close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY4156

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(19)
BY (11) 4156
(13)
C1
7
(51) C 07H 19/06,
(12)
C 07D 405/04
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ
КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
(54)
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2',3'-ДИДЕЗОКСИЦИТИДИНА
(21) Номер заявки: 970459
(22) 1997.08.19
(46) 2001.12.30
(71) Заявители: Михайлопуло И.А., Зайцева Г.В. (BY)
(72) Авторы: Михайлопуло И.А., Зайцева Г.В. (BY)
(73) Патентообладатели: Михайлопуло
Игорь
Александрович, Зайцева Галина Васильевна
(BY)
(57)
1. Способ получения 2',3'-дидезоксицитидина, включающий бромацетилирование N4-ацетилцитидина при
повышенной температуре, восстановительное β-элиминирование полученной смеси бромацетатов, последующее гидрирование 2',3'-ненасыщенного производного цитидина над палладиевым катализатором в метаноле, деблокирование реакционной смеси и выделение целевого продукта, отличающийся тем, что в качестве бромацетилирующего агента используют бромистый ацетил в ацетонитриле, восстановительное
элиминирование, гидрирование и деблокирование проводят одновременно in situ в присутствии бикарбоната
калия, а целевой продукт выделяют колоночной хроматографией.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что бромацетилирование ведут при температуре 65-75 °С.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что деблокирование ведут при температуре 40-50 °С в течение 11,5 ч.
(56)
MANCHAND P.S. et al. J. Org. Chem., 1992. - V. 57. - P. 3473-3478.
US 4900828 A, 1990.
EP 0640091 A1, 1995.
Изобретение относится к органической химии, в частности к химии нуклеозидов, и представляет собой
усовершенствованный способ получения 2',3'-дидезоксицитидина (ДДЦ) формулы 1, являющегося в настоящее время одним из наиболее эффективных лекарственных средств против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) [1, 2]:
BY 4156 C1
(1)
В настоящее время известно значительное количество методов получения 2',3'-дидезоксицитидина
(ДДЦ), в которых используется, в основном, два подхода.
Первый подход заключается в получении дитиокарбонатов 2'-дезоксицитидина [3], тиокарбонатов [4] 2'дезоксицитидина и 2',3'-бис-дитиокарбонатов цитидина [5] с последующим восстановлением их по Бартону.
Использование дорогостоящих исходных материалов, многостадийность, трудоемкость и низкий суммарный
выход делают этот подход малопривлекательным.
BY 4156 C1
Второй подход заключается в химическом синтезе 2',3'-дидезокси-2',3'-дидегидроцитидина (2',3'ненасыщенный цитидин) с последующим каталитическим гидрированием. В рамках второго подхода существуют различные способы синтеза 2',3'-ненасыщенного цитидина, среди которых следует отметить:
а) способ [6], заключающийся в превращении N4-бензоил-2'-дезоксицитидина в соответствующий 3',5'-диO-метансульфонат, который при щелочной обработке дает 1-(2-дезокси-3,5-эпокси-β-D-треопентофуранозил)цитозин. Последний превращают взаимодействием с трет-бутилатом калия в диметилсульфоксиде в 2',3'-ненасыщенный цитидин, который каталитически гидрируют и получают целевой продукт с
выходом 16 %. К недостаткам указанного метода можно отнести использование дорогостоящих исходных
материалов, многостадийность процесса и низкий суммарный выход целевого продукта;
б) способ [5], в котором в качестве промежуточных соединений используются циклические тиокарбонаты, превращаемые процедурой Corey-Hopkins в 2',3'-ненасыщенный цитидин, каталитическое гидрирование
которого и последующее деблокирование дает ДДЦ. По мнению самих авторов, данный подход непригоден
для наработки больших количеств ДДЦ вследствие трудоемкости операций и нестабильности циклических
тиокарбонатов;
в) способ [7, 8], в соответствии с которым 2',3'-ненасыщенный цитидин был получен взаимодействием
N4-ацетилцитидина с 2-ацетокси-2-метилпропаноилбромидом или с 2-ацетоксипропаноилбромидом, или с
2-ацетоксибензоилбромидом с последующим элиминированием образующихся 2'(3')-ацетокси-3'(2')бромпроизводных цинк-медным комплексом в уксусной кислоте или электрохимически.
Наиболее близким аналогом заявляемого способа (прототип) является способ получения ДДЦ [8], заключающийся в превращении N4-ацетилцитидина формулы 2 в изомерную смесь бромпроизводных формулы 3
с использованием в качестве бромацилирующих агентов 2-ацетокси-2-метилпропаноилбромида или 2ацетоксипропаноилбромида или 2-ацетоксибензоилбромида и 30 %-ного раствора бромистого водорода в
уксусной кислоте. Затем бромпроизводные формулы 3 без разделения на индивидуальные региоизомеры
превращают в соответствующие 2',3'-ненасыщенные производные цитидина формулы 4 с использованием
цинк-медного комплекса в уксусной кислоте или электрохимически. Соединения формулы 4 гидрируют над
палладиевым катализатором в метаноле и деблокируют в щелочных условиях. Целевой продукт получают с
выходом 10-40 %, считая на N4-ацетилцитидин. Описанный способ иллюстрируется схемой I.
Схема I.
Использование дорогостоящих и непродажных бромацилирующих реагентов, а также большого количества дополнительных операций по получению реагентов и очистке растворителей делают этот способ крайне
трудоемким для крупномасштабных наработок.
Задачей настоящего изобретения является разработка простого и экономичного способа получения 2',3'дидезоксицитидина, позволяющего осуществить промышленный выпуск препарата.
Поставленная задача решается заявляемым способом получения 2',3'-дидезоксицитидина, заключающимся в обработке N4-ацетилцитидина бромистым ацетилом в ацетонитриле, in situ восстановительном элиминировании и гидрировании в метаноле в присутствии бикарбоната калия и палладиевого катализатора, деблокировании, и выделением целевого продукта колоночной хроматографией.
2
BY 4156 C1
Бромирование ведут при нагревании, предпочтительно при температуре 65-70 °С.
Деблокирование ведут при комнатной температуре в течение 18 ч или при температуре 40-50 °С в течение 1-1,5 ч. Заявляемый способ иллюстрируется схемой II.
Схема II.
Отличительными признаками заявляемого способа являются использование в качестве бромацилирующего агента бромистого ацетила, исключение стадий выделения промежуточных 2',3'-ненасыщенных производных цитидина и 2',3'-дидезоксипроизводных цитидина и отдельно проводимой стадии деблокирования.
Использование бромистого ацетила в качестве бромацилирующего агента известно. Однако авторы способа-прототипа указывают на неэффективность его применения в способе получения 2',3'дидезоксицитидина ввиду низкого выхода промежуточных бромдезоксиацетатов.
Исключение стадий выделения промежуточных 2',3'-ненасыщенных производных цитидина и 2',3'дидезоксипроизводных цитидина достигается за счет того, что присутствие бикарбоната калия в процессе
восстановительного элиминирования позволяет совместить стадии элиминирования и гидрирования с одновременным деблокированием в процессе обработки реакционной смеси.
Для лучшего понимания сущности заявляемого изобретения приводится пример конкретного выполнения, не ограничивающий объем изобретения.
Получение 2',3'-дидезоксицитидина (1).
Пример 1.
В однолитровую колбу, снабженную мешалкой, термометром, капельной воронкой и обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой помещают 10 г (0,035 моль) N4-ацетилцитидина (2) (получают известными в литературе методами) и 250 мл ацетоитрила. Реакционную смесь (суспензия) нагревают при перемешивании до 65 °С, добавляют по каплям в течение 1,5 ч раствор бромистого ацетила (13 мл, 0,176 моль)
в ацетонитриле (80 мл) и продолжают перемешивать при температуре 65-70 °С в течение 1 ч. Затем реакционую смесь охлаждают до комнатной температуры и упаривают в вакууме на роторном испарителе. Остаток растворяют в хлороформе (250 мл) и промывают холодной (+5 °С) дистиллированной водой (2×50 мл).
Органический слой отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, промывают осушитель
хлороформом (80 мл). Объединенные фильтраты упаривают в вакууме на роторном испарителе, получают
15,1-15,8 г темно-желтого маслобразного остатка (или твердость), содержащего по данным ТСХ (Kieselgel
60 F254, Merck, хлороформ-этанол, 40:1, 4-кратное элюирование) три продукта реакции: 1-(3-бром-3-дезокси2,5-ди-O-ацетил-β-D-ксилофуранозил)-N4-ацетилцитозин и его 2',3'-региоизомер (3а), и тетраацетилцитидин
(6). (Rf 0,44, 0,36 и 0,29 соответственно).
Без дополнительной очистки и разделения на индивидуальные компоненты бромированную смесь растворяют в метаноле (350 мл), добавляют бикарбонат калия (13,6 г), 10 % Pd/C (3,5 г) и пропускают при интенсивном перемешивании ток водорода, пока не закончится его поглощение. Затем реакционную смесь
фильтруют, промывают катализатор метанолом (100 мл). Объединенные фильтраты выдерживают на водяной бане при ≅40 °С в течение 1,5 ч и затем упаривают в вакууме до объема 190-200 мл. Образовавшийся
кристаллический осадок фильтруют, промывают метанолом (70 мл). Объединенные фильтраты упаривают в
вакууме, остаток растворяют в метаноле (150 мл), добавляют хлороформ (150 мл) и выдерживают ночь в хо3
BY 4156 C1
лодильнике. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают охлажденной смесью хлороформ-метанол, 1:1
по объему, 50 мл. В фильтрат добавляют силикагель (50 см3) и упаривают в вакууме досуха. Остаток помещают на верх колонки, заполненной силикагелем (150 см3) в смеси хлороформ-метанол-вода (85:15:1,5, по
объему). Колонку элюируют вышеуказанной смесью, отбирая фракции объемом 15 мл.
Фракции, содержащие индивидуальный 2',3'-дидезоксицитидин (ТСХ: Kieselgel 60 F254, Merck, хлороформ-метанол-вода, 80:20:2, по объему, Rf 0,27) объединяют и упаривают в вакууме досуха. Получают 1,48 г
(20,0 %, исходя из N4-ацетилцитидина) кристаллического продукта. Т.пл. 206-210 °С. УФ-спектры: (вода,
0,1M NaOH) λмакс 272 нм (ε 8800); λмин 248 нм (ε 4800); (0,1М НСl) λмакс 280 нм (ε 12800); λмин 241 нм (ε
1100). Элементный анализ - найдено, %, С 51,23, Н 6,16, N 19,93. С9Н13О3Н3. Вычислено: С 51,18, Н 6,20,
N 19,89.
Пример 2.
Получение смеси продуктов реакции бромацетилирования [1-(3-бром-3-дезокси-2,5-ди-O-ацетил-β-Dксилофуранозил)-N4-ацетилцитозин и его 2',3-региоизомер (3а) и тетраацетилцитидин (6)] проводят аналогично описанному в примере 1.
Полученную смесь продуктов реакции бромацетилирования без дополнительной очистки и разделения на
индивидуальные соединения (15,6 г) растворяют в метаноле (350 мл), добавляют бикарбонат калия (13,6 г),
10 % Pd/C (3,5 г) и пропускают при интенсивном перемешивании ток водорода, пока не закончится его поглощение. Затем реакционную смесь фильтруют, промывают катализатор метанолом (100 мл) и объединенные фильтраты перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, осуществляя контроль за состоянием реакционной смеси с помощью ТСХ. Затем реакционную смесь упаривают в вакууме до объема 190200 мл и далее выделяют целевой продукт реакции - 2',3'-дидезоксицитидин - как описано в примере 1. Получают 1,34 г (18,0 %, исходя из N4-ацетилцитидина) кристаллического продукта, идентичного по данным
ТСХ, т.пл. и УФ-спектроскопии 2',3'-дидезоксицитидину.
Источники информации:
1. Clumeck N., Current use of anti-HIV drugs in AIDS. J. Antimicrob. Chemother, 1993, 32 (Suppl. A), 133138.
2. Bartlet J.G., 1992-1993. Recommendation for the medical care of persons with HIV infection. A guide to HIV
care from the AIDS care program of the Johns Hopkins Medical Institutions. 2nd Edition, Critical Care America;
1992. - Р. 87.
3. А. с. СССР 937459, МПК С 07Н 19/04.
4. Prisbe E.J., Martin J.C. A novel and efficient preparetion of 2',3'-dideoxynucleosides. Synth. Corn. 1985. - Р.
15, 401-409.
5. Chu C.K. et al. General syntheses of 2',3'-dideoxynucleosides and 2',3'-didehydro-2’,3’-dideoxynucleosides. J.
Org. Chem. 1989. - Р. 54, 2217-2225.
6. Horwitz J.P. et al. Nucleosides. XI. 2',3'-Dideoxycytidine. J. Org. Chem., 1967. - Р. 32, 817-818.
7. Патент США 4,900,828, МПК С 07D 239/02, 1990.
8. Manchand P.S. et al. Syntheses of the Anti-AIDS Drug 2',3'-Dideoxycytidine from Cytidine. J. Org. Chem.,
1992. - Р. 57, 3473-3478.
Государственный патентный комитет Республики Беларусь.
220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.
4
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
152 Кб
Теги
by4156, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа