close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY4362

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(19)
BY (11) 4362
(13)
C1
(51)
(12)
7
C 07D 305/14,
C 07D 263/06,
C 07D 413/12
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТАКСАНА
(71) Заявитель: РОН-ПУЛЕНК РОРЕ С.А. (FR)
(72) Авторы: Ален КОММЕРСОН, Эрик ДИДЬЕ,
Эли ФУК (FR)
(73) Патентообладатель: РОН-ПУЛЕНК РОРЕ С.А.
(FR)
(21) Номер заявки: 950393
(22) 1995.03.31
(86) PCT/FR 93/00968, 1993.10.04
(31) 92/11742
(32) 1992.10.05
(33) FR
(46) 2002.03.30
(57)
1. Способ получения производных таксана общей формулы I
O
R-O
R 1-NH
OH
O
(I
Ar
O
O
OH
H
OCOCH
HO
3
,
где R-атом водорода или ацетил, R1-бензоил или трет-бутоксикарбонил, Ar-фенил, путем этерификации
производного защищенного баккатина III или 10-дезацетилбаккатина III общей формулы III
6H 5
OCOC
G 2-O
O
O-G
1
HO
(III
O
H
OCOCH
HO
3
,
где G1- защитная группа функциональной гидроксигруппы, G2-ацетил или защитная группа функциональной
гидроксигруппы, производным оксазолидина, отличающийся тем, что в качестве производного оксазолидина используют кислоту общей формулы VII
Ar
COOH
OCOC
6H 5
(VII
R 1-N
O
R3
H
,
где Ar и R имеют указанные значения, R3 - атом водорода, C1-C4-алкоксигруппа, фенил или метоксифенил, или производное этой кислоты с получением соединения общей формулы VIII
1
G 2-O
O
O-G
1
O
Ar
(VIII
O
1
R -N
O
O
H
OCOCH
HO
R3
H
OCOC
6H 5
3
,
BY 4362 C1
где Ar, R1, R3, G1 и G2 имеют указанные значения, затем снимают защиту боковой цепи и, при необходимости, функциональных гидроксигрупп, защищенных группами G1 и G2, получая соединение общей формулы
IX
G 2'-O
R 1-NH
O
O-G
1'
O
(IX)
Ar
O
O
OH
H
OCOCH
HO
3
,
где Ar и R1 имеют указанные значения, G1'-атом водорода или защитная группа функциональной гидроксигруппы, G2'атом водорода, ацетил или защитная группа функциональной гидроксигруппы, с последующей, при необходимости,
заменой защитных групп G1' и G2' на атомы водорода.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что защитные группы G1 и G2 представляют собой 2,2,2трихлорэтоксикарбонил или G1 - триэтилсилил, если G2 - ацетил.
3. Способ по любому из пп. 1-2, отличающийся тем, что этерификацию осуществляют в присутствии
агента конденсации и агента активации в органическом растворителе при температуре от -10 до 90 оC.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что в качестве агента конденсации используют карбодиимиды или
реакционноспособные карбонаты, а в качестве агента активации-аминопиридины.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что в качестве агента конденсации используют дициклогексилкарбодиимид или 2-дипиридилкарбонат, а в качестве агента активации-4-диметиламинопиридин или 4пирролидинопиридин.
6. Способ по п. 3, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют простые эфиры, кетоны,
сложные эфиры, нитрилы, алифатические углеводороды, галогенсодержащие алифатические углеводороды
или ароматические углеводороды.
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют ароматические углеводороды.
8. Способ по любому из пп. 1-2, отличающийся тем, что в качестве производного кислоты используют
ангидрид общей формулы X
OCOC
O
6H 5
O
Ar
Ar
O
R 1-N
N-R 1
O
O
(X)
H
,
где Ar, R и R имеют значения, указанные в п. 1, при этом этерификацию осуществляют в присутствии агента активации в органическом растворителе при температуре 0-90 оC.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что в качестве агента активации используют аминопиридины.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что в качестве агента активации используют 4диметиламинопиридин или 4-пирролидинопиридин.
11. Способ по п. 8, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют простые эфиры, кетоны,
сложные эфиры, нитрилы, алифатические углеводороды, галогенсодержащие алифатические углеводороды
или ароматические углеводороды.
12. Способ по любому из пп. 1-2, отличающийся тем, что в качестве производного кислоты используют
активированную кислоту общей формулы XI
R3
1
R3
H
3
O
Ar
X
R 1-N
(XI)
O
R3
H
,
где Ar, R и R имеют значения, указанные в п. 1, X-атом галогена или радикал ацилокси или арилокси, возможно приготовленную in situ, при этом этерификацию осуществляют в присутствии основания в органическом растворителе при температуре 10-80 °С.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что в качестве основания используют азотсодержащее органическое основание.
14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что в качестве азотсодержащего органического основания используют третичные алифатические амины, пиридин или аминопиридин.
1
3
2
BY 4362 C1
15. Способ по п. 12, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют простые эфиры, кетоны, сложные эфиры, нитрилы, алифатические углеводороды, галогенсодержащие алифатические углеводороды или ароматические углеводороды.
16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют ароматические углеводороды.
17. Способ по любому из пп. 1-2, отличающийся тем, что снимают защиту боковой цепи и функциональных гидроксигрупп, защищенных группами G1-триэтилсилил и G2-ацетил, в присутствии минеральной
или органической кислоты или их смесей в среде органического растворителя при температуре от -10 до
60 °С.
18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что в качестве минеральной кислоты используют соляную или
серную кислоту, а в качестве органической кислоты используют уксусную кислоту, метансульфокислоту,
трифторметансульфокислоту или п-толуолсульфокислоту.
19. Способ по п. 17, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют спирты, простые эфиры, сложные эфиры, нитрилы, алифатические углеводороды, галогенсодержащие алифатические углеводороды или ароматические углеводороды.
20. Кислота общей формулы VII
Ar
COOH
(VII
R 1-N
O
R3
,
где Ar, R и R имеют значения, указанные в п. 1, или ее соли, сложные эфиры, ангидрид или галогенид.
21. Соединение общей формулы VIII
1
H
3
G 2-O
O
O-G
1
O
Ar
(VIII
O
1
R -N
O
O
H
OCOCH
HO
R
3
H
3
,
где Ar, R1 и R3 имеют значения, указанные в п. 1; G1 и G2 имеют значения, указанные в п. 1 или 2.
OCOC
6H 5
(56)
WO 92/09589 A1.
EP 0253738 A1, 1988.
Настоящее изобретение касается нового способа получения производных таксана общей формулы I:
O
R-O
R 1-NH
OH
O
(I
Ar
O
O
OH
H
OCOCH
HO
3
,
где
R представляет собой атом водорода или ацетил, а R1 представляет собой бензоил или остаток R2-O-CO-,
где R2 представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, Ar
представляет собой фенил, обладающий противолейкемическими и противоопухолевыми свойствами.
Особый интерес представляют соединения общей формулы (I), в которой R представляет собой атом водорода или
ацетил, R1 представляет собой бензоил или трет.бутоксикарбониламино остаток, а Ar представляет собой фенил.
Соединения общей формулы (I), где R1 представляет собой бензоил, соответствуют таксолу и 10дезацетил-таксолу, а соединения общей формулы (I), где R1 представляет собой трет.бутоксикарбонил, соответствуют соединениям, описанным в европейском патенте EP N 0253738.
В соответствии со способом, описанным в международной заявке PCT WO 92/09589, производные общей
формулы (I) могут быть получены путем конденсации производного оксазолидина обшей формулы II:
OCOC
3
6H 5
BY 4362 C1
,
где
Ar имеет значения, аналогичные указанным выше, Вос представляет собой трет. бутоксикарбонил, а R2' и
3
R ' имеют одинаковые или различные значения и представляют собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов
углерода, возможно замещенный одним или несколькими арилами, или арил, или же R2' и R3' образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, кольцо, имеющее от 4 до 7 звеньев, с защищенным баккатином III или 10-дезацетил-баккатином III общей формулы III:
G 2-O
O
O-G
1
HO
(III
O
H
OCOCH
HO
3
,
где
G1 представляет собой защитную группу функциональной оксигруппы, G2 представляет собой ацетил или
защитную группу функциональной оксигруппы, с получением соединения общей формулы IV:
OCOC
6H 5
,
где
Ar, R2', R3', G1, G2, Вос имеют значения, аналогичные указанным выше,
- обработки в кислой среде соединения общей формулы (IV), осуществляемой в условиях, не влияющих
на G1 и G2, с получением соединения общей формулы V:
,
где
Ar, G1, G2 имеют значения, аналогичные указанным выше,
- обработки соединения общей формулы (V) реагентом, обеспечивающим введение бензоила или R2-OCO-, с получением соединения формулы VI:
,
где
Ar, R1, G1, G2 имеют значения, аналогичные указанным выше, и
- замены защитных групп G1 и G2 соединения общей формулы (VI) атомами водорода с получением соединения общей формулы (I).
4
BY 4362 C1
Согласно изобретению, способ получения соединений общей формулы (I) заключается в том, что производное защищенного баккатина III или 10-дезацетил-баккатина III общей формулы III:
G 2-O
O
O-G
1
HO
(III
O
H
OCOCH
HO
3
,
где
G1 представляет собой защитную группу функциональной оксигруппы, а G2 представляет собой ацетил
или защитную группу функциональной оксигруппы, подвергают этерификации действием кислоты общей
формулы VII:
Ar
COOH
OCOC
6H 5
(VII
R 1-N
O
R3
H
,
где
R1 представляет бензоил или остаток R2-O-CO-, где R2 представляет собой линейный или разветвленный
алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, Ar представляет собой фенил, R3 представляет собой атом водорода, C1-C4 алкоксигруппу или фенил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из C1-C6-алкила или C1-C6 алкоксигруппы, или производного этой кислоты с получением соединения
общей формулы VIII:
G 2-O
O
O-G
1
O
Ar
(VIII
O
1
R -N
O
O
H
OCOCH
HO
R3
H
3
,
где
Ar, R1, R3, G1 и G2 имеют значения, указанные выше, деблокируют боковое звено и, возможно, функциональные оксигруппы, защищенные заместителями G1 и G2 с получением соединения формулы IX:
OCOC
G 2'-O
R 1-NH
6H 5
O
O-G
1'
O
(IX)
Ar
O
O
OH
H
OCOCH
HO
3
,
где
Ar и R1 имеют значения, указанные выше, G1' представляет собой атом водорода или защитную группу
функциональной оксигруппы, а G2' представляет собой атом водорода или ацетил, или защитную группу функциональной оксигруппы, у которого защитные группы G1' и, возможно, G2' заменены, возможно, на атомы водорода для получения соединения формулы I.
Согласно настоящему изобретению, этерификацию соединения общей формулы (III) осуществляют с помощью кислоты общей формулы (VII), которая может иметь форму ангидрида, галогенида или смешанного
ангидрида.
Предпочтительно использовать кислоту общей формулы (VII) или ее активированные производные, в
формуле которых R3 представляет собой атом водорода или алкоксирадикал, содержащий от 1 до 4 атомов
углерода, или фенил, возможно замещенный одним или несколькими электродонорными радикалами, выбранными, в частности, из группы алкоксирадикалов, содержащих от 1 до 4 атомов углерода.
Этерификация с помощью кислоты общей формулы (VII) может быть осуществлена в присутствии агента
конденсации, например карбодиимида, такого, как дициклогексилкарбодиимид, или реакционноспособного
карбоната, каким является 2-дипиридилкарбонат, и агента активации, такого, как аминопиридин, например
OCOC
5
6H 5
BY 4362 C1
4-диметиламинопиридин или 4-пирролидинопиридин. Названную этерификацию осуществляют в органическом растворителе, выбранном среди таких простых эфиров, как тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир,
метил-трет.бутиловый эфир или диоксан, среди таких кетонов, как метилизобутилкетон, таких сложных
эфиров, как этилацетат, изопропилацетат или n-бутилацетат, таких нитрилов, как ацетонитрил, таких алифатических углеводородов, как пентан, гексан или гептан, таких галогенсодержащих алифатических углеводородов, как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или таких ароматических углеводородов, как бензол, толуол,
ксилолы, этилбензол, изопропилбензол или хлорбензол, при температуре, составляющей от -10 до 90 °С.
Особо предпочтительно осуществлять этерификацию в ароматическом растворителе при температуре, близкой 20 °С.
Этерификация может быть также осуществлена при использовании кислоты общей формулы (VII) в форме ангидрида формулы X:
O
O
Ar
Ar
O
R 1-N
R3
N-R 1
O
O
(X)
R3
H
,
где
Ar, R1 и R3 имеют значения, аналогичные указанным выше, в присутствии агента активации, например
аминопиридина, а именно 4-диметиламинопиридина или 4-пирролидинопиридина, в органическом растворителе,
выбранном среди таких простых эфиров, как тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метилтрет.бутиловый эфир или диоксан, таких кетонов, как метил-изобутилкетон, таких сложных эфиров, как
этилацетат, изопропилацетат или n-бутилацетат, таких нитрилов, как ацетонитрил, таких алифатических углеводородов, как пентан, гексан или гептан, таких галогенсодержащих алифатических углеводородов, как
дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или таких ароматических углеводородов, как бензол, толуол, ксилолы,
этилбензол, изопропилбензол или хлорбензол, при температуре, составляющей от 0 до 90 °С.
Этерификация может быть также осуществлена при использовании кислоты общей формулы VII в форме
галогенида или смешанного ангидрида общей формулы XI:
O
H
Ar
X
R 1-N
(XI)
O
R3
H
,
где
Ar, R1 и R3 имеют значения, аналогичные указанным выше, а X представляет собой атом галогена или радикал ацилокси или ароилокси, возможно полученный in situ, в присутствии основания, которым преимущественно является азотсодержащее органическое основание, такое, как трет.алифатический амин, например
триэтиламин, пиридин, аминопиридина такого, как 4-диметиламинопиридин или 4-пирролидинопиридин, в
инертном органическом растворителе, выбранном среди таких простых эфиров, как тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил-трет. бутиловый эфир или диоксан, среди кетонов, среди таких сложных эфиров,
как этилацетат, изопропилацетат или n-бутилацетат, среди таких нитрилов, как ацетонитрил, таких алифатических углеводородов, как пентан, гексан или гептан, таких галогенсодержащих алифатических углеводородов, как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, и таких ароматических углеводородов, как бензол, толуол, ксилолы, этилбензол, изопропилбензол или хлорбензол, при температуре, составляющей от 10 до 80 °С, а
предпочтительно 20 °С.
Предпочтительно использовать активированное производное общей формулы (XI), в которой X представляет собой атом галогена или радикал ацилокси, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, или ароилокси,
арильная часть которого представляет собой фенил, возможно замещенный от 1 до 5 атомами или радикалами, имеющими одинаковое или различное значение, выбранными среди атомов галогена (хлор, бром) и радикалов нитро, метил или метокси.
Деблокирование боковой цепи может быть осуществлено в присутствии минеральной кислоты (соляной
кислоты, серной кислоты) или органической кислоты (уксусной кислоты, метансульфокислоты, трифторметансульфокислоты, пара-толуолсульфокислоты), используемой в единственном числе или в смеси, и проводится в органическом растворителе, выбранном среди спиртов (метанол, этанол, пропанол, изопропанол),
6
BY 4362 C1
простых эфиров (тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил-n-бутиловый эфир), сложных эфиров
(этилацетат, изопропилацетат, n-бутилацетат), алифатических углеводородов (пентан, гексан, гептан), галогенсодержащих алифатических углеводородов (дихлорметан, 1,2-дихлорметан), ароматических углеводородов (бензол, толуол, ксилолы) и нитрилов (ацетонитрил), при температуре, составляющей от -10 до 60 °С, а
предпочтительно от 15 до 30 °С. Минеральная или органическая кислота может быть использована в каталитическом количестве или стехиометрическом количестве или в избытке.
Деблокирование может быть также осуществлено в условиях окисления при использовании, например,
нитрата аммония и церия IV, взятых в смеси ацетонитрил-вода или 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон в
воде.
Деблокирование может быть также осуществлено в условиях восстановления, например, путем гидрогенолиза, в присутствии катализатора.
Защитные группы G1 и G2 представляют собой предпочтительно 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2-(2трихлорметилпропокси)-карбонил или радикалы триалкилсилил, диалкил-арилсилил, алкилдиарилсилил или
триарилсилил, алкильная часть которых содержит от 1 до 4 атомов углерода, а арильная часть представляет
собой предпочтительно фенилы.
Замена защитных групп G1 и, возможно, G2, представляющих собой силилсодержащий радикал, на атомы
водорода может быть осуществлена одновременно с деблокированием боковой цепи.
Замена защитных групп G1 и, возможно, G2, представляющих собой 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил или 2(2-трихлор-метилпропокси)-карбонил, осуществляется с помощью цинка, возможно, ассоциированного с медью, в присутствии уксусной кислоты при температуре, составляющей от 20 до 60 °С, или с помощью минеральной или органической кислоты (такой, как соляная кислота или уксусная кислота), взятой в растворе с
алифатическим спиртом, содержащим от 1 до 3 атомов углерода, или в таком сложном алифатическом эфире, как этилацетат, изопропилацетат или n-бутилацетат, в присутствии цинка, возможно, ассоциированного с
медью.
Эта замена может быть также осуществлена путем электролитического восстановления.
Кислота общей формулы (YII) может быть получена путем омыления в основной среде сложного эфира
общей формулы XII:
,
где
Ar, R1 и R3 имеют значения, аналогичные указанным выше, а R4 представляет собой алкил, содержащий
от 1 до 4 атомов углерода, возможно замещенный фенилом.
В основном, омыление осуществляют с помощью такого минерального основания, как гидроокись щелочного металла (лития, калия, натрия), карбоната или бикарбоната щелочного металла (бикарбоната натрия,
карбоната или бикарбоната калия) в среде водно-спиртовой, такой, как смесь метанол-вода, при температуре, составляющей от 10 до 40 °С, а предпочтительно близкой 20 °С.
Сложный эфир общей формулы (XII) может быть получен путем взаимодействия альдегида общей формулы (XIII):
R3-CHO,
где
R3 имеет значение, аналогичное указанному выше, взятого в форме диалкилацеталя или енолалкильного
эфира или ортоформиата общей формулы XIV:
HC(OR3)3,
где
R3 имеет значение, аналогичное указанному выше, на производное фенилизосерина общей формулы XV:
,
где
7
BY 4362 C1
Ar, R1 и R4 имеют значения, аналогичные указанным выше, предпочтительно взятого в форме 2S, 3S,
осуществляемого в инертном органическом растворителе в присутствии сильной минеральной кислоты, например серной, или сильной органической кислоты, например паратолуолсульфокислоты, возможно в форме
соли пиридиния, при температуре, составляющей от 0 °С до температуры кипения реакционной смеси. Наиболее подходящими растворителями являются ароматические углеводороды.
Производное фенилизосерина общей формулы (XV) может быть получено путем ацилирования производного фенилизосерина общей формулы XVI:
,
где
Ar и R4 имеют значения, аналогичные указанным выше.
Ацилирование осуществляют, воздействуя бензоилхлоридом или реакционноспособным производным
общей формулы XVII:
R2-O-CO-Y,
где
R2 имеет значение, аналогичное указанному выше, а Y представляет собой атом галогена (фтор, хлор)
или остаток -O-R2 или - O-CO-O-R2,
используя органический растворитель, например такой алифатический сложный эфир, как этилацетат,
или такой галогенсодержащий алифатический углеводород, как дихлорметан, в присутствии минерального
или органического основания, например бикарбоната натрия. В основном реакцию проводят при температуре от 0 до 50 °С, а предпочтительно близкой к 20 °С.
Соединение общей формулы (XVI) может быть получено в условиях, описанных в международной заявке
PCT WO N 92/09589.
Изобретение относится также к кислотам общей формулы YII:
Ar
COOH
(VII
R 1-N
O
R3
,
где
R1 представляет собой бензоил или остаток R2-O-CO-, где R2 представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, Ar представляет собой фенил, R3 представляет собой
атом водорода, C1-C4 алкоксигруппу или фенил, возможно замещенный одним или двумя заместителями,
выбранными из C1-C6 алкила или C1-C6 - алкоксигруппы, имеющим форму сложного эфира, ангидрида, смешанного ангидрида или галогенида, в качестве исходного продукта для получения соединений общей формулы I.
Изобретение относится также к соединениям формулы YIII:
H
2
O
G -O
O-G
1
O
Ar
(VIII
O
1
R -N
O
O
H
OCOCH
HO
R
3
H
OCOC
6H 5
3
,
где
R1, Ar и R3 имеют указанные выше значения, а G1 представляет собой защитную группу функциональной
оксигруппы, а G2 представляет собой ацетил или защитную группу функциональной оксигруппы в качестве
промежуточного продукта при получении соединения общей формулы I.
Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, особо пригоден при получении соединении общей
формулы (I), в которой R представляет собой атом водорода или ацетил, а R1 представляет собой бензоил
или трет.бутоксикарбонил, Ar представляет собой фенил.
8
BY 4362 C1
Нижеследующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.
Пример 1.
Раствор 10,0 г метил-3-трет.бутоксикарбониламино-2-окси-3-фенил-пропионата-(2R,3S) и 0,25 г паратолуолсульфоната пиридиния в 200 см3 толуола подвергают дегидратации путем дистилляции 20 см3 растворителя. В течение 5 мин в реакционную смесь, нагретую до температуры кипения, вводят 6,34 см3 параметоксибензальдегида диметилацеталя. Во время введения названного соединения дистиллируют 50 см3 растворителя, а затем еще 100 см3. После охлаждения до температуры, приблизительно равной 20 °С, в течение
10 мин прибавляют 80 см3 циклогексана. Полученную смесь охлаждают до температуры 0-5 °С. Полученную
пульпу подвергают фильтрованию на фритированном стекле, образованный осадок промывают 40 см3 циклогексана, затем сушат при пониженном давлении и температуре, близкой к 20 °С. Таким образом получают
(выход 74 %) 10,39 г 3-трет.бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-5-метоксикарбонил-1,3-оксазолидина-(2R,4S,5R), имеющего следующие характеристики:
инфракрасный спектр (таблетки с KBr): характеристические полосы поглощения 3100-3000, 2980, 2960,
2930, 2910, 2840, 1740, 1700, 1614, 1514, 1460, 1435, 1390, 1370, 1245, 1175, 1165, 816, 760, 700 см-1;
спектр ядерно-магнитного резонанса протона (400 МГц; CDCl3; температура 323 К, химический сдвиг δ в
ppm; константы сочетания J в Гц): 1,11 (S, 9H); 3,60 (S, 3H); 3,82 (S, 3H): 4,58 (d, J = 5, 1H); 5,42 (d широкий,
J = 5,1H); 6,38 (S широкий, 1H); 6,92 (d, J = 7,5, 2H); 7,30 (mt, 7H).
К раствору 3,0 г соединения, полученного ранее, взятого в 27 см3 метанола, прибавляют 14 см3 отводного
раствора, содержащего 0,31 г моногидратированного гидроксида лития. В течение 2 ч осуществляют перемешивание при температуре, близкой 20 °С. Метанол удаляют путем дистилляции при пониженном давлении, после чего прибавляют 40 см3 дихлорметана. В режиме интенсивного перемешивания реакционную
смесь подкисляют путем присоединения 1 N-ной соляной кислоты до pH 1. После отстаивания водную фазу
дважды экстрагируют 40 см3 дихлорметана. Объединенные органические фазы сушат на сульфате натрия.
После фильтрования и выпаривания растворителя получают (при выходе 94,5 %) 2,88 г 3трет.бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоновой-(2R,4S,5R)
кислоты,
имеющей следующие характеристики:
инфракрасный спектр (таблетки с KBr); характеристические полосы поглощения 3325-2675, 2980, 2955,
2935, 2845, 1755, 1700, 1615, 1590, 1515, 1460, 1250, 1175, 1030, 835, 765 и 705 см-1;
спектр ядерно-магнитного резонанса протона (250 МГц; CDCl3; химический сдвиг δ в ppm; константы
сочетания J в Гц): 1,08 (S, 9H): 3,82 (S, 3H); 4,61 (d, J = 5,1H), 5,42 (d широкий, J = 5,1H), 6,38 (S широкий,
1H), 6,92 (d, J = 7,5, 2H); 7,30-7,45 (mt, 7H).
Пример 2.
К перемешиваемому раствору 1,0 г 3-трет.бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3оксазолидин-5-карбоновой-(2R,4S,5R) кислоты, 1,34 г 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, -20-эпокси-1,13αдиокси-9-оксо-бис-(2,2,2-трихлорэтокси)-7β, 10β-карбонилокси-11-таксена и 0,061 г 4-диметиламинопиридина в
7,6 см3 безводного толуола прибавляют при температуре 0 °С 0,52 г дициклогексилкарбодиимида. В течение 2 ч
осуществляют перемешивание при температуре 20 °С. Дициклогексилкарбамид отделяют путем фильтрования и промывают толуолом. Собранные органические фазы промывают 0,1 N-ным раствором соляной кислоты, насыщенным раствором гидрогенокарбоната натрия, после чего сушат на сульфате натрия. После
фильтрования и концентрирования насухо при пониженном давлении получают 2,09 г сырого 3трет.бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата-(2R,4S,5R)4-ацетокси2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-1-окси-9-оксо-бис-(2,2,2-трихлорэтокси)-7β, 10β-карбонилокси-11-таксен13α-ила, имеющего следующие характеристики:
инфракрасный спектр (CHCl3): характеристические полосы поглощения 3575, 1765, 1740, 1725, 1710,
1615, 1515, 1455, 1250, 1175, 980, 710 и 700 см-1;
спектр ядерно-магнитного резонанса протона (400 МГц, CDCl3; температура: 323 К, химический сдвиг δ
в ppm; константы сочетания J в Гц):
1,09 (S, 9H), 1,18 (S, 3H); 1,27 (S, 3H): 1,67 (S, 3H); 1,72 (S, 1H); 1,82 (S, 3H); 1,90 (S, 3H); 2,02 (m, 1H);
2,13 (dd, J = 15 и 9,1 H); 2,25 (dd, J = 15 и 9,1H); 2,60 (mt, 1H); 3,83 (d, J = 7,1H), 3,83 (S, 3H); 4,12 (d,
J = 8,1Н); 4,26 (d, J = 8,1H); 4,60 (d, J = 5,1H); 4,61 (d, J = 12,1H); 4,78 (ab огран., J = 11, 2H); 4,90 (d шир.,
J = 10,1H); 4,90 (d, J = 12,1H); 5,45 (d. шир., J = 5,1H); 5,50 (dd, J = 11 и 7,1 H); 5,66 (d, J = 7,1H); 6,12 (t,
J = 9,1H); 6,18 (S, 1H); 6,39 (S шир.); 6,94 (d, J = 7,5, 2H); 7,42 (d, J = 7,5, 2H); 7,35 и 7,50 (mt, 5H). 7,49 (t,
J = 5,2H); 7,63 (t, J = 7,5, 1H); 8,03 (d, J = 7,5, 2H).
К раствору 0,161 г соединения, полученного выше, в 2,1 см3 этилацетата прибавляют 9 µл 37 %-ного водного раствора соляной кислоты (р/р). В течение 3 ч осуществляют перемешивание при температуре, близкой
20 °С. Количественный анализ, осуществленный путем жидкостной хроматографии высокой результативности, показал, что выход 3-трет.бутоксикарбонила амино-3-фенил-2-окси-пропионата (2R,3S) 4-ацетокси-2αбензоилокси 5β, -20-эпокси-1-окси-9 оксо-бис-(2,2,2-трихлорэтокси)-7β, 10β-карбонилокси-11-таксен-13α ила составляет 95 %.
9
BY 4362 C1
3-трет.бутоксикарбониламино-3-фенил-2-окси-пропионат-(2R,3S)-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-1-окси-9-оксо-бис-(2,2,2-трихлорэтокси)-7β, 10β-карбонилокси-11-таксен-13α-ила превращают в 3трет.бутоксикарбониламино-3-фенил-2-окси-пропионат-(2R,3S) 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-9-оксо1,7β, 10β-триокси-11-таксен-13α-ила(иди Таксотер) в условиях, описанных в патенте EP N 0253738.
Пример 3.
Раствор 2,43 г метил-3-трет.бутоксикарбониламино-2-окси-3-фенил-пропионата-(2R,3S) и 0,059 г паратолуолсульфоната пиридиния в 60 см3 толуола подвергают дегидратации путем дистиллирования 5 см3 растворителя. Затем к реакционной смеси, нагретой до температуры кипения, прибавляют в течение 15 мин раствор
1,7 г 3,4-диметоксибензальдегиддиметилацеталя в 14 см3 толуола. В процессе прибавления названного соединения дистиллируют 15 см3 толуола, а затем еще 25 см3. После охлаждения при температуре, близкой к
20 °С, при перемешивании прибавляют 40 см3 воды. После отстаивания органическую фазу сушат на сульфате магния. После фильтрования и концентрирования насухо остаток растворяют в 8 см3 диизопропилового
эфира. Кристаллизующийся продукт отделяют путем фильтрования, промывают в диизопропиловом эфире,
после чего сушат при пониженном давлении. Таким образом получают (при выходе 50 %) 1,7 г 3-трет. бутоксикарбониламино-2-(3,4-диметоксифенил)-4-фенил-5-метоксикарбонил-1,3-оксазолидин-(2R,4S,5R),
имеющего следующие характеристики:
инфракрасный спектр (таблетки из смеси с KBr): характеристические полосы поглощения 3085, 3065,
3030, 2975, 2935, 2840, 1740, 1700, 1600, 1520, 1495, 1455, 1425, 1265, 1175, 1025, 800, 755, 700 см-1;
спектр ядерно-магнитного резонанса протона (300 МГц; DMSO d6; химический сдвиг δ в ppm; константы
сочетания J в Гц);
1,00 (S, 9H); 3,58 (S, 3H); 3,80 (S, 3H); 3,83 (S, 3H); 4,68 (d, J = 4,1H); 5,31 (mf, 1H); 6,34 (mf, 1H): 6,957,10 (mt, 3H); 7,35-7,50 (mt, 5H).
К раствору 1,63 г таким образом полученного сложного эфира, взятого в 25 см3 метанола и 7 см3 дистиллированной воды, прибавляют 0,24 г 86 %-ного гидроксида калия. В течение 40 мин перемешивают при температуре, близкой к 20 °С. После удаления метанола путем дистилляции при пониженном давлении и подкисления среды до pH 3-4 с помощью 1N-ной соляной кислоты образованный осадок отделяют
фильтрованием. Осадок после фильтрования промывают водой, затем сушат. Таким образом получают (при
выходе 92 %) 1,45 г 3-трет.бутоксикарбонил-2-(3,4-диметоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоновой (2R,4S,5R) кислоты, чистота которой составляет 95 %, а характеристики которой следующие:
инфракрасный спектр (таблетки в смеси с KBr): характеристики полосы поглощения 3225, 3030, 3005,
2975, 2930, 2840, 1740, 1710, 1610, 1600, 1515, 1465, 1455, 1260, 1175, 1020, 760, 700 см-1;
спектр ядерно-магнитного резонанса протона (250 МГц; DMSO d6; химический сдвиг δ в ppm; константы
сочетания J в Гц): 1,00 (S, 9H), 3,78 (S, 3H); 3,81 (S, 3H); 4,55 (d, J = 4,1H); 5,23 (mf, 1H); 6,29 (mf, 1H); 6,907,10 (mt, 3H); 7,30-7,50 (mt, 5H).
Пример 4.
К перемешиваемой суспензии 0,155 г 3-трет.бутоксикарбонил-2-(3,4-диметоксифенил-4-фенил-1,3оксазолидин-5-карбоновой-(2R,4S,5R) кислоты и 0,24 г 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-1,13αдиокси-9-оксо-бис-(2,2,2-трихлорэтокси)-7β, 10β-карбонилокси-11-таксен в 2,25 см3 безводного толуола
прибавляют в один прием при температуре 0 °С 0,076 г дициклогексилкарбодиимида и 0,0075 г 4диметиламинопиридина. Осуществляют перемешивание в течение 1 ч при температуре 0 °С. Образовавшийся
дициклогексилкарбамид отделяют фильтрованием. Осадок после фильтрования промывают толуолом. Объединенные толуолсодержащие фазы последовательно промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем водой. После высушивания и концентрирования насухо при пониженном давлении получают (при выходе количественном) 0,435 г 3-трет.бутоксикарбонил-(3,4-диметоксифенил)-4-фенил-1,3оксазолидин-5-карбоксилат-(2R,4S,5R) 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-1-окси-9-оксо-бис-(2,2,2трихлорэтокси)-7β, 10β-карбонилокси-11-таксен-13α-ила, характеристики которого следующие:
инфракрасный спектр (CCl3): характеристические полосы поглощения 3580, 3550-3375, 3090, 3070, 3030,
1765, 1740, 1730, 1715, 1605, 1520, 1500, 1465, 1455, 1265, 1250, 1180, 1035, 985, 710 и 695 см-1;
спектр ядерно-магнитного резонанса протона (400 МГц; CDCl3; температура: 323 К; химический сдвиг δ
в ppm; константы сочетания J в Гц):
1,10 (S, 9Н); 1,17 (S, 3Н); 1,25 (S, 3Н); 1,66 (S, 3Н); 1,70 (S, 1Н); 1,82 (S, 3Н); 1,90 (S, 3Н); 2,02 (mt, 1H);
2,13 (dd, J = 15 и 9, 1H), 2,24 (dd, J = 15 и 9,1H); 2,60 (mt, 1H); 3,83 (d, J = 7,1H), 3,89 (S, 3H); 3,93 (S, 3H);
4,12 (d, J = 8,1H), 4,26 (d, J = 8,1H), 4,60 (d, J = 4,5, 1H); 4,60 (d, J = 12,1H), 4,78 (ab огран., 2H); 4,89 (d шир.,
J = 10, 1H), 4,90 (d, J = 12, 1H); 5,46 (d, шир., J = 4,5, 1H); 5,50 (dd, J = 11 и 7,1 H); 5,66 (d, J = 7,1H); 6,13 (t,
J = 9,1H), 6,15 (S, 1H), 6,39 (S, 1H); 6,90 (d, J = 7,5, 1H), 7,03 (d, J = 1, 1H), 7,07 (dd, J = 7,5 и 1, 1H), 7,35 и
7,50 (mt, 5H); 7,48 (t, J = 7,5, 2H); 7,62 (t, J = 7,5, 1H); 8,03 (d, J = 7,5, 2H).
К раствору 0,223 г сложного эфира, полученного выше, в 2,5 см3 метанола прибавляют 12 µл метансульфокислоты. Смесь перемешивают в течение 2 ч 30 мин при температуре, близкой 20 °С. Количественный
анализ, осуществленный путем жидкостной хроматографии высокой результативности, показывает, что вы-
10
BY 4362 C1
ход 3-трет.бутоксикарбониламино-3-фенил-2-окси-пропионата-(2R,3S) 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси1-окси-9-оксо-бис-(2,2,2-трихлорэтокси)-7β, 10β-карбонилокси-11-таксен-13α-ила составляет 88 %.
Пример 5.
Раствор 0,497 г метил-3-трет.бутоксикарбониламино-2-окси-3-фенил-пропионата-(2R,3S), 0,021 г паратолуолсульфоната пиридиния и 0,295 г 2,4-диметоксибензальдегида в 20 см3 безводного толуола нагревают
при рефлюксе в течение 24 ч. Воду, образовавшуюся в процессе реакции, удаляют с помощью насадки ДинаСтарка. После охлаждения при температуре, близкой к 20 °С, раствор промывают в водном 37 %-ном растворе гидрогеносульфита натрия (вес/вес), затем в водном насыщенном растворе бикарбоната натрия. После
концентрирования органической фазы при пониженном давлении получают (при выходе 80 %) 0,700 г 3трет. бутоксикарбонил-2-(2,4-диметоксифенил-4-фенил-5-метоксикарбонил-1,3-оксазолидина-(4S,5R) в виде
смеси диастереоизомеров А и В квазиэквимолекулярной, имеющей следующие характеристики:
инфракрасный спектр (CCl4): характеристические полосы поглощения 3095, 3070, 3035, 2980, 2955, 2935,
2840, 1760, 1645, 1710, 1615, 1590, 1510, 1465, 1455, 1435, 1210, 1160, 1040, 835 и 700 см-1;
спектр ядерно-магнитного резонанса протона (250 МГц, DMSO d6; химический сдвиг δ в ppm; константы
сочетания J в Гц):
1,00 (S, −С(СH 3 ) 3 для В); 1,22 (S, −С(СH 3 )3 для А); 3,55 (mf, -COOCH 3 - или - OCH 3 для В); 3,87 и 3,85
(mt, -COOCH 3 или, OCH 3 для А и В); 4,64 (d, J = 4,5, -H5 для В); 5,01 (d, J = 2,5, -H5 для А); 5,21 (d,
J = 2,5, -H 4 для А); 5,26 (d, J = 4,5 -H 4 для В); 6,46 (dd, J = 7,5 и 1,5, -C6H5 в 2( -H5 ) для А); 6,52 (S, -H 2
для А); 6,50-6,65 (mt, -H 2 и C6H5 в 2( -H5 и -H3 ) В + -C6H5 в 2( -H3 ) для А); 7,00 (d, J = 7,5, -C6H5 в 2( -H6 )
для В); 7,30-7,53 (mt, 5H, -C6H5 в 4( -H 2 - -H6 ) для А и В).
К раствору 0,700 г сложного эфира, полученного выше, взятого в смеси 9 см3 метанола и 3 см3 дистиллированной воды, прибавляют 0,073 г моногидратного гидроксида лития. В течение 3 ч 30 мин смесь перемешивают при температуре, равной приблизительно 20 °С. Метанол удаляют путем дистилляции при пониженном давлении. Водную фазу промывают толуолом, затем подкисляют до pH 3-4 путем введения водного 1 Nного раствора соляной кислоты. Полученный осадок отделяют фильтрованием, а остаток после фильтрования обильно промывают водой до нейтральности, после чего сушат при пониженном давлении. Таким образом получают (при выходе 74 %) 0,450 г 3-трет.бутокси-карбонил-2-(2,4-диметилфенил)-4-фенил-1,3оксазолидин-5-карбоновой (4S,5R) кислоты в виде смеси диастереоизомерных форм А и В квазиэквимолекулярной, имеющей следующие характеристики:
инфракрасный спектр (в таблетках с KBr): характеристические полосы поглощения 3300-2700, 27002250, 3070, 3030, 3005, 2975, 2940, 2840, 1710, 1615, 1590, 1510, 1460, 1210, 1160, 1035, 835 и 700 см-1;
спектр ядерно-магнитного резонанса протона (200 МГц; DMSO d6; температура: 393 К; химический сдвиг
δ в ppm; константы сочетания J в Гц, смесь 2 диастериоизомеров в соотношении 55/45):
1,00 (S, −С(СH 3 ) 3 для В); 1,25 (S, −С(СH 3 ) 3 для А); 3,75 и 3,85 (mt, 6H, - OCH 3 для А и В); 4,43 (d,
J = 5, -H5 для В); 4,77 (d, J = 2, -H5 для А); 5,21 (d, J = 2, -H 4 для А); 5,21 (d, J = 2, -H 4 для В); 6,42 (dd,
J = 7,5 и 1,5, C6H5 в 2( -H5 ) для А); 6,49 (S, -H 2 для A; 6,45-6,60 (mt, -H 2 и C6H5 в 2( -H5 и -H3 ) для B + C6H5 в 2( -H3 ) для A); 7,02 (d, J = 7,5, -C6H5 в 2( -H6 ) для A); 7,15 (d, J = 7,5, -C6H5 в 2( -H6 ) для B); 7,25-7,50
(mt, 5H, -C6H5 в 4( -H 2 и -H6 ) для A и B).
Пример 6.
К перемешиваемой суспензии 1,671 г 3-трет.бутоксикарбонил-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-1,3оксазолидин-5-карбоновой-(4S,5R) кислоты и 1,003 г 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-1,13α-диокси9-оксо-бис-(2,2,2-трихлорэтокси)-7β, 10β, -карбонилокси-11-таксена в 8 см3 безводного толуола прибавляют в
один прием при температуре 0 °С 0,656 г дициклогексилкарбодиимида и 0,0287 г 4-диметиламинопиридина.
В течение 10 мин осуществляют перемешивание при температуре 0 °С, а затем при температуре, близкой к
20 °С, в течение 5 ч. Образовавшийся дициклогексилкарбамид отделяют фильтрованием и промывают в толуоле. Собранные толуолсодержащие фазы промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, а затем водой. После высушивания, фильтрования и концентрирования насухо при пониженном давлении получают 1,623 г 3-трет.бутоксикарбонил-2-(2,4-диметоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата-(4S,5R) 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-1-окси-9-оксо-бис-(2,2,2-трихлорэтокси)-7β, 10β-карбонилокси-11-таксен-13α-ила неочищенного в виде диастереоизомерной смеси, которую разделяют на изомеры с помощью жидкостной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетатциклогексан (75-25 по объему).
Один из двух диастереоизомеров имеет следующие характеристики:
спектр ядерно-магнитного резонанса протона (400 МГц, CDCl3; химический сдвиг δ в ppm; константы сочетания J в Гц);
1,20 (S, 3H); 1,25 (S, 9H); 1,30 (S, 3H); 1,76 (S, 1H); 1,85 (S, 3H); 2,00 (S, 3H); 2,05 (mt, 1H); 2,17 (S, 3H);
2,26 (dd, J = 15 и 9, 1H); 2,34 (dd, J = 15 и 9, 1H); 2,60 (mt, 1H): 3,82 (S, 3H); 3,92 (S, 3H); 3,95 (d, J = 7,1H);
11
BY 4362 C1
4,14 (d, J = 8, 1H); 4,30 (d, J = 8, 1H); 4,62 (d, J = 12, 1H); 4,80 (ab огран. 2H); 4,90 (mt, 1H); 4,92 (mt 1H); 4,92
(d, J = 12, 1H); 5,36 (d, J = 2, 1H); 5,63 (dd, J = 11 и 7, 1H); 5,70 (d, J = 7, 1H); 6,28 (S, 1H); 6,34 (t, J = 9, 1H);
6,43 (dd, J = 7,5 и 1,5, 1H); 6,51 (d, J = 1,5, 1H); 6,69 (S, 1H); 7,16 (d, J = 7,5, 1H); 7,35-7,50 (mt, 3H), 7,48 (t,
J = 7,5, 2H), 7,67 (d, J = 7,5, 2H), 7,63 (t, J = 7,5, 1H); 8,04 (d, J = 7,5, 2H).
Другой диастереоизомер имеет следующие характеристики:
инфракрасный спектр (CCl4): характеристические полосы поглощения 3580, 3550-3300, 3070, 3030, 1760,
1740, 1710, 1610, 1590, 1510, 1455, 1435, 1260, 1250, 1210, 1180, 1035, 985, 710 и 700 см-1;
спектр ядерно-магнитного резонанса протона (400 МГц; CDCl3; химический сдвиг δ в ppm; константы
сочетания J в Гц):
1,10 (S, 9H: -C(CH 3 ) 3 ); 11,16 (3, 3H: -CH 3 16 или 17); 1,24 (S, 3H: -CH 3 16 или 17); 1,53 (S, 3H: -CH 3
19); 1,66 (S, 1H: -OH 1); 1,82 (S, 3H: -CH 3 18); 2,00 (S, 3H: -COCH 3 ); 2,00 (mt, 1H: -(CH) -H6 ; 2,12 (dd, J = 15
и 9, 1H: -(CH)- -H14 ); 2,24 (dd, J = 15 и 9, 1H: -(CH) -H14 ); 2,60 (mt, 1H: (CH) -H6 ); 3,82 (d, J = 7, 1H: -H3 );
3,82 (S, 3H: -OCH 3 ); 3,90 (S, 3H: -OCH 3 ), 4,12 (d, J = 8,1H: -(CH) -H 2O ); 4,26 (d, J = 8, 1H: (CH) -H 2O ; 4,55
(d, J = 4, 1H: -H5 ); 4,62 (d, J = 12, 1H: -O(CH) − Н в CCl3CH2OCOO в -7); 4,78 (ab, J = 11, 2H: O -CH 2 в
Cl3CH2OCOO в -10); 4,89 (d шир., J = 10, 1H: -H5 ; 4,89 (d, J = 12, 1H: -O(CH) − Н в CH3CCH2OCOO в - 7);
5,46 (d шир., J = 4, 1H: −H 4′ ); 5,50 (dd, J = 11 и 7, 1H: −H 7 ; 5,65 (d, J = 7, 1H: -H 2 ; 6,05 (t, J = 9, 1H: -H13 );
6,16 (S, 1H: -H10 ); 6,50 (mt, 2H: -C6H5 в 21( -H3 и -H5 ); 6,72 (mf, 1H: -H 2′ ); 7,22 [d, J = 7,5, 1H: C6H5 в 2'
( -H6 )]; 7,30 - 7,50 [mt, 5H: -C6H5 в 4'( -H 2 - -H6 )]; 7,48 [t, J = 7,5, 2H: -OCOC6H5( -H3 и -H5 )]; 7,63 [t, J = 7,5,
1H: OCOC6H5( -H 4 )]; 8,03 [d, J = 7,5, 2H: -OCOC6H5 ( -H 2 и -H6 )].
К раствору 1,623 г неочищенного сложного эфира, полученного выше, в 20 см3 метанола прибавляют 80
µл метансульфокислоты. В течение 4 ч при температуре, близкой 20 °С, смесь перемешивают. Количественный анализ, осуществленный путем жидкостной хроматографии высокой результативности, показал, что выход 3-трет.бутоксикарбониламино-3-фенил-2-окси-пропионата-(2R,3S) 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси9-оксо-бис-(2,2,2-трихлорэтокси)-7β, 10β-карбонилокси-11-таксен-13α-ила составляет 88 %.
Пример 7.
Раствор 10,0 г метил-3-трет.бутоксикарбониламино-2-окси-3-фенил-пропионата-(2R,3S), 1,0 г паратолуолсульфоната пиридиния и 5,7 см3 бензальдегиддиметилацеталя в 250 см3 безводного толуола нагревают
с обратным холодильником. Перегоняют 200 см3 растворителя за 2 ч. Раствор охлаждают до температуры,
близкой 20 °С, и промывают 50 см3 воды. После отстаивания, высушивания и концентрирования насухо органической фазы полученный остаток растворяют в 14 см3 диизопропилового эфира. Полученную пульпу
фильтруют, промывают и отжимают. Таким образом получают (при выходе 65 %) 8,4 г 3трет.бутоксикарбониламино-2,4-дифенил-5-метоксикарбонил-1,3-оксазолидин-(2R,4S,5R) в виде одного диастереоизомера, имеющего следующие характеристики:
инфракрасный спектр (таблетировано в смеси с KBr): характеристические полосы поглощения 3250,
3095, 3070, 3030, 2975, 1710, 1500, 1460, 1165, 760 и 700 см-1;
спектр ядерно-магнитного резонанса протона (300 МГц; DMSO d6; химический сдвиг δ в ppm; константы
сочетания J в Гц):
0,95 (S, 9H); 4,26 (mf, 1H); 5,10 (mf, 1H); 6,20 (S, 1H), 7,25-7,55 (mt, 5H).
К раствору 7,07 г сложного эфира, полученного выше, в 88 см3 метанола и 22 см3 воды прибавляют 1,26 г
гидроксида калия 86 %-ного. Осуществляют перемешивание в течение ночи при температуре, близкой к
25 °С. Метанол удаляют путем перегонки при пониженном давлении. Затем подкисляют добавлением 1 Nной соляной кислоты до pH 2. Образованный осадок отделяют фильтрованием, обильно затем промывают
водой до нейтральной реакции, после чего сушат при пониженном давлении. Таким образом получают (при
выходе количественном) 7,0 г 3-трет.бутоксикарбонил-2,4-дифенил-1,3-оксазолидин-5-карбоновой(2R,4S,5R) кислоты в виде единственного диастереоизомера, имеющего следующие характеристики:
инфракрасный спектр (таблетировано в смеси с KBr): основные характеристические полосы поглощения
3080, 3050, 3030, 3005, 2975, 1760, 1695, 1600, 1585, 1490, 1460, 1435, 1175, 760 и 700 см-1.
спектр ядерно-магнитного резонанса протона (200 МГц; DMSO d6; химический сдвиг δ в ppm, константы
сочетания J в Гц);
0,98 (S, 9H); 3,38 (S, 3H); 4,71 (d, J = 4,1); 5,30 (d широкий, J = 4, 1H); 6,38 (S, 1H); 7,25-7,55 (mt, 5H).
Пример 8.
К перемешиваемой суспензии 1,25 г 3-трет.бутоксикарбонил-2,4-дифенил-1,3-оксазолидин-5-карбоновой(2R,4S,5R) кислоты и 1,08 г 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-1,13α-диокси-9-оксо-бис-(2,2,2трихлорэтокси)-7β, 10β, -карбонилокси-11-таксена в 12 см3 безводного толуола прибавляют 0,70 г дициклогексилкарбодиимида и 0,030 г 4-диметиламинопиридина. Смесь перемешивают в течение 24 ч при температуре, близкой к 20 °С. Образовавшийся дициклогексилкарбамид отделяют фильтрованием, после чего промывают толуолом. Собранные органические фазы промывают водным насыщенным раствором бикарбоната
12
BY 4362 C1
натрия. После высушивания и концентрирования насухо при пониженном давлении получают 2,27 г неочищенного соединения, которое очищают путем жидкостной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексан-этилацетат (1/1 по объему). Таким образом получают (при выходе 75 %) 1,05 г 3трет.бутокси-2,4-дифенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата-(2R,4S,5R) 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20эпокси-1-окси-9-оксо-бис-(2,2,2-трихлорэтокси)-7β, 10β-карбонилокси-11-таксен-13α-или в виде единственного диастереоизомера, имеющего следующие характеристики:
инфракрасный спектр (таблетирование с KBr): основные характеристические полосы поглощения 3250,
3095, 3070, 3030, 2975, 1710, 1500, 1460, 1165, 760 и 700 см-1;
спектр ядерно-магнитного резонанса протона (400 МГц, CDCl3; химический сдвиг δ в ppm; константы сочетания J в Гц): 1,05 (s, 9H), 1,15 (S, 3H); 1,25 (S, 3H), 1,63 (S, 3H), 1,73 (S, 1H), 1,80 (S, 3H); 1,87 (mf, 3H);
2,01 (mt, 1H), 2,08 (dd, J = 15 и 9, 1H); 2,23 (dd, J = 15 и 9, 1H); 2,58 (mt, 1H); 3,81 (d, J = 7, 1H); 4,10 (d, J = 8,
1H), 4,26 (d, J = 8, 1H); 4,60 (d, J = 12, 1H), 4,61 (d, J = 4, 1H), 4,78 (ab, J = 11, 2H), 4,87 (d шир., J = 10, 1H),
4,90 (d, J = 12, 1H). 5,46 (mt, 1H), 5,50 (dd, J = 11 и 7, 1H), 5,63 (d, J = 7, 1H), 6,13 (mt, 1H), 6,13 (S, 1H), 6,43
(mf, 1H), 7,35-7,50 (mt, 10H), 7,48 (t, J = 7,5, 2H), 7,62 (t, J = 7,5, 1H), 8,03 (d, J = 7,5, 2H).
К раствору 41 мг сложного эфира, полученного выше, в 0,4 см3 метанола прибавляют 2,6 л метансульфокислоты. Перемешивают в течение 48 ч при температуре, близкой к 20 °С. Количественный анализ, осуществленный с помощью жидкостной хроматографии высокой результативности, показывает, что получен 3трет.бутоксикарбониламино-3-фенил-2-окси-пропионата-(2R,3S) 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси1-окси-9-оксо-бис-(2,2,2-трихлорэтокси)-7β, 10β-карбонилокси-11-таксен-13α-ила при выходе 50 %.
Пример 9.
Раствор 10,0 г метил-3-трет.бутоксикарбониламино-2-окси-3-фенил-пропионата-(2R,3S), 0,334 г паратолуол-сульфоната пиридиния и 3,75 см3 триметилортоформиата в 70 см3 толуола нагревают при рефлюксе.
Перегоняют 4 см3 растворителя. После охлаждения при температуре, близкой к 20 °С, и фильтрования полученный фильтрат концентрируют насухо при пониженном давлении. Остаток растворяют в 50 см3 гексана.
Полученную пульпу фильтруют, промывают и отжимают. Таким образом получают (при выходе 40 %) 4,6 г
3-трет.бутоксикарбонил-2-метокси-4-фенил-5-метоксикарбонил-1,3-оксазолидина-(4S,5R) в форме смеси
диастереоизомеров, имеющих следующие характеристики:
инфракрасный спектр (CH2Cl2): характеристические полосы поглощения 2380, 2955, 2935, 2840, 1760,
1745, 1710, 1495, 1460, 1440, 1175, 1080 и 1065 см-1;
спектр ядерно-магнитного резонанса протона (300 МГц, DMSO d6; температура: 393 К, химический сдвиг
δ в ppm; константы сочетания J в Гц) на смеси 65/35 диастереоизомеров: 1,22 (S, 3H); 1,32 (S, 3H), 3,34 (S,
3H), 3,43 (S, 3H), 3,75 (S, 3H), 4,55 (d, J = 3, 1H), 4,68 (d, J = 8, 1H); 4,98 (d, J = 8,1H), 5,17 (d, J = 3, 1H); 6,10
(S, 1H), 6,13 (S, 1H), 7,20-7,50 (mt, 5H).
К раствору 11 27 г соединения, полученного выше, в 85 см3 метанола и 28 см3 воды прибавляют 16,1 г
моногидратного гидроксида лития. В течение 30 мин осуществляют перемешивание при температуре, близкой к 20 °С. Метанол удаляют путем перегонки при пониженном давлении, после чего прибавляют 145 см3
воды и 245 см3 этилацетата. Двухфазную смесь охлаждают при температуре 0 °С при перемешивании, затем
подкисляют 1 N-ной соляной кислотой до pH 5. Водную фазу отделяют путем отстаивания смеси и двухкратного экстрагирования 75 см3 этилацетата. Органические фазы собирают и сушат на сульфате натрия.
После фильтрования и концентрирования при пониженном давлении при температуре 25 °С до объема в 50
см3 к полученному таким образом раствору прибавляют при температуре 0 °С 9,80 г 4-ацетокси-2αбензоилокси-5β, 20-эпокси-1,13α-диокси-9-оксо-бис-(2,2,2-трихлорэтокси)-7β, 10β-карбонилокси-11-таксена, 4,29 г
дициклогексилкарбодиимида и 0,25 г 4-диметиламинопиридина. Полученную смесь перемешивают в точение 15 мин при 0 °С, а затем в течение 3 ч при температуре, близкой к 20 °С. Образовавшийся дициклогексилкарбамид отделяют путем фильтрования и последующего промывания в этилацетате. Собранные органические фазы промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия. После высушивания и
концентрирования насухо при пониженном давлении получают 14,75 г 3-трет. бутокси-карбонил-2-метокси4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата-(4S,5R) 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси-1-окси-9-оксобис-(2,2,2-трихлорэтокси)-7β, 10β-карбонилокси-11-таксен-13α-ила в виде диастереоизомерной смеси, характеристики которой следующие:
инфракрасный спектр (CH2Cl2): характеристические полосы поглощения 1760, 1725-1710, 1600, 1450,
1245, 1175, 1060, 985 и 815 см-1;
спектр ядерно-магнитного резонанса протона (400 МГц, CDCl3; температура: 323 К, химический сдвиг δ
в ppm, константы сочетания J в Гц):
1,23 (S, 3H), 1,32 (S, 3H), 1,35 (mf, 9H), 1,88 (S, 3H), 1,91 (S, 3H), 2,08 (S, 3H), 2,08 (mt, 1H), 2,26 (ab
двойн., J = 15 и 9, 1H), 2,65 (mt, H), 3,65 (S, 3H), 3,92 (d, J = 7, 1H), 4,18 (d, J = 8, 1H), 4,31 (d, J = 8, 1H), 4,64
(d, J = 12, 1H), 4,80 (d, J = 7,1H), 4,83 (ab огран., 2H), 4,95 (d шир., J = 10, 1H), 4,95 (d, J = 12, 1H), 5,04 (d
шир., J = 7, 1H), 5,58 (dd, J = 11 и 7, 1H), 5,72 (d, J = 7, 1H), 6,25 (S, 1H), 6,31 (S, 1H), 6,34 (t, J = 9, 1H), 7,30 и
7,55 (mt, 5H), 7,54 (t, J = 7,5, 2H), 7,68 (t, J = 7,5, 1H), 8,08 (d, J = 7,5, 2H).
13
BY 4362 C1
К перемешиваемому раствору 0,617 г сложного эфира, полученного выше, в 7,6 см3 этилацетата прибавляют 47 µл 37 %-ной соляной кислоты (в/в). Перемешивают в течение 20 ч при температуре, близкой к
20 °С. Анализ, осуществленный методом жидкостной хроматографии высокой результативности, показал,
что получен 3-трет.бутоксикарбониламино-3-фенил-2-окси-пропионат-(2R,3S) 4-ацетокси-2α-бензоилокси5β, 20-эпокси-1-окси-9-оксо-бис-(2,2,2-трихлорэтокси)-7β, 10β-карбонилокси-11-таксен-13α-ил с выходом
53 %.
Пример 10.
Раствор 4,01 г метил-3-бензоиламино-2-окси-3-фенил-пропионата-(2R,3S) и 0,01 г паратолуолсульфоната
пиридиния в 70 см3 толуола дегидратируют путем перегонки 30 см3 раствора. Прибавляют 30 см3 толуола и
перегоняют 20 см3 растворителя. После охлаждения прибавляют раствор 2,57 г параметоксибензальдегиддиметилацеталя в 6 см3 толуола. Затем прибавляют 20 см3 толуола, после чего смесь нагревают при температуре, близкой к 100 °С, в течение 40 мин перегоняя 60 см3 растворителя. После охлаждения
мутный раствор фильтруют через хлопок, после чего концентрируют насухо. Таким образом получают 6,13 г
желтоватого масла, которое перемешивают в течение 12 ч с 30 см3 циклогексана. После фильтрования на
фриттированном стекле и промывания осадка дважды 10 см3 циклогексана получают (при выходе 91 %) 5,09
г 3-бензоил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-5-метоксикарбонил-1,3-оксазолидина-(2R,4S,5R).
К раствору 4,80 г соединения, полученного выше, в 120 см3 метанола прибавляют 25 см3 водного раствора, содержащего 834 мг 86 %-ного гидроксида калия. Перемешивают в течение 1 ч при температуре, близкой
к 20 °С. Метанол удаляют путем дистилляции при пониженном давлении, после чего прибавляют 25 см3 воды и 50 см3 изопропилового эфира. Водную фазу отделяют путем отстаивания, после чего дважды промывают 25 см3 изопропилового эфира. Водную фазу подкисляют, добавив концентрированную соляную кислоту, до pH 1, после чего прибавляют 50 см3 дихлорметана. После отстаивания водную фазу промывают 25
см3 дихлорметана. Собранные органические фазы промывают 25 см3 воды, затем сушат на сульфате натрия. После фильтрования и концентрирования насухо получают (при выходе 97 %) 4,49 г 3-бензоил2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоновой-(2R,4S,5R) кислоты.
Пример 11.
К раствору 0,137 г 85 %-ного 4,10β-диацетокси-2α -бензоилокси-5β, 20-эпокси-1,13α-диокси-9-оксо-7βтриэтил-силилокси-11-таксена и 0,0521 г дициклогексилкарбодиимида в 1 см3 толуола прибавляют раствор
0,1023 г 3-бензоил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоновой-(2R,4S,5R) кислоты и 5,2 мг
4-диметиламинопиридина в 3 см3 толуола. Перемешивают в течение 2 ч 15 мин при температуре, близкой к
20 °С. Дициклогексилкарбамид отделяют фильтрованием. К фильтрату прибавляют 20 см3 насыщенного раствора бикарбоната натрия. После отстаивания водную фазу трижды экстрагируют 30 см3 дихлорметана. Собранные органические фазы сушат на сульфате натрия. После фильтрования и концентрирования получают 0,2108 г соединение, которое очищают путем хроматографии на 7 г двуокиси кремния,
помещенной в колонку высотой 30 см и имеющей диаметр 1,5 см, используя в качестве элюента
смесь циклогексан-этилацетат (70-30 по объему). Таким образом получают (при выходе 70,54 %)
127,4 мг 3-бензоил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата-(2R,4S,5R) 4,10βдиацетокси-2α-бензоилокси-5β,
20-эпокси-1-окси-9-оксо-7β-триэтилсилилокси-11-таксен-13α-ила,
структура которого подтверждена спектром ядерно-магнитного резонанса протона, имеющего чистоту, близкую 95 %.
К раствору 40 мг соединения, полученного выше, в 2 см3 этанола прибавляют 40 µл этанолового 0,9 Nного раствора соляной кислоты. Перемешивают в течение 6 ч при температуре, близкой к 20 °С. Количественный анализ, осуществленный с помощью жидкостной хроматографии высокой результативности, показал, что выход 3-бензоил-3-фенил-пропионата-(2R,3S) 4, 10β-диацетокси-2α-бензоилокси-5β, 20-эпокси1,7β-диокси-9-оксо-11 таксен-13α-ила (или таксол) составляет 51,4 %.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.
14
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
288 Кб
Теги
патент, by4362
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа