль и фумарат соединения (I), точно взвешивают в
маленькие стеклянные ампулы. Ампулы хранят в течение 9 недель в условиях влажности окружающей среды
при температурах 4 °С, 40 °С и 50 °С и в среде с относительной влажностью 75 % при 40 °С. Образцы далее
анализируют методом ВЭЖХ в следующих условиях. Подвижную фазу, состоящую из 0,05 М раствора дигидроортофосфата калия, доведенного до рН 2 с помощью фосфорной кислоты (90 %), и ацетонитрила
(дальняя УФ) (10 %) прокачивают через колонку "Zorbax SB-CN" размером 150 × 4,6 мм (40 °С) со скоростью 1 мл/мин (регистрация УФ-детектором при длине волны 225 нм).
Все пробы, кроме свободного основания, готовят путем растворения их в подвижной фазе в мерной колбе
на 25 мл. Свободное основание перед разбавлением подвижной фазой растворяют в нескольких каплях метанола.
Стабильность проб определяют количественно по появлению новых пиков на хроматограмме проб после
хранения, измеряя увеличение присутствующих пиков, по сравнению с контрольными пробами, которые
хранились при температуре 4 °С. Степень разложения, выраженная таким способом для свободного основания и фумарата, которые хранились при 50 °С, иллюстрируется в приводимой табл. 2. Аналогичные тенденции наблюдаются при более низких температурах хранения. Из полученных данных можно видеть, что фумарат не разлагается вовсе через 9 недель хранения при 50 °С, тогда как свободное основание
демонстрирует разложение, поддающееся количественному измерению при появлении 4 новых пиков, отно3
BY 4114 C1
сящихся к исследуемому лекарственному веществу. Следовательно, фумарат является наиболее стабильным
в твердом состоянии и с длительным сроком хранения нерасфасованной формы, подходящим для последующего приготовления фармацевтических препаратов (табл. 2).
Хлористоводородную и бромистоводородную соли готовят по стандартным методикам: например, для
получения хлористоводородной соли раствор соединения (I) в этаноле обрабатывают при 65 °С приблизительно 1 эквивалентом концентрированной соляной кислоты и охлаждают. Хлористоводородную соль получают после удаления растворителя в вакууме и перекристаллизации остатка из абсолютного этанола.
Бромистоводородную соль в основном получают аналогично, за исключением того, что при обработке
используют 48 % НВr.
Таблица 1
Нерасфасованная форма
Растворимость мг/мл
Свободное основание
Фумарат
0,12
67,5
Гигроскопичность при 30 °С и 90 % отн. влажности, мас %
0,2
0,2
Таблица 2
Соединение (I): данные стабильности массы вещества через 9 недель при 50 °С
Относительное время удерживания
0,40
0,59
0,60
0,64
0,77
0,85
0,91
1,00
1,35
1,66
1,93
Общий рост площади пика, %
Разложение, % (площадь пика, %; площадь пика, %, при 50 °С и при
4 °С)
Свободное основание
Фумарат
0,05
0,00
0,01
0,02
0,00
0,02
Основная полоса соединения (I)
0,02
0,00
0,17
0,03
0,32
0,00
Примечание: - отсутствие пиков при данном относительном времени удерживания;
выделенная и подчеркнутая цифра указывает на появление нового пика.
Государственный патентный комитет Республики Беларусь.
220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
145 Кб
Теги
by4114, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа