close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY4244

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(19)
BY (11) 4244
(13)
C1
(51)
(12)
7
C 07D 487/04,
A 61K 31/435,
A 61P 1/04
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ
КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
(54)
АЛКОКСИАЛКИЛКАРБАМАТЫ ИМИДАЗО[1,2-А]ПИРИДИНОВ,
ОБЛАДАЮЩИЕ СПОСОБНОСТЬЮ ИНГИБИРОВАТЬ СЕКРЕЦИЮ
КИСЛОТЫ ЖЕЛУДОЧНОГО СОКА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ,
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ
(71) Заявитель: Бик Гульден Ломберг Хемише
Фабрик ГмбХ (DE)
(72) Авторы:
СЕНН-БИЛЬФИНГЕР,
Йорг,
ГРУНДЛЕР, Герхард, РИДЕЛЬ, Рихард,
ПОСТИУС, Стефан, СИМОН, ВольфгангАлександер, РАЙНЕР, Георг (DE)
(73) Патентообладатель: Бик
Гульден
Ломберг
Хемише Фабрик ГмбХ (DE)
(21) Номер заявки: 960627
(22) 1996.05.07
(86) PCT/EP94/03326, 1994.10.08
(31) 3047/93-3
(32) 1993.10.11
(33) CH
(46) 2001.12.30
(57)
1. Алкоксиалкилкарбаматы имидазо[1,2-а]пиридинов общей формулы I:
R4
N
R2
R1
N
,
(I)
A
CH2
BY 4244 C1
1
NHCO-R3
(I)
где R - С1-С4-алкил;
R2 - С1-С4-алкил;
R3 - С1-С4-алкокси-С2-С4-алкокси;
R4 - С1-С4-алкил или гидроксиметил;
А - кислород или NH,
или их соли.
2. Соединения формулы I по п. 1,
где R4 - гидроксиметил;
А - кислород,
а R1, R2 и R3 имеют значения, указанные в п. 1,
или их соли.
3. Соединения формулы I по п. 1, выбранные из группы, включающей:
8-{2-[(2-метоксиэтокси)карбониламино]-6-метилбензилокси}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-метанол и
его соли;
8-{2-[(2-метоксиэтокси)карбониламино]-6-метилбензиламино}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-метанол и
его соли;
8-{2-[(2-метоксиэтокси)карбониламино]-6-метилбензиламино}-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин и его
соли.
4. Способ получения соединений формулы I по п. 1 или их солей, путем взаимодействия соединений
формулы II:
BY 4244 C1
R4
N
R1
,
(II)
N
AH
(II
где R1, R4 и А имеют значения, указанные в п. 1, или их солей с соединениями формулы III:
R2
,
(III)
CH2-X
2
3
NHCO-R3
где R и R имеют значения, указанные в п. 1;
Х представляет собой соответствующую отщепляемую группу,
или с их солями; затем, при необходимости, полученные соединения формулы I переводят в их соли или, при
необходимости, из полученных солей соединения формулы I высвобождают соединения формулы I.
5. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения желудочно-кишечных заболеваний, содержащая активный агент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного агента содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы I по п. 1 или его
фармацевтически приемлемой соли.
6. Соединения по п. 1 или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие способностью ингибировать секрецию кислоты желудочного сока.
7. Соединения по п. 1 или их фармацевтически приемлемые соли для получения лекарственного средства
для профилактики и лечения желудочно-кишечных заболеваний.
(56)
EP 0033094 A1, 1981.
EP 0261004 A2, 1988.
EP 0268989 A1, 1988.
Изобретение относится к соединениям, предназначенным для применения в фармацевтической промышленности в качестве действующих веществ при изготовлении лекарственных средств для лечения и профилактики желудочно-кишечных заболеваний.
В европейской патентной заявке ЕР-А-0033094 описываются имидазо[1,2-а]пиридины, несущие в положении 8 арильный заместитель, представляющий собой фенильный, тиенильный или пиридиловый радикал
либо фенильный радикал, замещенный на хлор, фтор, метил, трет.-бутил, трифторметил, метокси или циано.
В качестве арильных радикалов, представляющих особый интерес, в упомянутой европейской заявке ЕР-А0033094 названы фенил, о- либо р-фторфенил, р-хлорфенил и 2,4,6-триметилфенил, причем наиболее предпочтительными из них являются фенил, о- либо р-фторфенил и 2,4,6-триметилфенил.
В европейских патентных заявках ЕР-А-0204285, ЕР-А-0228006, ЕР-А-0268989 и ЕР-А-0308917 описываются имидазо[1,2-а]пиридины, несущие в положении 3 ненасыщенный алифатический радикал, прежде
всего (замещенный) алкинильный радикал.
В европейской патентной заявке ЕР-А-0266890 описываются имидазо[1,2-а]пиридины, замещенные в положении 8 на алкенильный, алкильный либо циклоалкильный радикал.
Известные соединения обладают недостаточными противоязвенными и антисекреционными свойствами.
Задачей настоящего изобретения является получение упомянутых соединений, обладающих более высокими противоязвенными и антисекреционными свойствами, чем аналогичные соединения, известные из
уровня техники.
Было найдено, что описанные ниже соединения, отличающиеся от соединений, известных из уровня техники прежде всего замещением в положении 3 или 8, обладают неожиданными и особенно положительными
свойствами.
2
BY 4244 C1
Предметом настоящего изобретения являются алкоксиалкилкарбаматы имидазо[1,2-а]пиридинов общей
формулы 1:
,
(I)
где R1 -C1-С4-алкил;
R2- C1-С4-алкил;
R3 - C1-С4-алкокси-С2-С4-алкокси;
R4 - C1-С4-алкил или гидроксиметил;
А - кислород или NH,
или их соли.
В качестве солей для соединений формулы I могут рассматриваться предпочтительно все кислотноаддитивные соли. Особо следует назвать фармакологически приемлемые соли неорганических и органических кислот, применяемые обычно при изготовлении средств в галеновой форме. Фармакологически неприемлемые соли, которые могут являться первичными продуктами способа, осуществляемого при получении
соединений по изобретению в промышленном масштабе, переводятся затем с помощью известных специалисту методов в фармакологически приемлемые соли. В качестве таковых пригодны водорастворимые, равно как и водонерастворимые кислотно-аддитивные соли, образованные от таких кислот, как, например,
соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, D-глюконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4-гидроксибензоил)бензойная
кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная
кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, эмбоновая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или 3-гидрокси-2-нафтойная кислота, причем для получения соответствующей соли - в зависимости от того, какую кислоту используют:
одноосновную или многоосновную, и в зависимости от того, какую соль требуется получить, - кислоты применяют в эквимолярном количественном соотношении либо приблизительно в таком соотношении.
Среди соединений формулы I следует выделить такие, в которых R4 обозначает гидроксиметил и А представляет собой кислород, a Rl, R2 и R3 имеют указанные выше значения, а также соли этих соединений.
В качестве примеров соединений можно назвать следующие: 8-{2-[(2-метоксиэтокси)карбониламино]-6метилбензилокси}-2-метилимидазо-[1,2-а]-пиридин-3-метанол, 8-{2-[(2-метоксиэтокси)карбониламино]-6метилбензиламино}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-метанол
и
8-{2-[(2-метоксиэтокси)-карбониламино]-6метилбезиламино}-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин и их соли.
Другим предметом изобретения является способ получения соединений формулы I по п. 1 или их солей,
который заключается во взаимодействии соединений формулы II:
,
(II)
где R1, R4 и А имеют значения, указанные в п. 1, или их солей с соединениями формулы III:
,
3
(II)
2
3
BY 4244 C1
где R и R имеют значения, указанные в п. 1;
Х представляет собой соответствующую отщепляемую группу,
или с их солями; затем, при необходимости, полученные соединения формулы I переводят в их соли или, при
необходимости, из полученных солей соединения формулы I высвобождают соединения формулы I.
Взаимодействие соединений II с соединениями III осуществляют по методике, известной специалисту.
Соответствующей реактивной отщепляемой группой является, например, атом галогена (предпочтительно
хлор либо бром) или метансульфонилоксигруппа. Обменную реакцию проводят предпочтительно в присутствии основания (например, неорганического гидроксида, такого как гидроксид натрия, либо неорганического
карбоната, такого как карбонат калия, либо органического азотистого основания, такого как триэтиламин,
пиридин, коллидин или 4-диметиламинопиридин), причем добавками катализаторов, таких как иодид щелочного металла или бромид тетрабутиламмония, можно эффективно воздействовать на ход реакции.
Выбор тех или иных параметров реакции, требуемых для осуществления способа, не доставит квалифицированному специалисту трудностей.
Выделение и очистку веществ по изобретению осуществляют с помощью известных методов, используя
для этой цели, например отгонку растворителя растворителя или применяя один из обычных методов очистки, как, например, колоночная хроматография на соответствущем носителе.
Кислотно-аддитивные соли получают за счет растворения свободного основания в соответствующем растворителе, например, в хлорированном углеводороде, как метиленхлорид или хлороформ, в низкомолекулярном алифатическом спирте (этаноле, изопропаноле), в кетоне, как ацетон, или в простом эфире, как ТГФ
или диизопропиловый эфир, который содержит требуемую кислоту или в который затем вводят требуемую
кислоту.
Получение солей осуществляют путем фильтрации, переосаждения, высаживания с помощью растворителя, не растворяющего аддитивную соль, или путем выпаривания растворителя. Полученные соли можно
трансформировать подщелачиванием, например, водным раствором аммиака в свободные основания, которые в свою очередь могут быть снова переведены в кислотно-аддитивные соли. Таким путем фармакологически неприемлемые кислотно-аддитивные соли могут трансформироваться в фармакологически
приемлемые кислотно-аддитивные соли.
Исходные соединения формулы II, известны в частности, из европейских патентных заявок ЕР-А-0290003
и ЕР-А-0299470. Исходные соединения формулы III являются новыми. Их получение проводят по аналогичным способам, известным из соответствующих публикаций, а именно следующим образом: в соединениях III
с X, обозначающим ОН, гидроксильную группу взаимодействием с галогенирующим средством, как, например, тионилхлорид, тионилбромид, фосфортрибромид либо оксалилхлорид, трансформируют в реактивную
отщепляемую группу, например в атом галогена, или взаимодействием с хлоридом метансульфоновой кислоты, при необходимости в присутствии основания, ее трансформируют в метансульфонилоксигруппу.
На нижеследующих примерах способ получения соединений формулы I поясняется подробнее. Сокращение КТ обозначает комнатную температуру, ч обозначает час(ы).
Примеры.
Конечные и промежуточные продукты.
1. 8-{2-[(2-метоксиэтокси)карбониламино]-6-метилбензилокси}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксальдегид.
Смесь из 2,0 г (11,35 ммолей) 8-гидрокси-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксальдегида, 1,2 г безводного карбоната натрия, 0,17 г (1,14 ммоля) иодида натрия и 3,3 г (12,8 ммолей) (2-метоксиэтилового)
эфира [2-(хлорметил)-3-метилфенил]карбамидовой кислоты в 30 мл ацетона перемешивают в течение 24 ч
при КТ и сливают в 200 мл ледяной воды. Затем осадок отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают
из толуола/диизопропилового эфира. В результате получают 3,9 г (86,5 %) соединения, указанного в заголовке, с Тпл 119-120 °С.
2. 8-{2-[(2-метоксиэтокси)карбониламино]-6-метилбензилокси}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-метанол.
Суспензию из 3,7 г (9,3 ммолей) 8-{2-[(2-метоксиэтокси)карбониламино]-6-метилбензилокси}-2метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксальдегида в 40 мл метанола смешивают при КТ с 362 мг (9,3 ммолей)
97 %-ного борогидрида натрия и перемешивают в течение 75 мин. Затем сливают в ледяную воду, экстрагируют с помощью дихлорметана и концентрируют в ротационно-вакуумном испарителе. Оставшееся масло
кристаллизуют с помощью 5 мл изопропилового спирта, 5 мл толуола и диизопропилового эфира. Таким путем
получают 2,7 г (72,7 %) соединения, указанного в заголовке, с Тпл 121-123 °С.
3. 8-{2-[(2-метоксиэтокси)карбониламино]-6-метилбензиламино}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксальдегид.
Смесь из 2,0 г (11,41 ммолей) 8-амино-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксальдегида, 1,21 г (11,41
ммолей) безводного карбоната натрия, 0,17 г (1,14 ммоля) иодида натрия и 3,5 г (13,6 ммолей) (2метоксиэтилового) эфира [2-(хлорметил)-3-метилфенил]карбамидовой кислоты в 30 мл ацетона перемешивают в течение 24 ч при КТ и концентрируют в ротационно-вакуумном испарителе. Остаток смешивают со
100 мл воды, после чего экстрагируют с помощью этилацетата, органическую фазу сушат сульфатом магния
4
BY 4244 C1
и концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из толуола. В результате получают 3,31 г
(73 %) соединения, указанного в заголовке, с Тпл 153-155 °С.
4. 8-{2-[(2-метоксиэтокси)карбониламино]-6-метилбензиламино}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-метанол.
2,8 г (7,06 молей) 8-{2-[(2-метоксиэтокси)карбониламино]-6-метилбензиламино}-2-метилимидазо[1,2а]пиридин-3-карбоксальдегида восстанавливают с помощью борогидрида натрия аналогично примеру 2,
метанол отгоняют в вакууме, смешивают с водой и этилацетатом и с помощью раствора гидрофосфата калия
устанавливают на рН 9. Затем несколько раз экстрагируют этилацетатом, сушат, концентрируют в вакууме и
перекристаллизовывают из толуола/диизопропилового эфира. Таким путем получают 2,28 г (81 %) соединения, указанного в заголовке, с Тпл 138-140 °С.
5. 8-{2-[(2-метоксиэтокси)карбониламино]-6-метилбензиламино}-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-изопропиловый спирт (1/1).
Смесь из 3,0 г (18,6 ммолей) 8-амино-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридина, 4,9 г (46,2 ммолей) безводного
карбоната натрия, 0,28 г (1,86 ммоля) иодида натрия и 5,8 г (22,5 ммоля) (2-метоксиэтилового) эфира [2(хлорметил)-3-метил-фенил] карбамидовой кислоты в 30 мл ацетона перемешивают в течение 20 ч при КТ.
Затем фильтруют, концентрируют в вакууме, смешивают с водой и этилацетатом, с помощью разбавленной
соляной кислоты устанавливают на рН 6 и экстрагируют этилацетатом. Органический раствор сушат и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 40 мл ацетона и смешивают с раствором из 1,2 г (10,3 ммолей)
фумаровой кислоты в 80 мл ацетона. Выпадение кристаллов не происходит. Тогда повторно концентрированный раствор смешивают с толуолом и изопропиловым спиртом и при температуре 0 °С осаждают с помощью диизопропилового эфира 4,9 г фумарата. Этот фумарат смешивают с 50 мл этилацетата и 10 мл воды, с
помощью едкого натра устанавливают на рН 9 и свободное основание экстрагируют этилацетатом. После
концентрирования в вакууме растворяют в толуоле/изопропиловом спирте и при температуре 0 °С осаждают
с помощью петролейного эфира (Ткип - 40 °С). В результате получают 2,2 г (26,7 %) соединения, указанного
в заголовке, с Тпл 85-86 °С.
6. 8-{2-[(2-метоксиэтокси)карбониламино]-6-метилбензилокси}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-метанол.
Смесь из 178 мг (1,0 ммоль) 8-гидрокси-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-метанола, 117 мг (1,1 ммоля)
безводного карбоната натрия, 15 мг (0,1 ммоля) иодида натрия и 283 мг (1,1 ммоля) (2-метоксиэтилового)
эфира [2-(хлорметил)-3-метилфенил]карбамидовой кислоты в 5 мл ацетона перемешивают в течение 48 ч
при КТ, затем перерабатывают аналогично примеру 2 и хроматографируют с помощью этилацетата/изопропилового спирта (соотношение 9:1). Таким путем получают 247 мг (62 %) соединения, указанного
в заголовке.
7. 8-{2-[(2-метоксиэтокси)карбониламино]-6-метилбензилокси}-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин.
Аналогично примеру 5 подвергают взаимодействию 2,0 г (12,4 ммолей) 8-гидрокси-2,3диметилимидазо[1,2-а]пиридина, 3,6 г (13,9 ммолей) (2-метоксиэтилового) эфира [2-(хлорметил)-3метилфенил]карбамидовой кислоты, 0,18 г иодида натрия и 1,3 г карбоната натрия в 30 мл ацетона. В результате получают 1,07 г (22,5 %) соединения, указанного в заголовке, с Тпл 107-108 °С.
Исходные продукты.
Аа. (2-метоксиэтиловый) эфир [2-(гидроксиметил)-3-метилфенил]карбамидовой кислоты.
К раствору из 33 г (0,24 моля) 2-амино-6-метилбензилового спирта и 19,4 мл (0,24 моля) пиридина в 600
мл изопропилового спирта при температуре 10 °С добавляют по каплям при перемешивании и охлаждении
33,2 г (0,24 моля) (2-метоксиэтилового) эфира хлормуравьиной кислоты. Перемешивание продолжают еще в
течение 2 ч при 0 °С, затем смешивают с водой и изопропилацетатом и несколько раз экстрагируют с помощью изопропилацетата. Органическую фазу сушат сульфатом магния и концентрируют при 50 °С в ротационно-вакуумном испарителе. Остаток хроматографируют на силикагельной колонне с помощью этилацетата.
После концентрирования в вакууме получают 36 г (68 %) соединения, указанного в заголовке, в виде масла.
Аб. (2-метоксиэтиловый) эфир [2-(хлорметил)-3-метилфенил]карбамидовой кислоты.
К раствору из 18,0 г (0,075 моля) указанного выше соединения в 80 мл толуола при температуре 17-20 °С
по каплям добавляют при перемешивании и охлаждении 9,4 г (0,079 моля) тионилхлорида и оставляют на
ночь при КТ. Затем охлаждают в ледяной бане, растирают и в результате получают 11,2 г (57,7 %) соединения, указанного в заголовке, с Тпл 100-102 °С. После концентрирования маточного раствора и кристаллизации из толуола/петролейного эфира (Ткип - 40 °С) получают в виде еще одного выпавшего осадка 4,8 г
(24,7 %) с аналогичной температурой плавления.
Б. 8-гидрокси-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксальдегид.
4,77 г (0,02 моля) 8-бензилокси-2-метилимидазо[1,2-а]пиридина перемешивают в смеси Вильсмайера из
20 мл диметилформамида и 2,3 мл хлорокиси фосфора в течение 2,5 ч при температуре 60 °С и смесь разделяют по обычной методике с помощью ледяной воды и гидрокарбоната калия. Таким путем получают 8бензилокси-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксальдегид с Тпл 105-106 °С (из диизопропилового эфира). Это соединение аналогично тому, как это описано у Kaminski et а1., в Journ. Med. Chem. 28, 876 (1985),
Methode Н., дебензилируют до соединения, указанного в заголовке, с Тпл 251-252 °С.
5
BY 4244 C1
Промышленная применимость.
Соединения формулы I и их соли обладают ценными фармакологическими свойствами, обеспечивающими их промышленную применимость. Прежде всего они обладают ярко выраженной способностью ингибировать секрецию кислоты желудочного сока и отличным защитным действием по отношению к желудку и
кишечнику у теплокровных. При этом наряду с хорошей растворимостью в водной среде соединения по изобретению отличаются высокой избирательностью действия, сравнительно продолжительной длительностью
действия, хорошей энтеральной эффективностью, отсутствием существенных побочных эффектов и широким терапевтическим спектром.
Под понятием "защита желудка и кишечника" в контексте изобретения имеются в виду предупреждение и
лечение заболеваний желудочно-кишечного тракта, прежде всего желудочно-кишечных воспалительных заболеваний и поражений (как, например, язвенная болезнь желудка, язва двенадцатиперстной кишки, гастрит,
раздражение желудка, вызванное пониженной кислотностью или действием определенных лекарств), которые
могут быть обусловлены, например, микроорганизмами (например, Helicobacter pylori), бактериальными токсинами, медикаментами (например, некоторыми противовоспалительными средствами и антиревматическими средствами), химикалиями (например, этанолом), кислотой желудочного сока или стрессовыми
ситуациями. Соединения по изобретению обладают, кроме того, также собственныым действием против зародыша Helicobacter pylori.
По своим отличным противоязвенным и антисекреционным свойствам, проходившим экспериментальную проверку на различных моделях, соединения по изобретению неожиданным образом заметно превосходят соединения, известные из уровня техники. Благодаря этим свойствам соединения формулы I и их
фармакологически приемлемые соли могут исключительно эффективно применяться в медицине и ветеринарии, причем свое применение они могут находить в первую очередь для лечения и/или профилактики заболеваний желудка и кишечника, равно как и для лечения остеопороза.
Еще одним предметом изобретения является фармацевтическая композиция для профилактики и лечения
желудочно-кишечных заболеваний, содержащая активный агент и фармацевтически приемлемый носитель, в
которой в качестве активного агента содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы I по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение включает также применение соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых
солей в качестве соединений, обладающих способностью ингибировать секрецию кислоты желудочного сока.
Еще одним предметом настоящего изобретения является применение соединений по п. 1 или их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для профилактики и лечения желудочно-кишечных заболеваний.
Лекарственные средства изготавливают с помощью хорошо известных и доступных специалисту методов. В качестве лекарственных средств соединения по изобретению, обладающие фармакологическим действием (т.е. действующие вещества), применяют либо как таковые, либо предпочтительно в комбинации с
соответствующими фармацевтическими вспомогательными веществами и/или наполнителями, причем они
могут изготавливаться в виде таблеток, драже, капсул, суппозиториев, пластырей (например, в виде чрескожно действующей терапевтической системы), эмульсий, суспензий или растворов, содержание действующих веществ в которых составляет при этом предпочтительно от 0,1 до 95 %, а благодаря выбору
вспомогательных веществ и наполнителей можно получать средства в галеновой форме, точно соответствующей действующему веществу и/или желаемому наступлению действия (например, в форме пролонгированного действия или в форме, устойчивой к действию желудочного сока).
Выбор вспомогательных веществ, соответственно носителей для изготовления требуемых препаративных
форм для специалиста, обладающего опытом в данной области, трудностей не представляет. Наряду с растворителями, загустителями, основными веществами для суппозиториев, вспомогательными веществами для
таблеток и другими носителями действующих веществ могут применяться, например, покрытия для таблеток, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, антивспениватели, вкусовые добавки, консерванты, вещества, способствующие растворимости, красители или, прежде всего, промоторы для проницаемости и
комплексообразователи (например, циклодекстрины).
Действующие вещества могут назначаться для орального, парентерального или чрескожного введения.
Было установлено, что для достижения положительного терапевтического эффекта при лечении человека
суточная доза при оральном введении, при необходимости назначаемая в виде нескольких, предпочтительно
от 1 до 4, разовых доз, должна содержать действующее вещество, соответственно действующие вещества в
количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 20, предпочтительно 0,05-5, прежде всего 0,1-1,5
мг/кг веса тела. Для парентерального введения могут назначаться препараты примерно с той же дозировкой
действующих веществ или (в частности, при внутривенном введении), как правило, с более низкой дозировкой. Выбор необходимой оптимальной дозировки, равно как и формы введения действующих веществ в каждом отдельном случае компетентный специалист в данной области определяет сам.
6
BY 4244 C1
При применении соединений по изобретению и/или их солей для лечения указанных выше заболеваний
фармацевтические композиции могут содержать в своем составе также один либо несколько фармацевтически активных ингредиентов, относящихся к другим группам лекарственных средств, такие как антацидные
средства, например гидроксид алюминия, алюминат магния; транквилизаторы, такие как бензодиазепины,
например диазепам; спазмолитические средства, как, например, биэтамиверин, камилофин; антихолинэргические средства, как, например, оксифенциклимин, фенкарбамид; местно-анестезирующие средства, как, например, тетракаин, прокаин; при необходимости также ферменты, витамины или аминокислоты.
В этой связи следует подчеркнуть особое значение соединений по изобретению при их применении в сочетании с другими медикаментозными средствами, ингибирующими секрецию кислоты, к каковым относятся,
например, блокаторы Н2 (например, циметидин, ранитидин), ингибиторы Н+ /К+ -аденозинтрифосфотазы
(например, омепразол, пантопразол), или, далее, с так называемыми периферийными антихолинэргическими
средствами (как, например, пирензепин, телензепин), а также с гастриновыми антагонистами с целью дополнительного и даже сверхдополнительного усиления основного действия и/или исключения либо снижения
побочных эффектов, или, далее, в сочетании с субстанциями, обладающими антибактериальным действием
(как, например, цефалоспорины, тетрациклины, налидиксиновая кислота, пенициллины или также висмутовые соли), для борьбы с Helicobacter pylori.
Фармакология.
Отличное защитное действие соединений по изобретению по отношению к желудку и их способность ингибировать секрецию кислоты желудочного сока подтверждают результаты экспериментальных исследований, проведенных на моделях животных. Соединения по изобретению, прошедшие экспериментальную
проверку на представленной ниже модели, получили порядковые номера, соответствующие нумерации этих
соединений в примерах.
Испытание ингибирующего секрецию действия на перфундированном желудке крыс.
В нижеследующей таблице представлено влияние соединений по изобретению после внутривенного введения на стимулированную пентагастрином секрецию кислоты перфундированного желудка крыс in vivo.
№
Доза (мкмоль/кг) i.v.
Максимальное ингибирование выделения кислоты
в течение 3,5 ч по сравнению с исходным показателем в %
97
83
80
92
2
1
4
1
5
1
7
1
Методика.
У наркотизированных крыс (крыса линии CD, женская особь, 200-250 г; 1,5 г/кг, i.m. уретан) после трахеотомии разрезом по центральной линии эпистральной области вскрывали живот и введенный трансорально
один ПХВ-катетер фиксировали в пищеводе, а другой в привратнике таким образом, что концы мягких трубок входили в просвет желудка. Катетер, выходящий из привратника, через боковое отверстие с правой стороны живота выходил наружу.
После тщательного промывания (приблизительно 50-100 мл) желудок при температуре 37 °С непрерывно
спринцевали теплым физиологическим раствором NaCl (0,5 мл/мин, рН 6,8-6,9; прибор типа Braun-Unita I).
В собранном (с помощью мерного цилиндра) через каждые 15 мин эффлюате определяли значение рН (измеритель кислотности рН-Meter 632, стеклянный электрод ЕА 147; ∅ = 5 мм, прибор Metrohm), а путем титрования с помощью свежеприготовленной 0,01Н NaOH до рН 7 (прибор Dosimat 655 Metrohm) определяли
выделенную НСl.
Стимулирование желудочной секреции осуществляли длительным внутривенным вливанием 1 мкг/кг
( = 1,65 мл/ч) i.v. пентагастрина (в левую бедреную вену) приблизительно через 30 мин после завершения операции (т.е. после определения двух предварительных фракций). Испытуемые субстанции вводили внутривенно
в объеме жидкости 1 мл/кг через 60 мин после начала длительного внутривенного вливания пентагастрина.
Температуру тела подопытных животных с помощью инфракрасного облучения и грелки (автоматическое, бесступенчатое регулирование через ректальный температурный датчик) поддерживали постоянной на
уровне 37,8-38 °С.
Государственный патентный комитет Республики Беларусь.
220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.
7
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
1
Размер файла
210 Кб
Теги
by4244, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа