close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY4304

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 4304
(13)
C1
(51)
(12)
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
(19)
7
C 07H 17/00,
C 07H 17/08,
A 61K 31/70,
A 61P 31/04
9А-N-(N’-КАРБАМОИЛ) - ИЛИ 9А-N-(N’-ТИОКАРБАМОИЛ)
ПРОИЗВОДНЫЕ 9-ДЕОКСО-9А-АЗА-9А-ГОМОЭРИТРОМИЦИНА А,
СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА
ИХ ОСНОВЕ
(21) Номер заявки: 2304
(22) 1994.12.05
(31) P931480A
(32) 1993.12.08
(33) HR
(46) 2002.03.30
(71) Заявитель:
ПЛИВА,
ФАРМАЦЕУТСКА
КЕМИЙСКА
ПРЕХРАМБЕНА
И
КОЗМЕТИЧКА
ИНДУСТРИЯ,
ДИОНИЧКО
ДРУШТВО (HR)
(72) Авторы: Неделько КУЮНДЖИЧ; Габриела
КОБРЕХЕЛ; Желько КЕЛНЕРИЧ (HR)
(73) Патентообладатель:
ПЛИВА,
ФАРМАЦЕУТСКА КЕМИЙСКА ПРЕХРАМБЕНА И
КОЗМЕТИЧКА ИНДУСТРИЯ, ДИОНИЧКО
ДРУШТВО (HR)
(56)
EP 0448035 А1, 1991, SU 1093253 A, 1984, EP 0487411 A1, 1992, EP 0508699 A1, 1992.
(57)
Изобретение относится к 9а-N-(N’-карбамоиловым) и 9a-N-(N’-тиокарбамоиловым) производным 9деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А, новым полусинтетическим антибиотикам с макроциклическим лактонным кольцом из ряда азалидов, с формулой (I)
(I)
где R – C1-С3-алкил, С6-С10-арил, С6-С10-арил-С1С3-алкил или 5- или 6-членное ароматическое кольцо,
имеющее один или два гетероатома, выбранных из азота и кислорода, а Х -О или S или их фармацевтически
приемлемые кислотно-аддитивные соли.
Данное изобретение относится к 9а-N-(N’-карбамоильным) и 9a-N-(N’-тиокарбамоильным) производным
9-деоксо-9а-аза-9а- гомоэритромицина А, новым полусинтетическим антибиотикам с макроциклическим
лактонным кольцом из ряда азалидов, обладающим антибактериальным действием.
Эритромицин А является антибиотиком с макроциклическим лактонным кольцом, структура которого
отличается 14-элементным макролактонным кольцом, имеющим карбониловую группу в положении С-9. Он
был обнаружен Мак-Квайром в 1952 году (“Antibiot. Chemothez”, 1952, 2:281) и свыше 40 лет считался на-
BY 4304 C1
дежным и эффективным антимикробным средством при лечении заболеваний, вызываемых грамположительными и некоторыми грамотрицательными микроорганизмами. Однако в кислой среде он легко преобразуется
в ангидроэритромицин А, неактивный метаболит С-6/С-12 спирокетальной структуры (Керат П. и др.
“Experientia”, 1971, 27:362). Хорошо известно, что спироаннелирование агликонового кольца эритромицина А
успешно ингибируется с помощью химического превращения кетонов С-9 или гидрокси-групп в положении
С-6 и/или С-12. Путем оксимирования кетонов С-9 (Джокич и др., “Tetrahedron Lett.”, 1967, 1945) и последующего видоизменения полученного 9(Е)-оксима в 9-[0-(2-метокси-этокси)-метилоксим]эритромицин А
(РОКСИТРОМИЦИН) (патент Франции 2.473.525) или в 9(s)-эритромициламин (Этан Р.С. и др., “J.Chem.”,
1974, 39:2492) или в более сложную оксазиновую производную его - 9-деоксо-11-деокси-9,11-{имино[2-(2метоксиэтоксиэтилиден)]-окси}-9(s)-эритромицин А (ДИРИТРОМИЦИН) (Лугар Пю и др., “J.Crist. Mol.
Struct.”, 1979, 9;329), были синтезированы новые полусинтетические вещества с макроциклическим лактонным кольцом, основной характеристикой которых вдобавок к большей стабильности в кислой среде является
лучшая фармакокинетика и длительный период полувыведения относительно исходного антибиотика - эритомицина А. В третьем способе модифицирования кетонов С-9 используется перегруппировка Бекмана для
9(Е)-оксима и восстановление полученного иминоэфира (патент US 4.328.334, V-1982) в 11-аза-10-деоксо10-дигидроэритромицин А (9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицин А) при расширении 14-элементного кетолактонного кольца в 15-элементное азалактонное кольцо. Путем восстановительного N-метилирования 9ааминогруппы в соответствии с процессом Эшвейлера-Кларка (патент Бельгии 892.357) или путем предварительной защиты аминогруппы посредством преобразования в соответствующих N-оксидах и последующего
алкилирования и восстановления (патент US 4.474.768) был синтезирован N-метил-11-аза-10-деоксо-10дигидроэритромицин А (9-деоксо-9а-метил-9а-аза-9а-гомоэритромицин А, АЗИТРОМИЦИН) прототип азалидовых антибиотиков, который вдобавок к широкому антимикробному диапазону, включающему грамотрицательные бактерии и внутриклеточные микроорганизмы, характеризуется специфическим механизмом
переноса к месту применения, длительным периодом полувыведения и коротким периодом терапии. В ЕР
0.316.128 описываются новые 9а-аллильные и 9а-пропаргильные производные 9-деоксо-9а-аза-9агомоэритромицина А, а в патенте US 4.492.688 описываются синтез и антибактериальная активность соответствующих циклических эфиров. В патентной заявке Хорватии 381-03/93-05/041 (559-93-1) описываются,
кроме того, синтез и активность новых 9а,11-циклических карбаматов деоксо-9а-аза-11-деокси-9агомоэритромицина и их O-метиловых производных.
Известно, что 9а-N-(N’-карбамоильные) и 9а-N-(N’-тиокарбамоильные) производные 9-деоксо-9а-аза-9агомоэритромицина А и приемлемые в фармакологии их аддитивные соли, образуемые с неорганическими и
органическими кислотами, способ их приготовления, а также способы приготовления и применение фармацевтических композиций нигде еще не описывались.
Установлено и является предметом данного изобретения, что 9a-N-(N’-карбамоильные) и 9а-N-(N’тиокарбамоильные) производные 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А - новые антибиотики с макроциклическим лактонным кольцом из ряда азалидов - и приемлемые в фармакологии их аддитивные соли, образуемые с неорганическими и органическими кислотами, могут быть приготовлены путем реагирования 9деоксо-9а-аза-гомоэритромицина А с изоцианатами или изотиоцианатами и необязательно - путем реагирования полученных 9а-N-(N’-карбамоильных) и 9а-N-(N’-тиокарбамоильных) производных 9-деоксо-9а-аза-9агомоэритромицина А с неорганическими и органическими кислотами.
Новые (9а-N-(N’-карбамоильные) и 9а-N-(N’-тиокарбамоильные) производные 9-деоксо-9а-аза-9агомоэритромицина А с формулой (I)
,
(I)
где R-C1-С3-алкил, C6-С10-арил, C6-С10-арил-С1-С3-алкил или 5- или 6-членное ароматическое кольцо, имеющее один или два гетероатома, выбранных из азота и кислорода, а Х-О или S, путем взаимодействия 9деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А с изоцианатами или изотиоцианатами формулы II
(II)
R
N
C
X,
2
BY 4304 C1
где R и Х имеют вышеуказанные значения, в толуоле, ксилоле или другом апротонном растворителе при
температуре от 20 °С до 110 °С, причем соединения формулы II, где R - фенил, 1 - нафтил или 5- или 6членное ароматическое кольцо, имеющее один или два гетероатома, выбранных из азота и кислорода, а Х O или S, получают in situ посредством перегруппировки Курциуса азида соответствующей кислоты при повышенной температуре.
Приемлемые в фармакологии кислые аддитивные соли, которые также представляют предмет данного
изобретения, получают путем реагирования 9a-N-(N’-карбамоильных) и 9а-N-(N’-тиокарбамоильных производных 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А, по крайней мере, с эквимолярным количеством соответствующей неорганической или органической кислоты, например, соляной, йодистоводородной, серной,
фосфорной, уксусной, трифторуксусной, пропионовой, бензойной, бензолсульфоновой, метансульфоновой,
лаурилсульфоновой, стеариновой, пальмитиновой, янтарной, этилянтарной, лактобионовой, щавелевой, салициловой и подобных кислот в растворителе, инертном к реакции. Аддитивные соли выделяются путем выпаривания растворителя или, иначе, путем фильтрации после самопроизвольного осаждения или осаждения,
вызванного добавлением неполярного сорастворителя.
9а-N-(N’-карбамоильные) и 9а-N-(N’-тиокарбамоильные) производные 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А с формулой (I) и приемлемые в фармакологии аддитивные соли, образуемые с неорганическими или
органическими кислотами, приобретают антибактериальную активность искусственно. Минимальные ингибиторные концентрации (МIС) в мсг/мл определяются методом разбавления на микропластинках в соответствии с
рекомендацией Национального комитета по клиническим лабораторным стандартам. Из таблицы ясно, что
испытанные стандартные штаммы и клинические культуры микрофлоры чувствительны к вновь синтезированным соединениям. Таким образом, они могут быть использованы для дезинфекции помещений, хирургических инструментов и людей и в качестве терапевтических средств при лечении инфекционных
заболеваний у животных, особенно млекопитающих, и людей, заболеваний, вызываемых широким разнообразием грамположительных бактерий, микоплазм и патогенных микроорганизмов, которые чувствительны к
соединениям с формулой (I). С этой целью вышеуказанные соединения и приемлемые в фармакологии их
кислые аддитивные соли могут вводиться орально в обычных дозах от 0,2 мг на килограмм массы тела ежедневно до 250 мг/кг в день, наиболее предпочтительно от 5 до 50 мг/кг в день, или парентерально в виде
подкожных и внутримышечных инъекций.
Антибактериальная in vitro активность новых 9а-N-(N’-карбамоильных) и
9а-N-(N’-тиокарбамоильных) производных 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А
в сравнении с исходным амином
Испытываемый микроорганизм
Staphylococcus epidermidis АТСС 12228
Staphylococcus aureus АТСС 6538P
Micrococcus flavus АТСС 10240
Streptococcus faecalis АТСС 8043
Bacillus subtilis NCTC 8236
B.pumilus NCTC 8241
B.cererus ATCC 11778
Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490
Esherichia coli ATCC 10536
Salmonella Panama 6117
BHS-A Streptococcus pyogenes J-21
BHS-B Streptococcus Agalactiae J-22
9a-NH*
3,12
3,12
1,56
3,12
12,5
12,5
3,12
25,0
3,12
3,12
3,12
1,56
1
6,25
1,56
3,12
3,12
1,56
6,25
6,25
25,0
12,5
6,25
MIC (мсг/мл)
4
5
6
7**
25,0
3,12
6,25
6,25
12,5
6,25
3,12
3,12
12,5
6,25
3,12
1,56
6,25
3,12
3,12
1,56
25,0
6,25
3,12
1,56
12,5
6,25
3,12
1,56
12,5
12,5
6,25
6,25
50,0
50,0
50,0
50,0
12,5
12,5
25,0
12,5
25,0
25,0>100,0>100,0
12,5
3,12
12,5
1,56
*9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицин А.
**Цифры обозначают вновь синтезируемые соединения из соответствующих примеров.
Способ приготовления 9a-N-(N’-кapбамоильных) и 9a-N-(N’-тиокарбамоильных) производных 9-деоксо9а-аза-9а-гомоэритромицина А в соответствии с данным изобретением иллюстрируется следующими примерами, которые никоим образом не должны истолковываться как ограничения его объема.
Пример 1.
9-деоксо-9а-N-(N’-изопропил-карбамоил)-9а-аза-9а-гомоэритромицин А
Смесь 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А (7,27 г, 0,01 моля), изопропил-изоцианата (0,94 г, 0,011
моля) и толуола (40 мл) перемешивают в течение 1 часа при температуре 30 °С. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении (40 °С) до степени высушивания, при которой получается сырой 9-деоксо-9aN-(N’-изопропил-карбамоил)-9а-аза-9а-гомоэритромицин А (7,0 г, 86,2 %), точка плавления 128-136 °С. С по3
BY 4304 C1
мощью перекристаллизации полученного продукта из метаноло-водной смеси получают хроматографически
гомогенное вещество, обладающее следующими физико-химическими постоянными:
Точка плавления - 135-144 °С
TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2(100:100:20), Rf 0,351.
СНСl3-СН3ОН-конц.NН4OН(6:1:0,1), Rf 0,553
IR (КВr) см-1
1730, 1625, 1515, 1455, 1380, 1270, 1165, 1050, 950
1
H NMR(300 MHz, CDCl3)d
5,00(1H,H-13), 4,85(1H, H-1”), 4,47(1Н,Н-1’), 4,02(1Н, Н-3), 3,91(1Н, СН(СН3)2, 3,50(1Н, Н-5), 3,43(1H, H-9f), 3,28(3Н, 3”-ОСН3), 2,49(1H, H9b), 2,32[6Н, 3’-N(CH3)2, 2,32(1Н, Н-8), 1,62(1Н, Н-7а), 1,29(3Н, 10СН3) 1,14[6Н, -СН(СН3)2], 1,13(1Н, Н-7b), 1,04(3Н, 8-СН3).
13
C NMR(75MHz, CDCl3)d
175,5(С-1), 158,2(9a-NCONH), 103,8(С-1’), 96,0(С-1”), 87,9(С-5), 78,8(С3), 48,8(3”-ОСН3), 45,5(С-2), 42,2[-СН(СН3)2], 39,9[3’-N(CH3)2], 27,4(С-8), 22,9[СН(СН3)2, 20,5 (8-СН3), 12,2(10-СН3).
Примечание: TLC - тонкослойная хроматография;
IR - инфракрасный анализ;
NMR - ядерный магнитный резонанс.
Пример 2.
9-деоксо-9а-N-{N’-[(4-метил-5-оксазол)-карбамоил]}-9а-аза-9а-гомоэритромицин А
Смесь 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А (4,8 г, 0,0065 моля) и сухого толуола (30 мл) нагревали в
течение 15 минут при температуре кипения, а затем с помощью перегонки при пониженном давлении (40 °С)
выпаривали до сухого состояния. Полученный осадок взвешивали в ацетоне (20 мл), суспензию перемешивали
при комнатной температуре, а затем полученные кристаллы отфильтровывали, чтобы дать 9-деоксо-9а-N{N’-[(4-метил-5-оксазол)-карбамоил]}-9а-аза-9а-гомоэритромицин А (5,4 г, 93,3 %), точка плавления 174177 °С. С помощью перекристаллизации из горячего ацетона получали хроматографически гомогенный продукт, имеющий следующие физико-химические постоянные:
Точка плавления - 181-183 °С
TLC, EtAc-(n-C6-H6)-NHEt2(100:100:20), Rf 0,149.
СНСl3-СН3ОН-конц.NН4OН(6:1:0,1), Rf 0,491
IR (KBr) см-1
1730, 1680, 1655, 1490, 1460, 1380, 1170, 1050, 755, 660.
1
9,02(9f-N-CONH), 7,95(-CH=N), 5,71(1H, Н-13), 5,15(1Н, Н-1”), 4,94(1Н, НH NMR(300 MHz, Py d5, 50 °С)d
1’), 4,77 (1Н, Н-3), 4,07(1Н, Н-5), 3,96(1Н, Н-9а), 3,44(3Н, 3”-ОСН3),
2,50(1Н, Н-9b), 2,32[6Н, 3’-N(CH3)2], 2,34(1Н, Н-8), 2,35(1Н, Н-7а),
1,68(3Н, 10-СН3), 1,97(1Н, Н-7b), 1,09(3Н, 8-СН3).
13
C NMR(75 MHz, Py d5, 50 °C)d
177,2(С-1), 157,2(9a-NCONH), 104,2 (C-1’), 96,9(C-1”), 86,6(C-5),
80,59(C-3), 50,1(3”-ОСН3), 46,5(С-2), 42,2(С-4), 41,0[3’-N(СН3)2],
29,1(C-8), 21,2(8-СН3), 14,1(10-СН3), 149,9, 142,2, 128,2 и 12,2 (4метил-5-оксазол).
Примечание: здесь и далее обозначения те же, что и в примере 1.
Пример 3.
5-деоксо-9а-N-[N’-(2-фурил)-карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритромицин А
По аналогии со способом, описанном в примере 2, из 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А (2,18 г,
0,003 моля), азида 2-фуранкарбоновой кислоты (0,5 г, 0,0036 моля) и толуола (15 мл) получали смолистый
остаток (2,1 г), из которого с помощью хроматографии на силикагелевой колонке, используя растворную
композицию СНСl3-СН3ОН (7:3), получали 9-деоксо-9а-N-[N’-(2-фурил)-карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритромицин (1,7 г, 77 %), обладающий следующими физико-химическими постоянными:
Точка плавления - 155-159 °С
TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2(100:100:20), Rf 0,262.
СНСl3-СН3ОН-конц.NН4OН(6:1:0,1), Rf 0,574
IR(СНСl3)см-1
1730, 1655, 1520, 1460, 1380, 1270, 1165, 1050, 1000, 955, 900, 830, 730.
1
H NMR (300 MHz, DMSO)d
8,51(9a-N--CONH), 7,24(-O-CH=) 6,34(-O-CH=CH-),
6,00(-CH=C-NH), 5,04(1Н, Н-13), 4,77(1Н, H-1”), 4,47(1Н, Н-1’), 4,01(1Н, Н3), 3,42(1Н, Н-5), 3,47(1Н, Н-9а), 3,35(3Н,3”-ОСН3), 3,25(1Н, Н9b), 2,50[6Н, 3’-N(СН3)2], 2,07(1Н, Н-8), 1,45(1Н, Н-7а), 1,20(1Н, Н7b), 1,15(3Н,10-СН3), 0,90(3Н, 8-СН3).
13
С NMR (75 MHz, DMSO)d
175,5(С-1), 155,4(9a-NCONH), 101,9(С-1’), 95,3(С-1”), 84,4(С-5), 78,6(С3), 48,8(3”-ОСН3), 44,6(С-2), 40,0(С-4), 40,1 [3’-N(СН3)2], 27,7(С-8), 19,7(8СН3), 13,2(10-СН3), 147,7, 136,5, 118,9,
98,0 (5-фураноил).
4
BY 4304 C1
Пример 4.
9-деоксо-9а-N-[N’-(4-пиридил)-карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритромицин A
По аналогии со способом, описанным в примере 2, из 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А (2,18 г,
0,003 моля), азида изоникотиновой кислоты (0,53 г, 0,0036 моля) и толуола (15 мл) получали смолистый осадок (2,26 г), из которого с помощью перекристаллизации из метаноловодной смеси получали 9-деоксо-9а-N[N’-(4-пиридил)-карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритромицин А(1,9 г, 74,8 %), имеющий следующие физикохимические постоянные:
Точка плавления - 149-153 °С
TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2(100:100:20), Rf 0,089.
СНСl3-СН3ОН-конц.NН4OН(6:1:0,1), Rf 0,441.
1730, 1650, 1590, 1510, 1460, 1380, 1330, 1280, 1165, 1050, 1000, 955,
IR(СНСl3)см-1
900, 830, 730
1
H NMR (300 MHz, DMSO)d
8,66(9f-N-CONH), 8,25, 7,35(4-пиридил), 5,16(1Н,Н-13), 4,89(1Н, Н-1”),
4,52(1Н, Н-1’), 4,15(1Н, Н-3), 3,53(1Н, Н-05), 3,51(1Н, Н-9а), 3,33(3Н,
3”-ОСН3), 3,28(1Н, Н-9b),
2,34([6Н, 3’-N(СН3)2], 2,28(1Н, Н-8), 1,62 (1Н, Н-7а),
1,23(1Н, Н-7b), 1,36(3Н,10-СН3), 1,04(3Н, 8-СН3).
13
C NMR (75 MHz, DMSO)d
176,1(С-1), 155,5(9a-NCONH), 102,2(С-1’), 95,5(С-1”), 84,3(С-5), 78,7(С-3),
48,9(3”-ОСН3), 44,8(С-2), 40,2(C-4), 40,4[3’-N(СН3)2], 27,8(C-8), 20,2(8-СН3),
14,4(10-СН3), 149,8, 148,0, 113,9(4-пиридил).
Пример 5.
9-деоксо-9a-N-(N’-фенил-карбамоил)-9а-аза-9а-гомоэритромицин А
По аналогии со способом, описанным в примере 2, из 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А (2,0 г,
0,0027 моля), азида бензойной кислоты (0,5 г, 0,0034 моля) и толуола (15 мл) получали смолистый остаток
(2,43 г), из которого с помощью хроматографии на силикагелевой колонке, используя растворную композицию CH2Cl2- CH3OH (85:15), получали 9-деоксо-9а-N-(N’-фенил-карбамоил)-9а-аза-9а-гомоэритромицин А
(1,4 г, 61,4 %), имеющий следующие физико-химические постоянные:
Точка плавления - 126-130 °С
TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2(100:100:20), Rf 0,345
СНСl3-СН3ОН-конц.NН4OН(6:1:0,1), Rf 0,637.
1730, 1645, 1600, 1539, 1510, 1455, 1380, 1315, 1240, 1165, 1045, 950,
IR (Kbr) см-1
895, 755, 690
1
H NMR (300 MHz, DMSO)d
8,11(9a-N-CONH), 7,30, 7,35 (фенил), 5,05, (1H,H-13), 4,79(1H, H-1”,
4,46(1H, H-1’), 4,04(1Н, Н-3), 3,46(1Н, Н-5), 3,28(1Н, Н-9а), 3,23(3Н, 3”ОСН3), 3,16(1Н, Н-9b),
2,34[6Н,3’-N(СН3)2], 2,16(1Н, Н-8), 1,58(1Н, Н-7а),
1,15(1Н, Н-7b), 1,25(3Н, 10-СН3) 0,90(3Н, 8-СН3).
13
С NMR (75 MHz, DMSO)d
175,6(С-1), 156,1(9a-NCONH), 102,0(С-1’), 95,4(C-1”), 84,4(C-5), 78,5(C3), 48,9(3”-ОСН3), 44,6(С-2), 39,4(С-4), 40,1[3’-N(СН3)2], 27,3(C-8), 20,0(8СН3), 14,0(10-СН3), 140,6, 127,9 и 114,4 (фенил).
Пример 6.
9-деоксо-9а-N-(N’-бензил-карбамоил)-9а-аза-9а-гомоэритромицин А
По аналогии со способом, описанным в примере 1, из 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А (7,27 г,
0,01 моля), бензилизоцианата (1,33 г, 0,01 моля) и толуола (15 мл) получали смолистый осадок (8,4 г), из которого с помощью хроматографии на силикагелевой колонке, используя растворную композицию СНСl3СН3ОН (7:3), получали 9-деоксо-9а--N-(N’-бензил-карбамоил)-9а-аза-9а-гомоэритромицин А (6,5 г, 75,6 %),
имеющий следующие физико-химические постоянные:
Точка плавления - 142-144 °С
TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2(100:100:20), Rf 0,355.
СНСl3-СН3ОН-конц. NН4OН (6:1:0,1), Rf 0,621.
IR (Kbr) см-1
1730, 1630, 1525, 1410, 1380, 1270, 1165, 1045, 950, 895, 755, 700
1
H NMR (300 MHz, CDCl3)d
7,30, 5,00, 4,40(-СН2-С6Н5), 5,04(1H, H-13), 4,83(1Н, Н-1”), 4,48(1Н, Н-1’),
4,00(1Н, Н-3), 3,52(1Н, Н-5), 3,48(1Н, Н-9а), 3,28(3Н, 3”-ОСН3), 2,51(1Н,
Н-9b), 2,56[6Н, 3’-N(СН3)2], 2,34(1Н, Н-8), 1,66(1Н, Н-7а), 1,10(1Н, Н-7b),
0,99(3Н, 10-СН3), 1,36(3Н, 8-СН3)/
13
C NMR (75 MHz, CDCl3)d
175,7(C-1), 159,3(9a-NCONH), 103,8(C-1’), 96,5(C-1”), 88,8(C-5), 78,8(C3), 48,9(3”-ОСН3), 45,9(C-2), 40,4(C-4), 40,2[3’-N(СН3)2], 27,3(C-8),
20,5(8-СН3), 12,3(10-СН3), 139,1, 128,3, 127,2 и 126,8, 45,9(-СН2-С6Н5).
5
BY 4304 C1
Пример 7.
9-деоксо-9а-N-(N’-бензил-тиокарбамоил)-9а-аза-9а-гомоэритромицин A
По аналогии со способом, описанным в примере 1, из 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А (7,27 г,
0,01 моля), бензилизотиоцианата (1,50 г, 0,01 моля) и толуола (30 мл) при перемешивании реакционной смеси в течение 8 часов при температуре 30 °С выделяли смолистый осадок (8,6 г), из которого с помощью хроматографии на силикагелевой колонке, используя растворную композицию СНСl3-СН3ОН (7:3), получали 9деоксо-9а-N-(N’-бензил-тиокарбамоил)-9а-аза-9а-гомоэритромицин А, имеющий следующие физикохимические постоянные:
Точка плавления - 119-122 °С
TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2(100:100:20), Rf 0,370
СНСl3-СН3ОН-конц.NН4OН(6:1:0,1), Rf 0,689.
IR (KBr) cм-1
1730, 1630, 1525, 1410, 1380, 1270, 1165, 1045, 950, 895, 755, 700.
1
H NMR (300 MHz, CDCl3)d
7,36, 4,85, 4,72(-СН2-С6Н5), 4,75(1H, H-13), 4,87(1H, H-1”), 4,41(1H, H-1’),
4,10(1H, H-3), 3,81(1H, H-11), 3,49(1Н, Н-5), 3,30(3Н, 3”-ОСН3), 3,03(1Н,
Н-4”), 2,34[6H, 3’-N(CH3)2], 2,31(1Н, Н-8), 1,52(1Н, Н-7а), 1,26(1Н, Н-7b),
1,31(3Н, 10-СН3), 0,96(3Н, 8-СН3).
Пример 8.
9-деоксо-9а-N-[N’-(I-нафтил)-карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритромицин А
По аналогии со способом, описанным в примере 1, из 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А (7,27 г,
0,01 моля), I-нафтилизоцианата (167 г, 0,01 моля) и толуола (40 мл) с помощью перемешивания реакционной
смеси в течение 1 часа при температуре 20 °С выделяли смолистый остаток (9,0 г), из которого с помощью
хроматографии на силикагелевой колонке, используя растворную композицию СНСl3-СН3ОН –
конц.NН4ОН (6:1:0,1), получали 9-деоксо-9а-N-(N’-(I-нафтил)-карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритромицин А
(7,8 г, 86,6 %), имеющий следующие физико-химические постоянные:
Точка плавления - 134-137°
TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2(100:100:20), Rf 0,335.
СНСl3-СН3ОН-конц.NН4OН (6:1:0,1), Rf 0,658.
IR (СНСl3) см-1
1740, 1635, 1530, 1500, 1455, 1380, 1340, 1265, 1160, 1050, 1010, 960,
890, 795, 775, 735, 700.
Композиции, полученные согласно настоящего изобретения, могут применяться в медицине и ветеринарии и могут назначаться в любой удобной дозе.
Например, активные композиции, применяемые в терапии, могут назначаться в таких оральных формах, как
таблетки, капсулы, пилюли, суспензии, сиропы и эмульсии. Оральные формы имеют предпочтение.
В композициях, полученных согласно настоящего изобретения, активные компоненты могут использоваться вместе с дополнительными активными веществами или без них и обычно назначаются вместе с подходящими фармацевтическими разбавителями, наполнителями или носителями (далее названными
обобщающе “материал носителя”), которые выбирают в зависимости от предполагаемой формы назначения
и обычно используют в фармацевтической практике.
Например, для орального применения в форме таблеток или капсул активный компонент, полученный согласно настоящего изобретения, может быть соединен с нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким, как лактоза, крахмал, сукроза, глюкоза, метилцеллюлоза и их производными:
дикальций фосфат, сульфат кальция, маннит, сорбит и другие восстановительные и невосстановительные сахара, стеарат магния, стеариновая кислота, стеарилфумарат натрия, стеарат кальция и т.п. Для орального
применения в жидкой форме лекарственный компонент может быть соединен с нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, например этанолом, глицерином, водой и т.п. Кроме того, при желании или при необходимости могут использоваться в смеси подходящие связующие вещества, смазки,
дезинтегрирующие вещества, а также окрашивающие и ароматизирующие вещества. Стабилизирующие вещества, такие, как антиоксиданты (ВНА, ВНТ, пропигаллат, аскорбат натрия, лимонная кислота), также могут быть добавлены для стабилизации лекарственных форм.
Пример.
Ингредиент
Масса (%)
Активный ингредиент
20-80
Микрокристаллическая целлюлоза
20-80
Лактоза
10-80
Стеариновая кислота
1-3
Кукурузный крахмал
10-50
Стеарат магния
0,1-1,5
Тальк
0,5-5.
6
BY 4304 C1
Активные компоненты (0,2-1,0) микрокристаллической целлюлозы и часть стеариновой кислоты смешивают в течение 2-10 мин. Полученную смесь пропускают через сито N2, а затем смешивают с лактозой, кукурузным крахмалом, а остальное составляет стеариновая кислота. Затем добавляют стеарат магния и тальк.
Полученную смесь затем прессуют в виде таблеток.
1. 9а-N-(N’-Карбамоил) - или 9а-N-(N’-тиокарбамоил) производные 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А формулы I
(I)
,
где R - C1-С3-алкил, С6-С10-арил, С6-С10-арил-С1-С3-алкил или 5- или 6-членное ароматическое кольцо,
имеющее один или два гетероатома, выбранных из азота и кислорода;
Х - О или S,
или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
2. Соединение формулы I по п. 1, где R - C1-С3-алкил, а Х - О.
3. Соединение по п. 2, где R - изопропил.
4. Соединение формулы I по п. 1, где R - С6-С10-арил, а Х - О.
5. Соединение по п. 4, где R - фенил.
6. Соединение по п. 4, где R - 1-нафтил.
7. Соединение формулы I по п. 1, где R - 5- или 6-членное ароматическое кольцо, имеющее один или два
гетероатома, выбранных из азота и кислорода, а Х - О.
8. Соединение по п. 7, где R - 4-метил-5-оксазолил.
9. Соединение по п. 7, где R - фурил.
10. Соединение по п. 7, где R - 4-пиридил.
11. Соединение формулы I по п. 1, где R - С6-С10-арил-С1-С3-алкил, а Х - О.
12. Соединение по п. 11, где R - бензил.
13. Соединение формулы I по п. 1, где R - С6-С10-арил-С1-С3-алкил, а Х - S.
14. Соединение по п. 13, где R - бензил.
15. Соединение формулы I по любому из пп. 1-14 для приготовления
фармацевтических композиций, обладающих антибактериальной активностью.
16. Способ получения 9а-N-(N’-карбамоил)- или 9а-N-(N’-тиокарбамоил) производных 9-деоксо-9а-аза9а-гомоэритромицина А формулы I
,
(I)
где R - C1-C3-алкил, C6-С10-арил, С6-С10-арил-C1-C3-алкил или 5- или 6-членное ароматическое кольцо,
имеющее один или два гетероатома, выбранных из азота и кислорода, а Х - О или S, путем взаимодействия
9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А с изоциа-натами или изотиоцианатами формулы II
(II)
R
N
C
X,
7
BY 4304 C1
где R и Х имеют вышеуказанные значения, в толуоле, ксилоле или другом апротонном растворителе при
температуре от 20 °С до 110 °С, причем соединения формулы II, где R - фенил, 1-нафтил или 5- или 6членное ароматическое кольцо, имеющее один или два гетероатома, выбранных из азота и кислорода, а Х O или S, получают in situ посредством перегруппировки Курциуса азида соответствующей кислоты при повышенной температуре.
17. Фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и эффективное в антибактериальном отношении количество соединения формулы I по п. 1.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.
8
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
196 Кб
Теги
by4304, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа