close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY4480

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(19)
BY (11) 4480
(13)
C1
(51)
(12)
7
C 07D 403/04,
A 61P 7/02
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
ЦИКЛИЧЕСКИЕ АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, СМЕСИ ИХ
ИЗОМЕРОВ, ОТДЕЛЬНЫЕ ИЗОМЕРЫ ИЛИ ИХ СОЛИ
(71) Заявитель: Др. Карл Томэ ГмбХ (DE)
(72) Авторы: Франк ХИММЕЛЬСБАХ; Хельмут
ПИПЕР; Фолькхард АУСТЕЛЬ; Гюнтер ЛИНЦ
(DE); Брайен ГАС (DE/US); Томас МЮЛЛЕР;
Иоганнес ВЕЙЗЕНБЕРГЕР (DE)
(73) Патентообладатель: Др. Карл Томэ ГмбХ (DE)
(21) Номер заявки: 1504
(22) 1994.02.22
(31) P4305388.2
(32) 1993.02.22
(33) DE
(46) 2002.06.30
(56)
DE 4107857 A1, 1992, SU 541846, 1977, DE 3325875 A1, 1985, US 4415572 A, 1983.
(57)
Изобретение относится к циклическим азотсодержащим производным общей формулы
X
Ra
N
N
(I),
Rb
Y
где X - карбиминогруппа, замещенная у атома азота цианогруппой, карбонил или сульфонил;
Y - незамещенная или замещенная остатком Rc или Rd, или Rc и Rd группа формулы -CH2-CH2-, -CH2-CH2CH2-, -CH = CH-, -CH2CO- или -COCH2-, незамещенная или замещенная остатком Rc или Rd, группа формулы
-CO-NH-, -NH-CO-, -CH = N- или -N = CH-,
один из остатков Ra, Rb, Rc, Rd означает группу A-B-, где
А - группа формулы:
R5
G1
R4
R6
N
G2
G3
R2
R3
,
(C H 2)n
R 14
N
H 2C
C
H2
или
BY 4480 C1
R 17
R 18
G4
R 16
N
G5
R 15
,
где бензоостаток указанных групп может быть замещен атомом фтора, хлора или брома, алкилом, алкоксилом, гидроксилом, трифторметилом или цианогруппой или 1 - 3 метиновые группы могут быть заменены
атомом азота;
G1 - связь или метилен, который может быть моно- или дизамещен алкилом, арилом или гетероарилом,
причем заместители могут быть одинаковыми или различными;
G2 - связь или метилен, замещенный остатками R7 и R8;
G3 - метилен, замещенный остатками R9 и R10;
G4 - связь;
G5- атом азота или метин, незамещенный или замещенный алкилом;
R2 - атом водорода или алкил;
R3 - атом водорода или алкил;
R4 - атом водорода, С3-С7-циклоалкил, циклоалкилалкил с 3-7 атомами углерода в циклоалкильной части,
C1-С6-алкил, С3-С6-алкенил, который не может быть связан с атомом азота через винильную группу, гидроксиалкил,
алкоксиалкил,
карбоксиалкил,
алкоксикарбонилалкил,
аминокарбонилалкил,
Nалкиламинокарбонилалкил, N,N-диалкиламинокарбонилалкил, арилалкил, алкоксикарбонил, арилметилоксикарбонил, формил, ацетил, трифторацетил, или группа R11CO-O-(R12CR13)-O-CO-, где R11 - C1-C4-алкил, R12 атом водорода или алкил, R13 - атом водорода или R4 вместе с R3 означают неразветвленный С2-С3-алкилен;
R5 - атом водорода или алкил, или же R4 вместе с R5 означают дополнительную связь, если G1 - связь;
R6 - атом водорода или алкил, или аминогруппа в случае, если G1 - связь, a R4 вместе с R5 означают дополнительную связь;
R7 - атом водорода или алкил;
R8 - атом водорода или алкил, или R8 вместе с R4 означают неразветвленный С3-С4-алкилен;
R9 - атом водорода или алкил;
R10 - атом водорода или алкил, или R10 вместе с R4 означают неразветвленный C3-C4-алкилен;
R14 - атом водорода или алкил;
R15 - атом водорода или алкил;
R16 - атом водорода или алкил;
R17 - атом водорода или алкил или R16 вместе с R17 означают дополнительную связь;
R18 - атом водорода или алкил, или же атом фтора или аминогруппа в случае, если R16 вместе с R17 означают дополнительную связь;
n - 1 или 2,
В - связь, алкилен, алкенилен, арилен, пиридинилен, пиримидинилен, пиразинилен или пиридазинилен,
незамещенные или замещенные одной или двумя алкильными группами, циклогексилен, незамещенный или
замещенный одной или двумя алкильными группами, незамещенный или замещенный одной или двумя алкильными группами пиперидинилен, в котором смежная с азотом метиленовая группа может быть заменена
карбонилом;
второй из остатков Rc, Rd, Rc, Rd означает группу формулы F-E-D-,
где D - С1-С4-алкилен, арилен, незамещенные или замещенные одной или двумя алкильными группами пиридинилен, пиримидинилен, пиразинилен и пиридазинилен, инданилен, нафтилен, 1,2,3,4тетрагидронафтилен или бензосуберанилен, в которых одно из колец связано с остатком E, а другое - с циклическим остатком из общей формулы I, С4-С7-циклоалкилен, незамещенный или замещенный одной или
двумя алкильными группами, незамещенный или замещенный одной или двумя алкильными группами C4-C7циклоалкилен, в котором одна группа >СН- заменена атомом азота, причем в указанных 5-7-членных кольцах смежная с азотом метиленовая группа может быть заменена карбонилом, или алкиленкарбонил с общим
числом атомов углерода 2-6, если E означает циклическую иминогруппу, причем карбонил связан с атомом
азота циклической иминогруппы остатка E, или же связь, если E не означает связь;
E - связь, C1-C4-алкилен, который может быть замещен C1-С6-алкилом, аминогруппой, арилом, С1-С4алкиламиногруппой, диалкиламиногруппой с общим числом атомов углерода 2-8, группой HNR21- или Nалкил-NR21-, где R21 означает C1-С6-алкилкарбонил, С1-С6-алкилсульфонил, алкилоксикарбонил с общим
числом атомов углерода 2-5, С5-С7-циклоалкилкарбонил, С5-С7-циклоалкилсульфонил, арилалкилкарбонил,
арилалкилсульфонил, арилалкоксикарбонил, арилкарбонил, арилсульфонил, С2-С4-алкенилен, арилен, незамещенные или замещенные одной или двумя алкильными группами пиридинилен, пиримидинилен, пиразинилен и пиридазинилен, незамещенный или замещенный одной или двумя алкильными группами С2-С52
BY 4480 C1
циклоалкилен, в котором одна группа >СН- заменена атомом азота, связанным с атомом углерода остатка D,
С4-С7-циклоалкилен, незамещенный или замещенный одной или двумя С1-С4-алкильными группами, или же,
если D не означает связь, связанный с остатком D через остаток W алкилен, в котором W означает атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонил, группу -NR20-CO- или -CO-NR20-, где R20 означает атом водорода
или алкил, при этом алкилен может быть дополнительно замещен C1-C6-алкилом, аминогруппой, арилом, С1С4-алкиламиногруппой, диалкиламиногруппой с общим числом атомов углерода 2-8, группой -HNR21- или
N-алкил-NR21-, где R21 имеет вышеуказанное значение, причем гетероатом дополнительного заместителя отделен от гетероатома остатка W по крайней мере двумя атомами углерода;
F - карбонил, замещенный гидроксилом, С1-С4-алкоксилом, арилалкоксигруппой или группой R22O-, где
22
R означает С5-С7-циклоалкил и циклоалкилалкил с 5-7 атомами углерода в циклоалкильной части, фосфоно, O-алкилфосфоно, группа R23CO-O-CHR24-О-СО-, где R23 означает С1-С4-алкил С1-С4-алкоксил, C5-C7циклоалкил, C5-C7-циклоалкоксил и R24 - атом водорода или алкил, при этом кратчайшее расстояние между
остатком F и расположенным на максимальном расстоянии от остатка F атомом азота группы A-B- составляет по крайней мере 11 связей;
третий из остатков Rc, Rd, Rc, Rd означает атом водорода, С1-С4-алкил, трифторметил, арил или же С1-С4алкоксил, который не может быть связан с атомом азота;
четвертый из остатков Rc, Rd, Rc, Rd означает атом водорода или С1-С4-алкил, причем, если ничего другого не упомянуто, под вышеуказанным термином "арил" следует понимать фенил, который может быть монозамещен остатком R25, представляющимсобой циано, аминокарбонил, алкиламинокарбонил,
диалкиламинокарбонил, алкилкарбонил, алкилсульфенил, алкилсульфинил, алкилсульфонил или трифторметил, моно-, ди- или тризамещен остатком R26, представляющим собой алкил, гидроксил, алкоксил, атом фтора, хлора или брома, причем два остатка R26, если они связаны со смежными атомами углерода, могут также
представлять собой неразветвленный С3-С4-алкилен, 1,3-бутадиен-1,4-диилен или метилендиоксигруппу, или
монозамещен вышеуказанным остатком R25 и дополнительно моно- или дизамещен вышеуказанным остатком R26, причем указанные заместители могут быть одинаковыми или различными;
под вышеуказанным термином "арилен" следует понимать фенилен, который может быть монозамещен
остатком R25, моно- или дизамещен остатком R26 или монозамещен остатком R25 и дополнительно монозамещен остатком R26, причем заместители могут быть одинаковыми или различными и имеют вышеуказанные значения;
а также, если ничего другого не упомянуто, вышеуказанные алкильные, алкиленовые или алкоксильные
группы содержат 1-4 атома углерода и каждый из атомов углерода в вышеуказанных алкиленовых и циклоалкиленовых группах связан, как максимум, с одним гетероатомом,
смесям их изомеров, отдельным изомерам или их солям.
Изобретение относится к новым химическим веществам, обладающим ценными свойствами, в частности
к циклическим азотсодержащим производным общей формулы:
X
Ra
N
N
,
Rb
(I)
Y
где X - карбиминогруппа, замещенная у атома азота цианогруппой, карбонил или сульфонил;
Y - незамещенная или замещенная остатком Rc или Rd, или Rc и Rd группа формулы -CH2-CH2-, -CH2-CH2CH2-, -CH ≡ CH-, -CH2CO- или -COCH2-, незамещенная или замещенная остатком Rc или Rd, группа формулы
-CO-NH-, -NH-CO-, -CH = N- или -N = CH-,
один из остатков Ra, Rb, Rc, Rd означает группу A-B-,
где А - группа формулы:
R5
R
4
G
R
1
6
N
,
G2
G
3
R
R2
3
3
BY 4480 C1
(C H 2)n
R 14
N
H 2C
CH
или
2
R 17
R 18
G4
R 16
,
N
G5
R
15
где бензоостаток указанных групп может быть замещен атомом фтора, хлора или брома, алкилом, алкоксилом, гидроксилом, трифторметилом или цианогруппой или 1-3 метиновые группы могут быть заменены атомом азота;
G1 - связь или метилен, который может быть моно- или дизамещен алкилом, арилом или гетероарилом,
причем заместители могут быть одинаковыми или различными;
G2 - связь или метилен, замещенный остатками R7 и R8;
G3 - метилен, замещенный остатками R9 и R10;
G4 - связь;
G5- атом азота или метин, незамещенный или замещенный алкилом;
R2 - атом водорода или алкил;
R3 - атом водорода или алкил;
R4 - атом водорода, С3-С7-циклоалкил, циклоалкилалкил с 3-7 атомами углерода в циклоалкильной части,
C1-C6-алкил, С3-C6-алкенил, который не может быть связан с атомом азота через винильную группу, гидроксиалкил, алкоксиалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, аминокарбонилалкил, N-алкиламинокарбонилалкил, N,N-диалкиламинокарбонилалкил, арилалкил, алкоксикарбонил, арилметилоксикарбонил, формил, ацетил, трифторацетил, или группа R11CO-O-(R12CR13)-O-CO-, где R11-С1-С4-алкил, R12 - атом
водорода или алкил, R13 - атом водорода или R4 вместе с R3 означают неразветвленный С2-С3-алкилен;
R5 - атом водорода или алкил, или же R4 вместе с R5 означают дополнительную связь, если G1 - связь;
R6 - атом водорода или алкил, или аминогруппа в случае, если G1 - связь, a R4 вместе с R5 означают дополнительную связь;
R7 - атом водорода или алкил;
R8 - атом водорода или алкил, или R8 вместе с R4 означают неразветвленный С3-С4-алкилен;
R9 - атом водорода или алкил;
R10 - атом водорода или алкил, или R10 вместе с R4 означают неразветвленный С3-С4-алкилен;
R14 - атом водорода или алкил;
R15 - атом водорода или алкил;
R16 - атом водорода или алкил;
R17 - атом водорода или алкил или R16 вместе с R17 означают дополнительную связь;
R18 - атом водорода или алкил, или же атом фтора или аминогруппа в случае, если R16 вместе с R17 означают дополнительную связь;
n - 1 или 2,
В - связь, алкилен, алкенилен, арилен, пиридинилен, пиримидинилен, пиразинилен или пиридазинилен,
незамещенные или замещенные одной или двумя алкильными группами, циклогексилен, незамещенный или
замещенный одной или двумя алкильными группами, незамещенный или замещенный одной или двумя алкильными группами пиперидинилен, в котором смежная с азотом метиленовая группа может быть заменена
карбонилом;
второй из остатков Rc, Rd, Rc, Rd означает группу формулы F-E-D-,
где D - С1-С4-алкилен, арилен, незамещенные или замещенные одной или двумя алкильными группами пиридинилен, пиримидинилен, пиразинилен и пиридазинилен, инданилен, нафтилен, 1,2,3,4тетрагидронафтилен или бензосуберанилен, в которых одно из колец связано с остатком E, а другое - с циклическим остатком из общей формулы I, С4-С7-циклоалкилен, незамещенный или замещенный одной или
двумя алкильными группами, незамещенный или замещенный одной или двумя алкильными группами С4-С7циклоалкилен, в котором одна группа >СН- заменена атомом азота, причем в указанных 5-7-членных кольцах смежная с азотом метиленовая группа может быть заменена карбонилом, или алкиленкарбонил с общим
4
BY 4480 C1
числом атомов углерода 2-6, если E означает циклическую иминогруппу, причем карбонил связан с атомом
азота циклической иминогруппы остатка E, или же связь, если E не означает связь;
E - связь, С1-С4-алкилен, который может быть замещен C1-C6-алкилом, аминогруппой, арилом, С1-С4алкиламиногруппой, диалкиламиногруппой с общим числом атомов углерода 2-8, группой HNR21- или Nалкил-NR21-, где R21 означает С1-C6-алкилкарбонил, C1-C6-алкилсульфонил, алкилоксикарбонил с общим числом атомов углерода 2-5, С5-С7-циклоалкилкарбонил, C5-C7-циклоалкилсульфонил, арилалкилкарбонил, арилалкилсульфонил, арилалкоксикарбонил, арилкарбонил, арилсульфонил, С2-С4-алкенилен, арилен, незамещенные
или замещенные одной или двумя алкильными группами пиридинилен, пиримидинилен, пиразинилен и пиридазинилен, незамещенный или замещенный одной или двумя алкильными группами С2-С3-циклоалкилен, в
котором одна группа >СН- заменена атомом азота, связанным с атомом углерода остатка D, С4-С7циклоалкилен, незамещенный или замещенный одной или двумя С1-С4-алкильными группами, или же, если
D не означает связь, связанный с остатком D через остаток W алкилен, в котором W означает атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонил, группу -NR20-CO- или -CO-NR20-, где R20 означает атом водорода или
алкил, при этом алкилен может быть дополнительно замещен C1-С6-алкилом, аминогруппой, арилом, С1-С4алкиламиногруппой, диалкиламиногруппой с общим числом атомов углерода 2-8, группой -HNR21- или Nалкил-NR21-, где R21 имеет вышеуказанное значение, причем гетероатом дополнительного заместителя отделен от гетероатома остатка W по крайней мере двумя атомами углерода;
F - карбонил, замещенный гидроксилом, С1-C4-алкоксилом, арилалкоксигруппой или группой R22O-, где R22
означает С5-C7-циклоалкил и циклоалкилалкил с 5-7 атомами углерода в циклоалкильной части, фосфоно, Oалкилфосфоно, группа R23CO-O-CHR24-O-CO-, где R23 означает С1-С4-алкил, С1-C4-алкоксил, С5-C7циклоалкил, С5-С7-циклоалкоксил и R24 - атом водорода или алкил, при этом кратчайшее расстояние между
остатком F и расположенным на максимальном расстоянии от остатка F атомом азота группы A-B- составляет по крайней мере 11 связей;
третий из остатков Rc, Rd, Rc, Rd означает атом водорода, С1-С4-алкил, трифторметил, арил или же С1-С4алкоксил, который не может быть связан с атомом азота;
четвертый из остатков Rc, Rd, Rc, Rd означает атом водорода или С1-C4-алкил, причем, если ничего другого не упомянуто, под вышеуказанным термином "арил" следует понимать фенил, который может быть монозамещен остатком R25, представляющим собой циано, аминокарбонил, алкиламинокарбонил,
диалкиламинокарбонил, алкилкарбонил, 'алкилсульфенил, алкилсульфинил, алкилсульфонил или трифторметил, моно-, ди- или тризамещен остатком R26, представляющим собой алкил, гидроксил, алклксил, атом
фтора, хлора или брома, причем два остатка R26, если они связаны со смежными атомами углерода, могут
также представлять собой неразветвленный С3-С4-алкилен, 1,3-бутадиен-1,4-диилен или метилендиоксигруппу, или монозамещен вышеуказанным остатком R25 и дополнительно моно- или дизамещен вышеуказанным остатком R26, причем указанные заместители могут быть одинаковыми или различными;
под вышеуказанным термином "арилен" следует понимать фенилен, который может быть монозамещен
остатком R25, моно- или дизамещен остатком R26 или монозамещен остатком R25 и дополнительно монозамещен остатком R26, причем заместители могут быть одинаковыми или различными и имеют вышеуказанные значения;
а также, если ничего другого не упомянуто, вышеуказанные алкильные, алкиленовые или алкоксильные
группы содержат 1-4 атома углерода и каждый из атомов углерода в вышеуказанных алкиленовых и циклоалкиленовых группах связан, как максимум, с одним гетероатомом,
смесям их изомеров, отдельным изомерам или их солям.
Предпочтительными соединениями вышеуказанной общей формулы (I), однако, являются те, в которых
X - карбонил или сульфонил,
Y - незамещенная или замещенная одной или двумя метильными группами группа -CH2-CH2-, -CH2-CH2CH2-, -CH ≡ CH-, -CH2CO- или -COCH2-, группа -CO-NH-, -CH = N- или -N = CH-, незамещенная или замещенная остатком Rc,
один из остатков Ra, Rb, Rc означает группу A-B-,
где А - группа формулы:
R5
R
4
G
R
1
6
N
,
G2
G
3
R
R2
5
3
BY 4480 C1
(C H 2)n
R 14
N
H 2C
CH
или
2
R 17
R 18
G4
R 16
,
N
G5
R
15
где одна или две метиновые группы в бензоостатке указанных групп могут быть заменены атомом азота;
G1 - связь или метилен;
G2 - связь;
G3 - метилен;
G4 – связь;
G5- атом азота или метин;
R2 - атом водорода;
R3 - атом водорода;
R4 - атом водорода, циклопропил, циклопропилметил, С1-С6-алкил, аллил, гидроксиалкил, карбокси-С1С4-алкил, алкоксикарбонилалкил с 1-4 атомами углерода в алкоксильной и алкильной частях или бензил;
R5 - атом водорода;
R6 - атом водорода;
R14 - атом водорода или С1-С4-алкил;
R15 - атом водорода или С1-С4-алкил;
R16 - атом водорода или С1-C4-алкил;
R17 - атом водорода, или R16 вместе с R17 означают дополнительную связь;
R18 - атом водорода или аминогруппа, если R16 вместе с R17 означают дополнительную связь;
n - 1 или 2,
В - связь или фенилен;
второй из остатков Rc, Rd, Rc означает группу формулы F-E-D-,
где D - связь, С1-C4-алкилен, фенилен, циклогексилен или пиридинилен, при этом кольцевой атом азота связан с незамещенным или замещенным алкиленом остатка E;
E - неразветвленный С1-C4-алкилен, который может быть монозамещен C1-C6-алкилом или фенилом, С2С4-алкенилен, фенилен или же неразветвленный O-алкилен, связанный через атом азота с остатком D, если D
не означает связь;
F - карбонил, замещенный гидроксилом, С1-С4-алкоксилом, при этом кратчайшее расстояние между остатком F и расположенным на максимальном расстоянии от остатка F атомом азота группы A-B- составляет
по крайней мере 11 связей;
третий из остатков Rc, Rd, Rc означает атом водорода, С1-C4-алкоксил, который не может быть связан с
атомом азота, С1-C4-алкил или фенил,
причем, если ничего другого не упомянуто, каждый из атомов углерода в указанных алкиленовых и циклоалкиленовых группах связан, как максимум, с одним гетероатомом,
смесь их изомеров, отдельные изомеры или их соли,
в частности, соединения общей формулы (I), в которых
X -карбонил,
Y - группа -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH ≡ CH-, -CH2CO- или -COCH2-, незамещенная или замещенная
метилом группа -N = CH-, остаток Ra означает группу A-B-,
где А - группа формулы:
6
BY 4480 C1
R5
R6
G1
R4
N
,
G2
G3
R3
R2
(C H 2)n
R 14
N
H 2C
CH
или
2
R 17
R 18
G4
R 16
,
N
G5
R 15
где одна или две метиновые группы в бензоостатке указанных групп могут быть заменены атомом азота;
G1 - связь или метилен;
G2 - связь;
G3 - метилен;
G4 – связь;
G5- метин;
R2 - атом водорода;
R3 - атом водорода;
R4 - атом водорода, С1-С4-алкил, аллил или бензил;
R5 - атом водорода;
R6 - атом водорода;
R14 - атом водорода или метил;
R15 - атом водорода;
R16 вместе с R17 означают связь;
R18 - атом водорода или аминогруппа;
n - 1,
В - связь;
остаток Rd означает группу формулы F-E-D-,
где D - группа -СН2-СН2-, 1,4-фенилен или 1,4-циклогексилен;
E - группа -СН2-СН2-, незамещенная или замещенная метилом, группа -CH = CH-, 1,4-фенилен или группа
-О-СН2-, где атом кислорода связан с остатком D;
F - карбонил, замещенный гидроксилом или С1-С4-алкоксилом, при этом кратчайшее расстояние между
остатком F и расположенным на максимальном расстоянии от остатка F атомом азота группы A-B- составляет по крайней мере 11 связей,
смесь их изомеров, отдельные изомеры или их соли.
В качестве особо предпочитаемых соединений можно назвать, например, следующие:
(а) 1-[4-[2-(метоксикарбонил)этил]фенил]-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)имидазолидин-2-он,
(б) 1-[4-(2-карбоксиэтил)фенил]-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-имидазолидин-2-он,
(в) 1-[4-(2-карбоксиэтил)фенил]-3-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)имидазолидин-2-он,
(г) 1-[4-(2-изобутилоксикарбонил)этил)фенил]-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)имидазолидин-2-он,
(д) 1-[4-(2-карбоксиэтил)фенил]-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)имидазолидин-2-он,
(е) 1-[4-(2-метоксикарбонил)этил]фенил]-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)имидазолидин-2-он,
(ж) 1-[4-(2-изопропилоксикарбонил)этил]фенил]-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7ил)имидазолидин-2-он,
(з) 1-[4-(2-карбоксиэтил)фенил]-3-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)имидазолидин-2-он,
7
BY 4480 C1
(и) 4-[4-(2-карбоксиэтил)фенил]-5-метил-2-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)-4Н-1,2,4-триазол3-он,
(й) 1-[транс-4-(2-карбоксиэтил)циклогексил]-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-7-ил)имидазолидин2-он,
(к) 1-[4-[2-метоксикарбонил)этил]фенил]-3-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7ил)имидазолидин-2-он,
(л) 1-[4-[2-(этоксикарбонил)этил]фенил]-3-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7ил)имидазолидин-2-он,
(м) 1-[4-[2-(изопропилоксикарбонил)этил]фенил]-3-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7ил)имидазолидин-2-он,
(н) 1-[транс-4-(2-карбоксиэтил)циклогексил]-3-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7ил)имидазолидин-2-он,
(о) 1-[транс-4-[2-изопропилоксикарбонил)этил]циклогексил]-3-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3бензазепин-7-ил)имидазолидин-2-он,
(п) 1-[транс-4-(2-этоксикарбонил)этил]циклогексил]-3-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-7ил)имидазолидин-2-он,
(р) 1-[транс-4-(2-метоксикарбонил)этил]циклогексил]-3-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин7-ил)имидазолидин-2-он,
(с) 1-[транс-4-[(карбоксиметил)окси]циклогексил]-3-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7ил)имидазолидин-2-он,
(т) 3-[транс-4-(2-карбоксиэтил)циклогексил]-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)гидантоин и
(у) 1-[транс-4-(2-карбоксиэтил)циклогексил]-3-(3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-7ил)имидазолидин-2-он,
их таутомеры или соли,
в частности,
1-[транс-4-(2-карбоксиэтил)циклогексил]-3-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил) имидазолидин-2-он,
его сложный метиловый, этиловый или изопропиловый эфир или его соли,
в частности,
1-[транс-4-(2-карбоксиэтил)циклогексил]-3-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-7-ил) имидазолидин-2-он
и его соли.
Новые соединения общей формулы (I) можно получать, например, по нижеследующим способам:
(а) Для получения соединений общей формулы (I), в которой F означает карбоксил,
соединение общей формулы (II):
X
Ra
N
N
Rb
,
(II)
Y
в которой Ra, Rb, X и Y имеют вышеуказанные значения при условии, что один из остатков Ra-Rb означает
группу F'-E-D-, где E и D имеют вышеуказанные значения и F' означает группу, переводимую в карбоксильную группу путем гидролиза, обработки кислотами, термолиза или гидрогенолиза,
переводят в соединение общей формулы (I), в которой F означает карбоксильную группу.
Функциональные производные карбоксильной группы, например ее незамещенные или замещенные амиды, сложные эфиры, сложные тиоэфиры, сложные триметилсилиловые эфиры, сложные ортоэфиры, сложные
иминоэфиры, амидины или ангидриды, или нитрил, можно переводить в карбоксильную группу путем гидролиза, сложные эфиры с третичными спиртами, например трет.-бутиловый эфир, можно переводить в карбоксильную группу путем обработки кислотой или путем термолиза, и сложные эфиры с аралканолами,
например сложный бензиловый эфир, можно переводить в карбоксильную группу путем гидрогенолиза.
Гидролиз целесообразно осуществляют или в присутствии кислоты, такой как, например, соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота или их смесей, или в присутствии основания, такого как, например, гидроокись лития, гидроокись натрия
или гидроокись калия в среде пригодного растворителя, такого как, например, вода, смесь воды и метанола,
смесь воды и этанола, смесь воды и изопропанола, метанол, этанол, смесь воды и тетрагидрофурана или
8
BY 4480 C1
смесь воды и диоксана, при температурах между -10 и 120 °С, например при температурах между комнатной
температурой и температурой кипения реакционной смеси.
В указанных условиях реакции возможно имеющиеся N-ациламино- или N-ацилиминогруппы, например
N-трифторацетилиминогруппу, можно переводить в соответствующие амино- или иминогруппы. Кроме того,
при обработке органической кислотой, такой как, например, трихлоруксусная кислота или трифторуксусная
кислота, возможно имеющиеся спиртовые гидроксильные группы можно одновременно переводить в соответствующую ацилоксигруппу, как, например, трифторацетоксигруппу.
В том случае если в соединении формулы (II) F' означает цианогруппу или аминокарбонил, то данные группы можно переводить в карбоксильную группу нитритом, например нитритом натрия, в присутствии кислоты, такой как, например, серная кислота, причем целесообразно данную кислоту одновременно используют в
качестве растворителя, при этом реакцию осуществляют при температурах между 0 и 50 °С.
В том случае если в соединении формулы (II) F' означает, например, трет.-бутилоксикарбонил, то трет.бутил можно снимать путем обработки кислотой, такой как, например трифторуксусная кислота, муравьиная
кислота, п-толуолсульфокислота, серная кислота, соляная кислота, фосфорная кислота или полифосфорная
кислота, в случае необходимости, в среде инертного растворителя, такого как, например, метиленхлорид,
хлороформ, бензол, толуол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, предпочтительно при температурах между -10 и 120 °С, например при температурах между 0 и 60 °С, или же путем термообработки, в
случае необходимости, в среде инертного растворителя, такого как, например, метиленхлорид, хлороформ,
бензол, толуол, тетрагидрофуран или диоксан, и предпочтительно в присутствии каталитического количества кислоты, такой как, например, п-толуолсульфокислота, серная кислота, фосфорная кислота или полифосфорная кислота, предпочтительно при температуре кипения, используемого растворителя, например, при
температурах между 40 и 120 °С. В указанных условиях реакции возможно имеющиеся N-трет.бутилоксикарбониламино- или N-трет.-бутилоксикарбонилиминогруппы можно переводить в соответствующие амино- или иминогруппы.
В том случае если в соединении формулы (II) F' означает, например, бензилоксикарбонил, то бензил
можно отщеплять и путем гидрогенолиза в присутствии катализатора гидрирования, например палладия на
угле, в среде пригодного растворителя, такого как, например, метанол, этанол, смесь этанола и воды, ледяная уксусная кислота, сложный этиловый эфир уксусной кислоты, диоксан или диметилформамид, предпочтительно при температурах между 0 и 50 °С, например при комнатной температуре, и при давлении
водорода 1-5 бар. При гидрогенолизе можно одновременно переводить другие остатки, например, нитрогруппу в аминогруппу, бензилоксигруппу - в гидроксильную группу и N-бензиламино-, N-бензилимино-, Nбензилоксикарбониламино- или N-бензилоксикарбонилиминогруппы в соответствующую амино- или иминогруппу.
(б) Для получения соединений общей формулы (I), где R16 и R17 вместе означают дополнительную связь,
4
G - связь и по крайней мере один из остатков R15 или R18 - гидроксил, метоксил, аминогруппу, алкиламиногруппу или диалкиламиногруппу с 1-4 атомами углерода в алкильной части:
Соединение общей формулы:
X
Ra
N
N
Rb
,
(III)
Y
где Ra, Rb, X и Y имеют вышеуказанные значения при условии, что один из остатков Ra-Rd означает группу
A-B-, где В имеет вышеуказанное значение и А означает группу формулы:
Z2
N
Z1
,
G5
где бензоостаток и G5 имеют вышеуказанные значения, Z1 и Z2, которые могут быть одинаковыми или различными, означают нуклеофильную удаляемую группу, такую как, например, атом галогена, например атом
хлора или брома, при этом, однако, остаток Z1 может иметь вышеуказанные для R15 или остаток Z2 указанные для R18 значения,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы:
H-R27 ,
(IV)
где R27 означает гидроксил, метоксил, аминогруппу, формиламиногруппу, ацетиламиногруппу, алкиламиногруппу или диалкиламиногруппу с 1-4 атомами углерода в алкильной части.
9
BY 4480 C1
Взаимодействие целесообразно осуществляют в среде растворителя, такого как, например, вода, ацетон,
этанол, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид или диметилсульфоксид, в случае необходимости, однако, в избытке применяемого соединения общей формулы (IV) в качестве растворителя и, в случае необходимости, в присутствии основания, такого как, например, гидроокись натрия, гидроокись калия, карбонат
калия, амид натрия или гидрид натрия, при температурах между 0 и 250 °С, предпочтительно, однако, при
температурах между 50 и 225 °С.
(в) Для получения соединений общей формулы (I), где R16 и R17 вместе означают дополнительную связь,
4
G - связь и R18 - атом хлора или брома:
взаимодействие соединения общей формулы:
X
Ra
N
N
,
Rb
(V)
Y
где Ra, Rb, X и Y имеют вышеуказанные значения при условии, что один из остатков Ra-Rd означает группу
A-B-, где В имеет вышеуказанное значение и А означает группу формулы:
O
N
,
R 15
G5
где бензоостаток и G5 имеют вышеуказанные значения и R15, означает атом водорода или вышеуказанные
для R15 алкильные или арильные группы, галоидангидридом кислоты.
В качестве галоидангидрида кислоты применяют, например, фосфороксихлорид или фосфороксибромид, и
реакцию можно осуществлять в присутствии растворителя, такого как, например, бензол, дихлорбензол, нитробензол, четыреххлористый углерод, и, в случае необходимости, в присутствии соли соответствующей галогенводородной кислоты, такой как, например, хлорид натрия или бромид натрия, при повышенных
температурах, например при температуре между 50 и 250 °С, предпочтительно, однако, при температуре кипения реакционной смеси.
(г) Для получения соединений общей формулы (I), где X означает замещенную цианогруппой карбиминогруппу, карбонил или сульфонил и Y - незамещенный или замещенный Rc или Rd, или Rc и Rd неразветвленный C2-C4- алкилен:
циклизация соединения общей формулы:
X,
Ra
N
N
U1
U2
Rb
,
(VI)
где Ra и Rb имеют вышеуказанные значения, X' означает замещенную цианогруппой карбиминогруппу, карбонил или сульфонил, один из остатков U1 или U2 - атом водорода и другой из остатков U1 или U2 - незамещенный или замещенный Rc или Rd или Rc или Rd неразветвленный С2-С4-алкилен, который в конце
дополнительно связан с нуклеофильной удаляемой группой, такой как атом галогена, например атом хлора,
брома или йода, гидроксил или сложный эфир сульфокислоты, например метансульфонилокси или птолуолсульфонилокси.
Взаимодействие предпочтительно осуществляют в среде растворитея, такого как, например, метиленхлорид, ацетонитрил, тетрагидрофуран, толуол, диметилформамид или диметилсульфоксид, в случае необходимости, в присутствии основания, такого как, например, гидрид натрия, карбонат калия, трет.-бутилат калия или Nэтил-диизопропиламин, или, в случае необходимости, в присутствии обезвоживающего агента, такого как
смесь трифенилфосфина и сложного диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты, при температурах между
-20 и 100 °С, предпочтительно при температурах между 0 и 60 °С.
(д) Для получения соединений общей формулы (I), где X означает карбонил, а Y - одну из вышеуказанных алкиленовых или алкениленовых групп:
взаимодействие соединения общей формулы:
R28-NH-T
(VII)
с изоцианатом общей формулы:
10
BY 4480 C1
O = C = N-R29,
28
(VIII)
29
где один из остатков R или R имеет указанные для Ra значения и другой из остатков R28 или R29 имеет
вышеуказанные для Rb значения и T означает незамещенную или замещенную в алкилиденовой части Rc или
Rd, или Rc и Rd группу формулы:
-(CH2)m-HC(OR30)2
30
где m означает число 1, 2 или R – С1-C4-алкил,
с последующим, в случае необходимости, гидрированием.
Взаимодействие можно осуществлять в среде инертного растворителя, такого как диоксан или толуол,
при температурах между 20 и 200 °С, предпочтительно при температурах между 20 и 160 °С.
Мочевину с открытой цепью, возможно полученную в качестве промежуточного продукта в результате
взаимодействия соединения общей формулы (VII) с изоцианатом общей формулы (VIII), переводят потом в
желаемое соединение, в случае необходимости в присутствии кислоты, такой как, например, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, п-толуолсульфоновая кислота или соляная кислота, в случае необходимости, в
среде растворителя, такого как, например, метанол, этанол, тетрагидрофуран или метиленхлорид, при температурах между 0 °С и температурой кипения реакционной смеси.
Последующее, в случае необходимости, гидрирование предпочтительно осуществляют водородом в присутствии катализатора, такого как, например, палладий на угле или платина, в среде растворителя, такого
как, например, метанол, этанол, сложный этиловый эфир уксусной кислоты или ледяная уксусная кислота, в
случае необходимости с добавкой кислоты как соляной кислоты, при температурах между 0 и 100 °С, предпочтительно, однако, при температурах между комнатной температурой и 50 °С, и давлении водорода 1-7
бар, предпочтительно, однако, 3-5 бар.
(е) Для получения соединений общей формулы (I), в которой G1 и G2 означают связь, G3 - метилен, незамещенный или замещенный С1-С4-алкилом, R2, R4 и R5 - атом водорода, R3 и R6, которые могут быть одинаковыми или различными, - атом водорода или С1-С4-алкил:
гидрирование соединения общей формулы:
X
Ra
N
N
(IX)
R b,
Y
где Ra, Rb, X и Y имеют вышеуказанные значения при условии, что один из остатков Ra-Rd означает группу
A-B-, где В имеет вышеуказанное значение и А означает группу формулы:
R 18'
N
R 15"
,
G 5'
где бензоостаток имеет вышеуказанное значение, G5' означает метин, незамещенный или замещенный С1-С4алкилом, R15" и R18', которые могут быть одинаковыми или различными, означают атом водорода или С1-С4алкил.
Гидрирование предпочтительно осуществляют в среде подходящего растворителя, такого как, например,
метанол, смесь метанола и воды, уксусная кислота, этилацетат, этанол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран,
диоксан или диметилформамид с водородом в присутствии катализатора гидрирования, такого как, например, никель Ренея, платина, двуокись платины, родия или палладия на угле, в случае необходимости, с добавкой кислоты как соляной кислоты, при температурах между 0 и 100 °С, предпочтительно при температурах
между 20 и 80 °С. При этом имеющиеся, в случае необходимости, в соединении общей формулы (IX) незамещенные или замещенные алкениленовые группы можно переводить в незамещенные или замещенные алкиленовые группы.
(ж) Для получения соединений общей формулы (I), где F означает C1-С6-алкоксил, арилалкоксил с 1-4
атомами углерода в алкоксильной части, при этом арильная часть имеет вышеуказанное значение, или карбонил, замещенный группой R22O-:
взаимодействие соединения обшей формулы:
11
BY 4480 C1
X
Ra
N
N
R b,
(X)
Y
где Ra, Rb, X и Y имеют вышеуказанные значения при условии, что один из остатков Ra-Rd означает группу
F"-E-D-, где E и D имеют вышеуказанные значения и F" означает карбоксил или алкоксикарбонил,
со спиртом общей формулы:
(XI)
HO-R31,
31
22
где R имеет вышеуказанные для R значения, а также означает C1-C6-алкил или арилалкил, в котором
арильная часть имеет вышеуказанное значение и алкильная часть может содержать 1-4 атома углерода.
Взаимодействие карбоксильного соединения со спиртом осуществляют, в случае необходимости, в среде
растворителя или смеси растворителей, такого как, например, метиленхлорид, диметилформамид, бензол,
толуол, хлорбензол, тетрагидрофуран, смесь бензола и тетрагидрофурана или диоксан, или, особо предпочтительно, в соответствующем спирте общей формулы (XI), в случае необходимости, в присутствии кислоты,
как соляной кислоты, или в присутствии обезвоживающего агента, такого как, например, сложный изобутиловый эфир хлормуравьиной кислоты, сложный тетраэтиловый эфир ортоугольной кислоты, сложный триметиловый эфир ортоуксусной кислоты, 2,2-диметоксипропан, тетраметоксисилан, тионилхлорид, триметилхлорсилан, серная кислота, метансульфокислота, п-толуолсульфокислота, трихлорид фосфора, фосфорный
ангидрид,
N,N'-дициклогексилкарбодиимид,
смесь
N,N'-дициклогексилкарбодиимида
и
Nгидроксисукцинимида, смесь N,N'-дициклогексилкарбодиимида и 1-гидроксибензтриазола, N,N'карбонилдиимидазол или смесь трифенилфосфина и четыреххлористого углерода, и, в случае необходимости,
с добавлением основания, такого как, например, пиридин, 4-диметиламинопиридин или триэтиламин, целесообразно при температурах между 0 и 150 °С, предпочтительно при температурах между 0 и 100 °С.
Взаимодействие соответствующего алкоксикарбонильного соединения со спиртом общей формулы (XI)
предпочтительно осуществляют в среде соответствующего спирта в качестве растворителя, в случае необходимости, в присутствии дополнительного растворителя, такого как, например, метиленхлорид или диэтиловый эфир, предпочтительно в присутствии кислоты как соляной кислоты, при температурах между 0 и
150 °С, предпочтительно при температурах между 50 и 100 °С.
(з) Для получения соединений общей формулы (I), где один из остатков R4, R14 или R16 означает незамещенные или замещенные алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил или аралкил:
взаимодействие соединения общей формулы:
X
Ra
N
N
R b,
(XII)
Y
где Ra, Rb, X и Y имеют вышеуказанные значения при условии, что один из остатков Ra-Rd означает группу
A-B-, где А и В имеют вышеуказанные значения при условии, что R4, R14 и R16 означают атом водорода,
с соединением общей формулы:
Z3-R32,
(XIII)
32
где R означает C1-C8-алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, в которых циклоалкильная часть может содержать 3-7 атомов углерода, а алкильная часть - 1-4 атома углерода, алкениловая группа с 3-8 атомами углерода, арилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, цианоалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил,
аминокарбонилалкил, N-алкиламинокарбонилалкил или N,N-диалкиламинокарбонил, в которых арильная
часть и алкильные части имеют вышеуказанные значения, и Z3 означает нуклеофильную удаляемую группу
как атом галогена, например, атом хлора, брома или йода, или сложный эфир сульфокислоты, такую как, например, метансульфонилоксигруппа или п-толуолсульфонилоксигруппа, или Z3 вместе со смежным атомом
водорода остатка R32 означают атом кислорода.
Алкилирование соединением формулы (XIII), где Z3 означает нуклеофильную удаляемую группу, целесообразно осуществляют в среде растворителя, такого как, например, метиленхлорид, тетрагидрофуран, диоксан, диметилсульфоксид или диметилформамид, в случае необходимости, в присутствии основания, такого
как, например, карбонат натрия, карбонат калия или натровый щелок, или в присутствии третичного органического основания, такого как, например, N-этил-диизопропиламин или N-метил-морфолин, которые могут
12
BY 4480 C1
одновременно служить в качестве растворителя, при температурах между -30 и 150 °С, предпочтительно,
однако, при температурах между 20 и 120 °С.
Восстановительное алкилирование карбонильным соединением общей формулы (XIII) осуществляют в
присутствии комплексного гидрида металла, такого как, например, боргидрид натрия, боргидрид лития или
циановый боргидрид натрия, целесообразно при значении рН 6-7 и комнатной температуре или в присутствии катализатора гидрирования, например водорода в присутствии палладия на угле, при давлении водорода
1-5 бар. Метилирование, однако, предпочтительно осуществляют в присутствии муравьиной кислоты в качестве восстановителя при повышенных температурах, например при температурах между 60 и 120 °С.
(и) Для получения соединений общей формулы (I), в которой X означает карбиминогруппу, замещенную
у атома азота цианогруппой, карбонил или сульфонил:
взаимодействие соединения общей формулы:
X"
R 33
N
N
H ,
(XIV)
Y
с соединением общей формулы:
Z4-R34,
(XV)
где Y имеет вышеуказанное значение, X" означает карбиминогруппу, замещенную у атома азота цианогруппой, карбонил или сульфонил, один из остатков R33 или R34 имеет вышеуказанные для Ra значения и другой
из остатков R33 или R34 имеет вышеуказанные для Rb значения, a Z4 означает нуклеофильную удаляемую
группу, такую как атом галогена, гидроксил или сложный эфир сульфокислоты, например, атом фтора, хлора, брома или йода, метансульфонилоксигруппу или п-толуолсульфонилоксигруппу.
Взаимодействие предпочтительно осуществляют в среде растворителя, такого как, например, метиленхлорид, ацетонитрил, тетрагидрофуран, толуол, пиримидин, диметилформамид, диметилсульфоксид или Nметил-пирролидон, в случае необходимости, в присутствии одного или нескольких основании, таких как, например, гидрид натрия, карбонат калия, трет.-бутилат калия, N-этил-диизопропиламин, трис-[2-(2метоксиэтокси)этил]амин или N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин, и, в случае необходимости, в присутствии обезвоживающего агента, такого как смесь трифенилфосфина и сложного диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты, и, в случае необходимости, в присутствии порошковой меди или одной или нескольких
солей меди, как йодида меди(I), в качестве ускорителя реакции при температурах между -20 и 250 °С, предпочтительно, однако, при температурах между 0 и 60 °С, если Z4 связан с алифатическим атомом углерода,
или при температурах между 60 и 180 °С, если Z4 связан с ароматическим атомом углерода, причем в данном
случае Z4 может означать лишь атом галогена.
(й) Для получения соединений общей формулы (I), в которой R4 или R14 означают алкоксикарбонил,
арилметилоксикарбонил, формил, ацетил, трифторацетил, аллилоксикарбонил или группу R11CO-O(R12CR13)-O-CO-, в которой R11-R13 и арильная часть имеют вышеуказанные значения и алкосильная часть
может содержать 1-4 атома углерода:
взаимодействие соединения общей формулы:
X
Ra
N
N
R b,
(XVI)
Y
где Ra, Rb, X и Y имеют вышеуказанные значения при условии, что R4 или R14 означает атом водорода,
с соединением общей формулы:
Z5-R35,
(XVII)
где R35 означает алкоксикарбонил с общим числом атомов углерода 2-5, арилметилоксикарбонил, в котором
арильная часть имеет вышеуказанное значение, формил, ацетил, аллилоксикарбонил, группу R11CO-O(Rl2CRl3)-O-CO-, в которой R11-R13 имеют вышеуказанные значения, или трифторацетил, и Z5 означает нуклеофильную удаляемую группу, как атом галогена, арилоксил, арилтио, алкоксил, алкоксикарбонилоксил,
аралкоксикарбонилоксил или N-имидазолил, например атом хлора или брома или 4-нитро-феноксигруппу.
Ацилирование целесообразно осуществляют в среде растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, метиленхлорид, хлороформ, диметилформамид, вода или смеси данных растворителей, в случае необходимости, в присутствии основания, такого как, например, карбонат натрия, карбонат калия или натровый
шелок, или в присутствии третичного органического основания, такого как, например, триэтиламин, N-этил13
BY 4480 C1
диизопропиламин, N-метил-морфолин или пиридин, которые одновременно могут служить в качестве растворителя, при температурах между -30 и 100 °С, предпочтительно, однако, при температурах между -10 и
60 °С.
(к) Для получения соединений общей формулы (I), в которой F означает карбонил, замещенный алкоксильной группой с 1-6 атомами углерода, аралалкоксильной группой, где арильная часть имеет вышеуказанное
значение и алкоксильная часть может содержать 1-4 атома углерода, группой R22O- или R23CO-O-CHR24-O-,
при этом R22-R24 имеют вышеуказанные значения:
взаимодействие соединения общей формулы:
X
Ra
N
N
R b,
(XVIII)
Y
где Ra, Rb, X и Y имеют вышеуказанные значения при условии, что один из остатков Ra-Rd означает группу
F"'-E-D-, в которой E и D имеют вышеуказанные значения и F'" означает карбоксил,
с соединением общей формулы:
Z6-R36,
(XIX)
где R36 означает C1-С6-алкил, арилалкил, в котором арильная часть имеет вышеуказанное значение и алкильная часть может содержать 1-4 атома углерода, группу R22- или R23CO-O-CHR24-, где R22-R24 имеют вышеуказанные значения, и Z6 означает нуклеофильную удаляемую группу, как атом галогена или сложный эфир
сульфокислоты, такой как, например, атом хлора или брома, метансульфонилоксигруппа или птолуолсульфонилоксигруппа.
Взаимодействие предпочтительно осуществляют в среде растворителя, такого как, например, метиленхлорид, тетрагидрофуран, диоксан, диметилсульфоксид или диметилформамид, в случае необходимости в
присутствии ускорителя реакции, как йодида натрия или калия, и предпочтительно в присутствии основания,
такого как, например, карбонат натрия, карбонат калия или натровый щелок, или в присутствии третичного
органического основания, такого как, например, N-этил-диизопропиламин или N-метил-морфолин, которые
одновременно могут также служить в качестве растворителя, или, в случае необходимости, в присутствии
карбоната серебра или окиси серебра при температурах между -30 и 100 °С, предпочтительно, однако, при
температурах между -10 и 80 °С.
(л) Для получения соединений общей формулы (I), в которой X означает карбонил и Y - незамещенный
или замещенный Rc или Rd, или Rc и Rd неразветвленный С2-С4-алкилен, в котором метиленовая группа в
конце заменена карбонилом:
циклизация образовавшегося при необходимости в реакционной смеси соединения общей формулы:
X"
Ra
N
N
U3
U4
R b,
(VI)
где Ra и Rb имеют вышеуказанные значения, X" означает карбонил, один из остатков U3 или U4 - атом водорода, а другой из остатков U3 или U4 означает незамещенный или замещенный Rc или Rd, или Rc и Rd неразветвленный C2-C4-алкилен, в котором метиленовая группа в конце заменена группой Z7-CO-, в которой Z7
означает нуклеофильную удаляемую группу, как атом галогена, гидроксил, алкоксил, арилоксил или арилалкоксил, например атом хлора или брома, гидроксил, метокси, этокси, фенокси или бензилокси.
Взаимодействие предпочтительно осуществляют в среде растворителя, такого как, например, метиленхлорид, ацетонитрил, тетрагидрофуран, толуол, диметилформамид или диметилсульфоксид, в случае необходимости, в присутствии основания, такого как, например, гидрид натрия, карбонат калия, трет.-бутилат калия
или N-этил-диизопропиламин или, в случае необходимости, в присутствии обезвоживающего агента, такого как,
например, смесь трифенилфосфина и сложного диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты или N,N'карбонилдиимидазола, при температурах между -20 и 200 °С, предпочтительно при температурах между 0 и
160 °С.
Если, согласно изобретению, получают соединение общей формулы (I), содержащее ненасыщенную углерод-углеродную связь, то его можно переводить в соответствующее насыщенное соединение общей формулы (I) путем каталитического гидрирования.
14
BY 4480 C1
Каталитическое гидрирование предпочтительно осуществляют водородом в присутствии катализатора,
такого как палладий на угле, в среде растворителя, такого как, например, метанол, этанол, сложный этиловый эфир уксусной кислоты или ледяная уксусная кислота, в случае необходимости с добавкой кислоты, как
соляной кислоты, при температурах между 0 и 100 °С, предпочтительно, однако, при температурах между 20
и 60 °С, при давлении водорода 1-7 бар, предпочтительно, однако, при 3-5 бар.
При вышеуказанных реакциях возможно имеющиеся реакционноспособные группы, как гидроксил, карбоксил, фосфоно-, О-алкил-фосфоно-, амино-, алкиламино-, имино- или амидиногруппы, во время реакции
можно защищать обычными защитными группами, которые снимаются по завершении реакции.
В качестве защитного остатка для гидроксильной группы можно применять, например, триметилсилил,
ацетил, бензоил, трет.-бутил, тритил, бензил или тетрагидропиранил, в качестве защитного остатка для карбоксильной группы - триметилсилил, метил, этил, трет.-бутил, бензил или тетрагидропиранил, в качестве защитного остатка для фосфоногруппы - алкил, такой как, например, метил, этил, изопропил или н-бутил, фенил
или бензил, в качестве защитного остатка для амидиногруппы, незамещенной или замещенной алкилом, бензилоксикарбонил, и в качестве защитного остатка для амино-, алкиламино- или иминогруппы - формил,
ацетил, трифторацетил, этоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензил, метоксибензил
или 2,4-диметоксибензил, для иминогруппы - дополнительно метил, а для аминогруппы - фталил.
Возможное последующее снятие использованного защитного остатка осуществляют, например, путем
гидролиза в среде водного растворителя, такого как, например, вода, смесь изопропанола и воды, смесь уксусной кислоты и воды, смесь тетрагидрофурана и воды или смеси диоксана и воды, в присутствии кислоты,
такой как, например, трифторуксусная кислота, соляная кислота или серная кислота, или в присутствии щелочного основания, такого как, например, гидроокись натрия или калия, или путем расщепления простого
эфира, например, в присутствии триметилсилана йода, при температурах между 0 и 120 °С, предпочтительно
при температурах между 10 и 100 °С.
Снятие бензилового, метоксибензилового или бензилоксикарбонилового остатка осуществляют, однако,
например, путем гидрогенолиза, например, водородом в присутствии катализатора, такого как палладий на
угле в среде растворителя, такого как, например, метанол, этанол, сложный этиловый эфир уксусной кислоты или ледяная уксусная кислота, в случае необходимости с добавкой кислоты, такой как соляная кислота,
при температурах между 0 и 100 °С, предпочтительно, однако, при температурах между 20 и 60 °С, при давлении водорода 1-7 бар, предпочтительно, однако, 3-5 бар. Снятие 2,4-диметоксибензилового остатка осуществляют, однако, предпочтительно в среде трифторуксусной кислоты в присутствии анизола.
Снятие трет.-бутилового или трет.-бутилоксикарбонилового остатка осуществляют предпочтительно путем обработки кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота или соляная кислота, или путем обработки триметилсиланом йода, в случае необходимости, при использовании растворителя, такого как,
например, метиленхлорид, диоксан, метанол или простой эфир.
Снятие трифторацетилового остатка предпочтительно осуществляют путем обработки кислотой как соляной кислотой, в случае необходимости, в присутствии растворителя, такого как, например, уксусная кислота или метанол, при температурах между 50 и 120 °С или путем обработки натровым щелоком, в случае
необходимости, в присутствии растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или метанол, при температурах между 0 и 50 °С.
Снятие метиловой группы с метилиминогруппы предпочтительно осуществляют в присутствии сложных 1хлоралкильных эфиров хлормуравьиной кислоты как сложного 1-хлорэтилового эфира хлормуравьиной кислоты, предпочтительно в присутствии основания, такого как 1,8-бис-(диметиламино)-нафталина в присутствии растворителя, такого как, например, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, толуол или диоксан, при
температурах между 0 и 150 °С, предпочтительно при температурах между 20 °С и температурой кипения
реакционной смеси, и последующей обработки спиртом, таким как метанол, при температурах между 20 °С и
температурой кипения употребляемого спирта.
Снятие фталилового остатка предпочтительно осуществляют в присутствии гидразина или первичного
амина, такого как, например, метиламин, этиламин или н-бутиламин, в среде растворителя, такого как, например, метанол, этанол, изопропанол, смесь толуола и воды или диоксан, при температурах между 20 и
50 °С.
Снятие лишь одного алкильного остатка с О,О'-диалкилфосфоногруппы осуществляют, например, йодидом натрия в среде растворителя, такого как, например, ацетон, этилметилкетон, ацетонитрил или диметилформамид, при температурах между 40 и 150 °С, предпочтительно, однако, при температурах между 60 и
100 °С.
Снятие обоих алкильных остатков с О,О'-диалкилфосфоногруппы осуществляют, например, йодистым
триметилсиланом, бромистым триметилсиланом или смесью хлористого триметилсилана и йодида натрия в
среде растворителя, такого как, например, метиленхлорид, хлороформ или ацетонитрил, при температурах
между 0 °С и температурой кипения реакционной смеси, предпочтительно, однако, при температурах между
20 и 60 °С.
15
BY 4480 C1
Кроме того, полученные соединения общей формулы (I) можно разделять на их энантиомеры и/или диастереомеры. Так, например, смеси цис-/транс-изомеров можно разделять на отдельные цис- и трансизомеры, а соединения по крайней мере с одним оптически активным атомом углерода - на отдельные энантиомеры.
Так, например, полученные смеси цис-/транс-изомеров можно разделять путем хроматографии на отдельные цис- и транс-изомеры, полученные соединения общей формулы (I), имеющиеся в виде рацематов,
по общеизвестным методам (Аллингер Н.Л. и Элиел Е.ЛI. в "Topics in Stereochemistry", том 6, Вайли Интерсайенс, 1971) - на оптические антиподы, а соединения общей формулы (I) по крайней мере с двумя асимметричными атомами углерода на основе своих физико-химических различий по общеизвестным методам,
например, путем хроматографии и/или фракционной кристаллизации - на диастереомеры, которые, если они
имеются в виде рацематов, потом, как указано выше, могут быть разделены на энантиомеры.
Разделение энантиомеров предпочтительно осуществляют путем колоночной хроматографии на хиральных фазах или путем перекристаллизации из оптически активного растворителя или путем взаимодействия с
образующим с рацемическим соединением соли или производные, как, например, сложные эфиры или амиды, оптически активным веществом, в частности кислотой и их активированными производными или спиртами, и путем разделения получаемой таким образом диастереомерной смеси солей или производного,
например, на основе различной растворимости, причем из чистых диастереомерных солей или производных
можно освобождать свободные антиподы путем воздействия подходящих средств. Особо применяемыми оптически активными кислотами являются, например, D- и L-формы винной кислоты или дибензоилвинной кислоты, ди-о-толилвинная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, камфорная сульфокислота,
глутаминоная кислота, аспарагиновая кислота или хинная кислота. В качестве оптически активного спирта
можно назвать, например, (+)- или (-)-ментол, а в качестве оптически активного ацилового остатка в амидах - например, (+)- или (-)-ментилоксикарбонил.
Кроме того, получаемые соединения формулы (I) можно переводить в их соли, в частности для фармацевтического применения в их физиологически переносимые соли, с неорганическими или органическими
кислотами. В качестве кислот можно применять такие, как, например, соляная кислота, бромистоводородная
кислота, серная кислота, фосфорная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, винная кислота или малеиновая кислота.
Кроме того, получаемые таким образом новые соединения формулы (I), если последние содержат карбоксил, сульфо-фосфоно-О-алкил-фосфоно- или тетразол-5-ил-группу, при желании затем переводят в их соли с неорганическими или органическими основаниями, в частности для фармацевтического применения в
их физиологически переносимые соли. В качестве оснований можно применять, например, гидроокись натрия, гидроокись калия, аргинин, циклогексиламин, этаноламин, диэтноламин и триэтаноламин.
Применяемые в качестве исходных веществ соединения отчасти известны из литературы или их можно
получать по общеизвестным из литературы методам (примеры I-XVI).
Так, например, соответствующее циклическое производное мочевины получают путем циклизации соответственно замещенной мочевины, которую получают в результате взаимодействия соответствующего амина с
соответствующим изоцианатом, или в результате взаимодействия соответственно замещенного диамина с
производным угольной кислоты, например фосгеном, или соответствующее производное триазолона - путем
циклизации соответствующего семикарбазида, получаемого в результате взаимодействия соответствующего
изоцианата с соответствующим гидразидом.
В получаемых таким образом производных циклической мочевины можно потом, в случае необходимости, переводить карбонил в соответствующую тиокарбонильную или карбиминогруппу по известным методам.
В получаемых таким образом циклических исходных соединениях или уже в необходимых для их получения исходных соединениях возможно имеющийся сложный эфир можно переводить в карбоксил путем
гидролиза или возможно имеющийся карбоксил - в сложный эфир.
Как уже выше упомянуто, новые циклические азотсодержащие производные общей формулы (I) и их соли, в частности их физиологически переносимые соли с неорганическими или органическими кислотами или
основаниями, обладают ценными свойствами. Так, например, кроме противовоспалительного действия и
тормозящего разложение костей действия они, в частности, обладают антитромботическим, антиагрегаторным, противоопухолевым и противометастазным действиями.
Биологическое действие соединений общей формулы (I) исследовали, например, нижеописанным образом.
1. Торможение связывания 3H-BIBU 52 с тромбоцитами человека.
В суспензию тромбоцитов человека в плазме добавляют 3H-BIBU 52 [ = (3S,5S)-5-[(4'-амидино-4бифенилил)оксиметил]-3-[(карбоксил)метил]-2-пирролидинон[3-3Н-4-бифенилил]], заменяющий известный
из литературы лиганд 125J-фибриноген, и инкубируют с разными концентрациями исследуемых соединений.
Свободный и связанный лиганды разделяют путем центрифугирования, и их количество определяют путем
16
BY 4480 C1
сцинтилляции. На основе результатов опыта определяют торможение связывания 3H-BIBU 52 исследуемым
соединением.
Для осуществления опыта путем прокола антикубитальной вены извлекают кровь, которую для задержки
свертывания обрабатывают тринатрийнитратом (конечная концентрация: 13 ммоль). Кровь подвергают центрифугированию при 170 × g в течение 10 минут. Богатую тромбоцитами плазму удаляют, и остаточную кровь
для получения плазмы еще раз подвергают центрифугированию. Богатую тромбоцитами плазму разбавляют
аутогенной плазмой в соотношении 1:10. 750 мкл полученной жидкости вместе с 50 мкл физиологического
раствора поваренной соли, 100 мкл раствора исследуемого соединения, 50 мкл 14С-сахарозы (3700 Бк) и 50
мкл 3H-BIBU 52 (конечная концентрация: 5 нмоль) инкубируют при комнатной температуре в течение 20
минут. Для определения неспецифического связывания вместо исследуемого соединения используют 5 мкл
BIBU 52 (конечная концентрация: 30 мкмоль). Пробы подвергают центрифугированию при 10000 × g в течение 20 с., надосадочную жидкость удаляют. 100 мкл данной жидкости подвергают измерению для определения свободного лиганда. Продукт центрифугирования растворяют в 500 мкл 0,2 н гидроокиси натрия, к 450
мкл получаемого раствора добавляют 2 мл сцинтиляционной жидкости и 25 мкл 5 н соляной кислоты и измеряют. Еще имеющуюся в продукте центрифугирования плазму определяют исходя из содержания 14C, а
связанный лиганд - исходя из 3H. После вычитания неспецифического связывания сравнивают активность
центрифугата с концентрацией исследуемого соединения и определяют ту концентрацию, при которой исследуемое соединение задерживает связывание 3H BIBU 52 на 50 % (концентрацию торможения КТ50).
2. Антитромботическое действие.
Методика.
Агрегацию тромбоцитов определяют по методу Бори и Кросс (J. Physiol., 170, стр. 397, 1964 г.) на богатой
тромбоцитами плазме здоровых людей. Для задержки свертывания к крови добавляют 3,14 %-ный цитрат
натрия в объемном соотношении 1:10.
Индуцированная коллагеном агрегация.
Снижение оптической плотности суспензии тромбоцитов измеряют фотометрически и регистрируют после добавления вызывающего агрегацию вещества. Скорость агрегации определяют на основе угла наклона
кривой плотности. Точка кривой, показывающая наибольшую светопроницаемость, служит для расчета оптической плотности.
Количество коллагена выбирают как можно более маленьким, но достаточным для получения необратимой кривой реакции. Используют имеющийся в торговле коллаген фирмы Гормонхеми, г. Мюнхен/DE. Перед добавлением коллагена плазму вместе с исследуемым соединением инкубируют при температуре 37 °С в
течение 10 минут.
На основе кривых по концентрациям и действию определяют эффективную дозу ЭД50 в нмоль, т.е. дозу, при
которой достигается 50 %-ное торможение изменения оптической плотности.
Результаты опыта приведены в следующей таблице.
Исследуемое соединение (пример №)
1
2(1)
2(2)
6
8(1)
9
9(1)
19
19(1)
19(3)
Торможение связывания
H BIBU 52 КТ50 (нмоль)
190
5400
24
110
36
85
760
59
120
81
3
Торможение агрегации тромбоцитов ЭД50 (нмоль)
>10000
>10000
40
40
150
190
990
230
350
430
Кроме того, соединения примеров 7 и 19, например, тормозят индуцированную коллагеном агрегацию
тромбоцитов ex vivo на макаке-резусе после орального введения 1 мг/кг в течение более 5 и 8 часов, соответственно.
Новые соединения обладают хорошей переносимостью организмом, так как, например, после внутривенного введения трем мышам 30 мг на кг соединения, согласно примерам 8(1) или 19, ни одно из животных не
умерло.
Благодаря тормозящему действию на взаимодействие между клетками или между клетками и матрицами
новые гетероциклы общей формулы (I) и их физиологически переносимые аддитивные соли пригодны для
лечения и профилактики болезней, при которых возникают агрегации клеток разного размера или при которых некоторую роль играет взаимодействие между клетками и матрицами, например для борьбы и профилактики венозных и артериальных тромбозов, церебрососудистых болезней, эмболии легочной артерии или
17
BY 4480 C1
ее ветвей, инфаркта миокарда, артериосклероза, остеопороза и метастазирования опухолей или лечения генетически обусловленных или приобретенных нарушений взаимодействия между клетками или между клетками и твердыми структурами. Кроме того, данные соединения пригодны для сопутствующего лечения при
тромболизе при использовании фибринолитических лекарств или при вмешательстве в сосуды, например,
при чрезкожной баллонной ангиопластике коронарных артерий, а также для лечения в случае состояния шока, псориаза, диабета и воспалении.
Для лечения и профилактики вышеуказанных болезней новые соединения применяют в дозах между 0,1
мкг и 30 мг на кг веса тела, предпочтительно 1 мкг - 15 мг на кг веса тела, при 1-4 дозах в день. Для этого
новые соединения общей формулы (I) можно переводить в известные препараты, например таблетки, драже,
капсулы, порошки, суспензии, растворы, аэрозоли или суппозитории, в случае необходимости, в сочетании с
другими активными веществами, например антагонистами рецептора тромбоксана или задерживающими
синтез тромбоксана веществами или их смесью, антагонистами серотонина, антагонистами α-рецепторов,
алкилнитратами, например тринитратом глицерина, веществами, задерживающими фосфодиэстеразу, простациклином и их аналогами, фибринолитическими лекарствами, например активатором плазминогена ткани,
проурокиназой, стрептокиназой, или тормозящими свертывание лекарствами, например гепарином, сульфатом дерматана, активированным белком С, антагонистами витамина К, гирудином, ингибиторами тромбина или
других активированных факторов свертывания, вместе с одним или несколькими известными инертными носителями и/или разбавителями, например кукурузным крахмалом, лактозой, сахарозой, микрокристаллической
целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, смесью воды и этанола, смесью воды и глицерина, смесью воды и сорбита, смесью воды и полиэтиленгликоля,
пропиленгликолем, стеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или содержащими жир веществами,
например отвержденным жиром, или их пригодными смесями.
Нижеследующие примеры поясняют получение исходных соединений.
Пример I.
1-(изохинолин-N-оксид-6-ил)-3-[4-[2-(метоксикарбонил)этил]фенил]-имидазолидин-2-он.
2,6 г 1-(изохинолин-6-ил)-3-[4-[2-(метоксикарбонил)этил]фенил]-имидазолидин-2-она при нагревании
растворяют в 175 мл метиленхлорида. Охлаждают на ледяной бане и смешивают с 1,46 г 90 %-ной 3хлорперокси бензойной кислоты. После перемешивания в течение суток при 0 °С разбавляют метиленхлоридом и два раза экстрагируют раствором бикарбоната натрия и раствором тиосульфата натрия, а затем водой.
Органическую фазу отделяют, сушат и упаривают в ротационном испарителе.
Выход: 2,4 г (88 % теории).
Значение Rf: 0,15 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и этилацетата в соотношении 20:1:1).
Пример II.
N-(2-гидроксиэтил)-N'-(изохинолин-6-ил)-N-[4-[2-(метоксикарбонил)этил]фенил]-мочевина.
К 7,2 г имидазола и 10,1 г N,N'-карбонилдиимидазола в 100 мл диметилформамида при температуре 010 °С прикапывают 9,0 г 6-аминоизохинолина в 70 мл диметилформамида. После перемешивания в течение
2 часов при комнатной температуре прикапывают 15,3 г N-(2-гидроксиэтил)-4-[2-(метоксикарбонил)этил]анилина в 20 мл диметилформамида и перемешивают в течение 2,5 суток при комнатной температуре. Растворяют 750 мл этилацетата и дважды экстрагируют водой и насыщенным раствором поваренной соли. Органическую фазу отделяют, сушат и сгущают. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на
силикагеле с применением в качестве элюента смеси этилацетата, метиленхлорида и метанола в соотношении 70:30:10.
Выход: 4,8 г (19 % теории).
Значение Rf: 0,48 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и этилацетата в соотношении 20:1:1).
Аналогичным образом получают следующие соединения:
(1) N-(2,2-диэтоксиэтил)-N'-(изохинолин-6-ил)-N-[4-[2-(метоксикарбонил)этил]фенил]-мочевина.
Значение Rf: 0,50 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 20:1).
(2) N-(3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)-N'-(2,2-диэтоксиэтил)-N'-[транс-4-[2(метоксикарбонил)этил]циклогексил]-мочевина.
Точка плавления: 101-104 °С.
Значение Rf: 0,63 (силикагель, смесь метиленхлорида, метанола и конц. водного аммиака в соотношении
90:10:2).
(3) N-(этил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиразино[2,3-d]азепин-2-ил)-N'-(2,2диэтоксиэтил)-N'-[транс-4-[2(метоксикарбонил)этил]циклогексил]-мочевина.
Реакцию осуществляют в присутствии 1,1'-карбонил-ди-(1,2,4-триазола).
Точка плавления: 100-102 °С.
Значение Rf: 0,41 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 9:1).
Рассчитано:
С 62,40
H 8,73
N 13,48
Найдено:
62,19
8,79
13,62
18
BY 4480 C1
(4) N-(7-бензил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-2-ил)-N'-(2,2-диэтоксиэтил)-N'-[транс-4-[2(метоксикарбонил)этил]циклогексил]-мочевина.
Реакцию осуществляют в присутствии 1,1'-карбонил-ди-(1,2,4-триазола).
Значение Rf: 0,23 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
Пример III.
N-(3-трет.-бутилоксикарбонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)-N-(2-гидроксиэтил)-N'-[4-[2(метоксикарбонил)этил]фенил]-мочевина.
4,5 г 3-(трет.-бутилоксикарбонил)-7-[(2-гидроксиэтил)амино]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина и 3,7 г
4-[2-(метоксикарбонил)этил]-фенилизоцианата (полученного из соответствующего амина путем взаимодействия с фосгеном) перемешивают в 35 мл диоксана в течение 3,5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь сгущают, остаток растирают вместе с трет.-бутил-метиловым эфиром и отсасывают. Продукт
промывают трет.-бутил-метиловым эфиром и сушат.
Выход: 6,3 г (76 % теории).
Точка плавления: 115-117 °С.
Значение Rf: 0,30 (силикагель; смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 1:1).
Аналогичным образом получают следующие соединения:
(1) 1-ацетил-4-[4-[2-(метоксикарбонил)этил]фенил]-семикарбацид.
(Взаимодействие ацетилгидразина с 4-[2-(метоксикарбонил)этил]-фенилизоцианатом).
Точка плавления: 159-165 °С.
Значение Rf: 0,37 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 9:1).
(2) N-(2-гидроксиэтил)-N-[транс-4-[2-(метоксикарбонил)этил]-циклогексил]-N'-(3-трифторацетил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)-мочевина.
Точка плавления: 150-152 °С.
Значение Rf: 0,31 (силикагель; смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 1:1).
(3) N-(2,2-диэтоксиэтил)-N-(3-трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)-N'-[транс-4-[2(метоксикарбонил)этил]-циклогексил]-мочевина.
Применяемый [транс-4-[2-(метоксикарбонил)этил]циклогексил]-изоцианат получают из соответствующего
амина в виде гидрохлорида в результате взаимодействия с фосгеном. Применяемый 7-[(2,2диэтоксиэтил)амино]-3-трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин [значение Rf: 0,76 (силикагель;
смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 3:2)] получают путем взаимодействия 7-амино-3трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина с диэтилацеталем бромацетальдегида в присутствии Nэтил-диизопропиламина.
Значение Rf: 0,26 (силикагель; смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 3:2).
(4) N-[транс-[(метоксикарбонил)метил]окси]циклогексил]-N'-(2,2-диэтоксиэтил)-N'-(3-трифторацетил-2,3,4,5тетрагидро-1H-3-бензазепин-7-ил)-мочевина
Применяемый [транс-4-[(метоксикарбонил)метил]окси]циклогексил]-изоцианат получают из соответствующего амина в виде гидрохлорида в результате взаимодействия с фосгеном.
Значение Rf: 0,20 (силикагель; смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 1:1).
(5) N-(2-гидроксиэтил)-N-[4-[транс-2-(метоксикарбонил)этенил]фенил]-N'-(3-трифторацетил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)-мочевина.
Применяемый 3-трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил-изоцианат получают из соответствующего амина в результате взаимодействия с фосгеном.
Точка плавления: начиная с 118 °С.
Значение Rf: 0,18 (силикагель; смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 1:1).
(6) N-[4-(2-этоксикарбонил)-1-пропил]фенил]-N'-(2,2-диэтоксиэтил)-N'-(3-трифторацетил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)-мочевина.
Применяемый [4-[2-(этоксикарбонил)-1-пропил]фенил]-изоцианат получают в результате взаимодействия
соответствующего амина с фосгеном.
Значение Rf: 0,35 (силикагель; смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 2:1).
(7) N-[транс-4-[2-(метоксикарбонил)этил]циклогексил]-N'-[(бензилоксикарбонил)метил]-N'-(3трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)-мочевина.
Применяемый
7-[[(бензилоксикарбонил)метил]амино]-3-трифторацетил2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин [значение Rf: 0,24 (силикагель; смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 4:1)] получают в результате взаимодействия 7-амино-3-трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина со сложным бензиловым эфиром бромуксусной кислоты в присутствии N-этил- диизопропиламина.
Значение Rf: 0,51 (силикагель; смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 1:1).
(8) N-(3-гидроксипропил)-N-[транс-4-[2-метоксикарбонил)этил]циклогексил]-N'-(3-трифторацетил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)-мочевина.
Точка плавления: 129-130 °С.
19
BY 4480 C1
(9) 1-ацетил-4-[транс-4-[2-(метоксикарбонил)этил]циклогексил]-семикарбазид.
Точка плавления: 176-179 °С.
Значение Rf: 0,24 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 95:5).
(10) 1-формил-4-[транс-4-[2-(метоксикарбонил)этил]циклогексил]-семикарбазид.
Точка плавления: 169-171 °С.
(11) N-[4-[2-(этоксикарбонил)-1-фенил-этил]фенил]-N'-(2,2-диэтоксиэтил)-N'-(3-трифторацетил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)-мочевина.
Применяемый [4-[2-(этоксикарбонил)-1-фенил-этил]фенил]-изоцианат получают из соответствующего
амина путем взаимодействия с фосгеном.
Сырой продукт непосредственно применяют для получения соединения примера 5 (6).
(12) 1-формил-4-(3-трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)-семикарбазид.
Значение Rf: 0,41 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 9:1).
Пример IV.
3-(трет.-бутилоксикарбонил)-7-[(2-гидроксиэтил)амино]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин.
7,2 г 7-амино-3-(трет.-бутилоксикарбонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (полученного из 7-нитро2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина путем взаимодействия со сложным ди-трет.-бутиловым эфиром пироугольной кислоты и последующего гидрирования в присутствии палладия на активированном угле) в 130 мл
метанола при перемешивании смешивают с 1,53 мл ледяной уксусной кислоты и 1,8 г димерного гликольальдегида. Потом добавляют 1,9 г цианборгидрида натрия и перемешивают в течение часа при комнатной
температуре. Реакционную смесь упаривают, остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделяют, дважды промывают водой, сушат и упаривают в ротационном испарителе. Остаток
очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси циклогексана и этилацетата в соотношении 4:6.
Выход: 5,4 г (64 % теории).
Точка плавления: 86-89 °С.
Значение Rf: 0,39 (силикагель; смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 4:6).
Аналогичным образом получают следующее соединение:
сложный метиловый эфир транс-4-[(2-гидроксиэтил)амино]-коричной кислоты
Точка плавления: 117-118 °С.
Значение Rf: 0,25 (силикагель; смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 1:1).
Пример V.
(4аRS,6RS,8аRS)-6-[(2,2-диметоксиэтил)амино]-2-метил-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин.
К раствору 9,0 г (4аRS,8аRS)-2-метил-6-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолина и 6,8 г диметилацеталя амино-ацетальдегида в 90 мл ацетонитрила добавляют 31 мл 3 н соляной кислоты и перемешивают в
течение 30 минут при комнатной температуре. Затем охлаждают на ледяной бане и порциями добавляют 4,4
г цианборгидрида натрия. После 30-минутного перемешивания при комнатной температуре и стояния в течение ночи сгущают, разбавляют ледяной водой и доводят до значения рН 10-11. Три раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты этилацетата дважды промывают насыщенным раствором поваренной
соли, сушат и сгущают. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на основной окиси алюминия.
Выход: 7,35 г (53 % теории).
Значение Rf: 0,25 (окись алюминия; этилацетат).
В качестве побочного продукта примера (V) выделяют (4aRS,6SR,8aRS)-6-[(2,2-диметоксиэтил)амино]-2метил-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин.
Значение Rf: 0,56 (окись алюминия; этилацетат).
Пример VI.
7-йод-3-трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин.
2,6 г 7-амино-3-трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина при перемешивании кратковременно
нагревают с 50 мл 10 %-ной соляной кислоты, затем охлаждают до 0 °С и при дальнейшем охлаждении при
0 °С каплями добавляют 695 мг нитрита натрия в 14 мл воды. Потом при 0 °С прикапывают раствор 1,7 г йодида калия и 1,3 г йода в 10 мл воды и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем декантируют и полученный остаток растворяют в метиленхлориде. Органическую фазу промывают раствором
дисульфита натрия и водой, отделяют, сушат, фильтруют и упаривают в ротационном испарителе. Сырой
продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси циклогексана и этилацетата в соотношении 4:1.
Выход: 2,4 г (65 % теории).
Точка плавления: 80-82 °С.
Значение Rf: 0,61 (силикагель; смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 4:1).
Пример VII.
7-амино-3-трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин.
17,3 г 7-нитро-3-трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина гидрируют при давлении водорода
3,52 кг/см2 и комнатной температуре в течение часа в 200 мл этилацетата на 3 г 10 %-ного палладия на ак20
BY 4480 C1
тивном угле. Катализатор отсасывают и фильтрат упаривают. Остаток нагревают вместе с трет.бутилметиловым эфиром и охлаждают. Осадок отсасывают, промывают трет.-бутилметиловым эфиром и
сушат.
Выход: 12,2 г (79 % теории).
Точка плавления: 102-104 °С.
Значение Rf: 0,31 (силикагель; смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 2:1).
Аналогичным образом получают следующие соединения:
(1) 7-амино-3-трет.-бутилоксикарбонил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин.
Применяемый в качестве исходного соединения 3-трет.-бутилоксикарбонил-7-нитро-2,3,4,5-тетрагидро1Н-3-бензазепин (точка плавления: 100-102 °С) получают в результате взаимодействия гидрохлорида 7нитро-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина со сложным ди-трет.-бутиловым эфиром пироугольной кислоты
в присутствии натрового щелока.
Значение Rf: 0,40 (силикагель; смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 7:3).
(2) 7-амино-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин.
Взаимодействие на никеле Ренея в среде метанола.
Значение Rf: 0,58 (силикагель; смесь толуола, диоксана, метанола и конц. водного аммиака в соотношении 20:50:20:3).
(3) гидрохлорид сложного этилового эфира 3-(4-аминофенил)-3-фенил-пропионовой кислоты.
Осуществление реакции в среде этанола в присутствии этанольной соляной кислоты. Исходное соединение, сложный этиловый эфир 3-(4-нитрофенил)-3-фенилакриловой кислоты [значение Rf: 0,36 (силикагель;
смесь циклогексана и метиленхлорида в соотношении 1:1)], получают в результате взаимодействия 4нитробензофенона со сложным триэтиловым эфиром фосфоноуксусной кислоты.
Значение Rf: 0,40 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
Пример VIII.
7-нитро-3-трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин.
К раствору 23,3 г 3-трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина [значение Rf: 0,76 (силикагель;
смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 1:1), полученный путем взаимодействия 2,3,4,5тетрагидро-1Н-3-бензазепина с ангидридом трифторуксусной кислоты в присутствии N-этилдиизопропиламина] в 60 мл конц. серной кислоты при 0-8 °С прикапывают в течение 1,5 часов смесь 9,7 г
нитрата калия и 50 мл конц. серной кислоты. Нагревают до комнатной температуры, подают на 1 л льда и
экстрагируют этилацетатом. Объединенные этилацетатные фазы промывают водой и насыщенным раствором поваренной соли, сушат и упаривают. Остаток нагревают вместе с трет.-бутил-метиловым эфиром. Затем охлаждают, продукт отсасывают и промывают трет.-бутил-метиловым эфиром.
Выход: 16,2 г (59 % теории).
Точка плавления: 116-119 °С.
Значение Rf: 0,57 (силикагель; смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 2:1).
Аналогичным образом можно получать следующее соединение:
гидрохлорид 7-нитро-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина
Получение с использованием смеси серной кислоты и нитрата калия и изолирование в качестве гидрохлорида.
Точка плавления: 235-238 °С (разл.).
Рассчитано:
С 52,52
H 5,74
N 12,25
Cl 15,50
Найдено:
52,44
5,80
12,07
15,36
Пример IX.
4-[4-[2-(метоксикарбонил)этил]фенил]-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-он8,1
г
1-ацетил-4-[4-[2(метоксикарбонил)этил]фенил]-семикарбазида вместе с 60 мл 1 н натрового щелока нагревают на паровой
бане в течение 1,5 часов. Затем немного охлаждают, фильтруют и фильтрат слабо подкисляют лимонной кислотой. Фильтруют и фильтрат смешивают с концентрированной соляной кислотой. Осадок фильтруют,
промывают водой и сушат. Промежуточный продукт перемешивают в течение ночи в метаноле с небольшим
количеством метанольной соляной кислоты. Реакционную смесь сгущают и остаток растирают вместе с
трет.-бутил-метиловым эфиром, отсасывают и сушат.
Выход: 4,98 г (65 % теории).
Значение Rf: 0,40 (силикагель, смесь толуола; диоксана, этанола и этилацетата в соотношении 90:10:10:6).
Рассчитано:
С 59,76
H 5,79
N 16,08
Найдено:
59,54
5,86
16,05
Аналогичным образом получают следующие соединения:
(1) 4-[транс-4-[2-(метоксикарбонил)этил]циклогексил]-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-он.
Точка плавления: 179-181 °С.
(2) 4-[транс-4-[2-(метоксикарбонил)этил]циклогексил]-4Н-1,2,4-триазол-3-он.
21
BY 4480 C1
Точка плавления: 142-144 °С.
(3) 4-(3-трет.-бутилоксикарбонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-он.
Исходное соединение: соединение примера III (12).
Промежуточный продукт подвергают взаимодействию со сложным ди-трет.-бутиловым эфиром пироугольной кислоты (вместо с метанольной соляной кислотой).
Точка плавления: 185-186 °С.
Значение Rf: 0,25 (силикагель; смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 2:3).
Пример X.
N-[транс-4-[2-(метоксикарбонил)этил]циклогексил]-этаноламин.
5,0 г N-бензил-N-[транс-4-[2-(метоксикарбонил)этил]циклогексил]-этаноламина гидрируют в 150 мл метанола в течение 105 минут при температуре 50 °С и давлении водорода 3,52 кг/см2 на 1,0 г 10 %-ного палладия на активном угле. Фильтруют и упаривают.
Выход: 3,3 г (92 % теории).
Значение Rf: 0,20 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и конц. водного аммиака в соотношении
9:1:0,4).
Аналогичным образом получают следующие соединения:
(1) сложный трет.-бутиловый эфир (транс-4-аминоциклогексил)оксиуксусной кислоты
Исходное
соединение,
сложный
трет.-бутиловый
эфир
[транс-(4-дибензиламино)циклогексил]оксиуксусной кислоты [значение Rf: 0,51 (силикагель; смесь циклогексана и этилацетата в соотношении
4:1)], получают в результате взаимодействия транс-4-(дибензиламино)циклогексанола со сложным трет.бутиловым эфиром бромуксусной кислоты в смеси толуола и 50 %-ного натрового щелока в присутствии
гидрогенсульфата тетрабутиламмония.
Значение Rf: 0,56 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
(2) N-(3-гидроксипропил)-N-[транс-4-[2-(метоксикарбонил)этил]циклогексил]-амин.
Значение Rf: 0,10 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 9:1).
(3) гидрохлорид сложного метилового эфира [[транс-4-[2-(метоксикарбонил)этил]циклогексил]амино]уксусной кислоты.
Точка плавления: 166-168 °С.
Гидрирование в присутствии метанольной кислоты.
Значение Rf: 0,69 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и конц. водного аммиака в соотношении
95:5:1).
Пример XI.
N-бензил-N-[транс-4-[2-(метоксикарбонил)этил]циклогексил]этаноламин.
6,2 г гидрохлорида N-[транс-4-[2-(метоксикарбонил)этил]циклогексил] бензиламина, 12,8 г N-этилдиизопропиламина и 5,0 г 2-бромэтанола перемешивают в течение 22 часов при 100 °С и затем охлаждают.
Распределяют между этилацетатом и водой, водную фазу экстрагируют этилацетатом и объединенные этилацетатные фазы промывают насыщенным раствором поваренной соли. Этилацетатные фазы упаривают и остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси
метиленхлорида и метанола в соотношении 9:1.
Выход: 5,1 г (80 % теории).
Значение Rf: 0,67 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 9:1).
Аналогичным образом получают следующие соединения:
(1) N-(3-гидроксипропил)-N-[транс-4-[2-(метоксикарбонил)этил]циклогексил]-бензиламин.
Значение Rf: 0,70 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 9:1).
(2) сложный метиловый эфир N-бензил-[[транс-4-[(2-метоксикарбонил)этил]циклогексил]амино]уксусной кислоты.
Значение Rf: 0,86 (силикагель; смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 3:7).
(3) 3-этил-7-нитро-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин.
Значение Rf: 0,32 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 95:5).
Пример ХII.
Гидрохлорид N-[транс-4-[2-(метоксикарбонил)этил]циклогексил]-бензиламина.
8,0 г гидрохлорида сложного метилового эфира 3-(транс-4-аминоциклогексил)пропионовой кислоты, 4,3
г бензальдегида и 5,0 мл триэтиламина в 150 мл метанола гидрируют в течение 4 часов при давлении водорода 3,52 кг/см2 на 1,0 г никеля Ренея при температуре 50 °С. После охлаждения отсасывают и фильтрат
упаривают. Остаток распределяют между этилацетатом и водой, водную фазу добавкой натрового щелока
доводят до рН 8-9 и экстрагируют этилацетатом. Объединенные этилацетатные фазы промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат и упаривают в ротационном испарителе. Остаток суспендируют в
диэтиловом эфире и смешивают с метанольной соляной кислотой. Осадок отсасывают, промывают простым
диэтиловым эфиром и сушат.
Выход: 7,4 г (66 % теории).
22
BY 4480 C1
Точка плавления: 170-172 °С.
Рассчитано:
С 65,47
H 8,40
N 4,49
Cl 11,37
Найдено:
65,38
8,44
4,46
11,40
Пример XIII.
Гидрохлорид сложного метилового эфира (транс-4-аминоциклогексил)оксиуксусной кислоты.
Над охлажденным на ледяной бане раствором 59,4 г сложного трет.-бутилового эфира (транс-4аминоциклогексил)оксиуксусной кислоты в 500 мл метанола пропускают хлористый водород в течение часа
и потом перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Сгущают досуха, остаток растирают вместе с ацетоном, а твердое вещество отсасывают и сушат.
Выход: 34,3 г (59 % теории).
Точка плавления: 157-160 °С.
Пример XIV.
2-(3-трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)-3,4-дигидро-2Н,5Н-1,2,5-тиадиазол-1,1диоксид.
а) Диамид N-(2-хлорэтил)-N'-(3-трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)-серной кислоты.
К смеси 7,6 г 7-амино-3-трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина и 7,7 мл N-этилдиизопропиламина в 70 мл метиленхлорида прикапывают 4,8 г [(2-хлорэтил)амино]сульфонилхлорида в 30
мл метиленхлорида при температуре -5 °С. Перемешивают в течение часа при 0 °С и в течение ночи при
комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и промывают водой, 1 н соляной
кислотой и еще раз водой. Органическую фазу сушат, сгущают и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси циклогексана и этилацетата в соотношении 1:1.
Выход: 7,8 г (72 % теории).
Точка плавления: 128-130 °С.
Значение Rf: 0,64 (силикагель; смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 1:1).
б) 2-(3-трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)-3,4-дигидро-2Н,5Н-1,2,5тиадиазол-1,1-диоксид.
7,8 г соединения примера XIVa) растворяют в 20 мл диметилформамида и смешивают с 2,5 г трет.-бутилата
калия. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов подают на 300 мл 15 %-ного
водного раствора лимонной кислоты и экстрагируют три раза этилацетатом. Объединенные органические
фазы сушат, сгущают и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси циклогексана и этилацетата в соотношении 1:1.
Выход: 2,1 г (30 % теории).
Точка плавления: 165-167 °С.
Значение Rf: 0,30 (силикагель; смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 1:1).
Пример XV.
(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)-борная кислота.
К 7,1 г 7-йод-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина [значение Rf: 0,85 (силикагель; смесь толуола,
диоксана, метанола и конц. водного аммиака в соотношении 20:50:20:5), полученного из соединения примера VI в результате взаимодействия смеси натрового щелока и метанола и последующего взаимодействия со
смесью формалина и муравьиной кислоты] в 50 мл диэтилового эфира прикапывают 1,6 мл н-бутиллития в
гексане при температурах между -70 и -75 °С. После 30-минутного перемешивания при -70 °С прикапывают
5,7 мл триизопропилбората в 30 мл диэтилового эфира. Перемешивают в течение часа при -75 °С, затем нагревают до -50 °С и добавляют 70 мл воды. Перемешивают в течение часа при нагревании до комнатной
температуры, потом отделяют водную фазу, которую добавкой ледяной уксусной кислоты доводят до рН 88,5. Продукт отсасывают, промывают небольшим количеством холодной воды и сушат при 60 °С.
Выход: 3,7 г (73 % теории).
Точка плавления: 153-155 °С (спекание с 148 °С).
Значение Rf: 0,80 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
Пример XVI.
1-[2-(этоксикарбонил)этил]-3-[4-(трифторметилсульфонилокси)фенил]-имидазолидин-2-он
а) N-(2,2-диэтоксиэтил)-4-бензилокси-анилин.
Полученный из 4-бензилоксианилина в результате взаимодействия с бромацетальдегид-диэтилацеталом в
присутствии N-этил-диизопропиламина.
Значение Rf: 0,42 (силикагель; смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 85:15).
б) N-(4-бензилоксифенил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N'-[2-(этоксикарбонил)этил]-мочевина.
Полученный из N-(2,2-диэтоксиэтил)-4-бензилокси-анилина в результате взаимодействия с [2(этоксикарбонил)этил]-изоцианатом.
Значение Rf: 0,45 (силикагель; смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 1:1).
в) 1-(4-бензилоксифенил)-3-[2-(этоксикарбонил)этил]-3Н-имидазол-2-он.
23
BY 4480 C1
Полученный
в
результате
обработки
N(4-бензилоксифенил)-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N'-[2(этоксикарбонил)этил]-мочевины трифторуксусной кислотой в метиленхлориде.
Точка плавления: 66-68 °С.
Значение Rf: 0,41 (силикагель; смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 1:1).
г) 1-(4-гидроксифенил)-3-[2-(этоксикарбонил)этил]-имидазолидин-2-он.
Полученный из 1-(4-бензилоксифенил)-3-[2-(этоксикарбонил)этил]-3Н-имидазол-2-она путем каталитического гидрирования в присутствии палладия на угле в этаноле при 40 °С и давлении водорода 3,52 кг/см2.
Значение Rf: 0,20 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 100:2).
д) 1-[2-(этоксикарбонил)этил]-3-[4-трифторметилсульфонилокси)фенил1-имидазолидин-2-он.
Полученный из 1-(4-гидроксифенил)-3-[2-(этоксикарбонил)этил]-имидазолидин-2-она в результате взаимодействия с ангидридом трифторметансульфокислоты в пиридине при 0 °С.
Точка плавления: 81-83 °С.
Значение Rf: 0,66 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 100:1).
Рассчитано:
С 43,90
H 4,18
N 6,83
S 7,81
Найдено:
43,92
4,20
6,98
7,91
Нижеследующие примеры поясняют получение циклических азотсодержащих производных формулы (I).
Пример 1.
1-(1-аминоизохинолин-6-ил)-3-[4-(2-карбоксиэтил)фенил]-имидазолидин-2-он × 1 H2O × 1,2 CH3⋅COOH.
300 мг 3-[4-(2-карбоксиэтил)фенил]-1-(1-хлоризохинолин-6-ил)-имидазолидин-2-она, 895 мг ацетамида и
524 мг карбоната калия тщательно перемешивают в ступке и затем при перемешивании нагревают до 200 °С
в течение 3 часов в атмосфере азота. После охлаждения смешивают с 20 мл воды и добавкой 1 н соляной кислоты доводят до рН 8-9. Осадок отсасывают и несколько раз промывают водой. После высушивания осадок
суспендируют в 50 мл смеси метиленхлорида и метанола в соотношении 4:1 и обрабатывают в ультразвуковой бане в течение 30 мин. Осадок отсасывают и два раза повторяют обработку смесью метиленхлорида и
метанола в ультразвуковой бане. Остаток на фильтре смешивают с толуолом при слабом нагревании в смеси
30 мл метанола и 10 мл ледяной уксусной кислоты. Фильтруют от нерастворившихся компонентов и маточный раствор сгущают досуха. Остаток еще раз смешивают с толуолом и сгущают. Потом сушат в вакууме
при температуре 60 °С.
Выход: 70 мг (20 % теории).
Точка плавления: >250 °С.
Значение Rf: 0,78 (обратнофазная колоночная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного
водного раствора поваренной соли в соотношении 8:4).
Рассчитано:
С 60,25
H 5,79
N 12,03
Найдено:
60,20
5,43
11,54
Масс-спектр: M+ = 376.
Пример 2.
3-[4-(2-карбоксиэтил)фенил]-1-(1-хлоризохинолин-6-ил)-имидазолидин-2-он.
1 г 1-(1-хлоризохинолин-6-ил)-3-[4-[2-(метоксикарбонил)этил]фенил]-имидазолидин-2-она, 100 мл диоксана, 80 мл воды и 8,5 мл 1 н натрового щелока перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Добавляют 9 мл 1 н соляной кислоты, смесь сгущают и осадок отсасывают. Продукт промывают водой и
сушат при 50 °С.
Выход: 0,78 г (80 % теории).
Точка плавления: 236-240 °С (разл.).
Значение Rf: 0,36 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и этилацетата в соотношении 20:1:1).
Аналогичным образом получают следующие соединения:
(1) 1-[4-(2-карбоксиэтил)фенил]-3-(изохинолин-6-ил)-3Н-имидазол-2-он.
Точка плавления: 305-310 °С.
Значение Rf: 0,49 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 9:1).
Рассчитано:
С 70,18
H 4,77
N 11,69
Найдено:
69,95
4,93
11,64
(2) 1-[4-(2-карбоксиэтил)фенил]-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-имидазолидин-2-он
Значение Rf: 0,44 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
Рассчитано:
С 67,54
H 6,21
N 11,25
Найдено:
67,58
6,42
11,23
(3) 2-[транс-4-[2-(метоксикарбонил)этил]циклогексил]-5-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)-3,4дигидро-2Н,5Н-1,2,5-тиадизол-1,1-диоксид
Получение в смеси метанола и натрового щелока; исходное соединение: соединение примера 18.
Значение Rf: 0,36 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
24
BY 4480 C1
Пример 3.
1-(1-хлоризохинолин-6-ил)-3-[4-[2-(метоксикарбонил)этил]фенил]-имидазолидин-2-он.
2,2 г 1-(изохинолин-N-оксид-6-ил)-3-[4-[2-(метоксикарбонил)этил]фенил]-имидазолидин-2-она и 25 мл
оксихлорида фосфора в течение 2 часов кипятят с обратным холодильником. Оксихлорид фосфора затем отгоняют и остаток подают на лед. Значение рН смеси добавкой насыщенного раствора бикарбоната натрия
доводят до 8-9. Несколько раз экстрагируют метиленхлоридом, органические фазы сушат, сгущают и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси метиленхлорида и метанола в соотношении 20:1.
Выход: 1,0 г (43 % теории).
Значение Rf: 0,66 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 20:1).
Пример 4.
1-(изохинолин-6-ил)-3-[4-[2-(метоксикарбонил)этил]фенил]-имидазолидин-2-он.
К раствору 3,0 г N(2-гидроксиэтил)-N'-(изохинолин-6-ил)-N-[4-[2-(метоксикарбонил)этил]фенил-мочевины
и 2,0 г трифенилфосфина в 105 мл ацетонитрила добавляют 1,31 мл сложного диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты в 36 мл ацетонитрила при внутренней температуре 42-52 °С. После перемешивания в течение 2 ч при 45 °С охлаждают до -5 °С и продолжают перемешивать еще 2 ч. Осадок отсасывают и промывают
небольшим количеством холодного ацетонитрила.
Выход: 2,6 г (90 % теории).
Точка плавления: 213-215 °С.
Значение Rf: 0,60 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 20:1).
Аналогичным образом получают следующие соединения:
(1) 1-(3-трет.-бутилоксикарбонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)-3-[4-[2-(метоксикарбонил)этил]фенил]-имидазолидин-2-он.
Точка плавления: 165-167 °С.
Значение Rf: 0,77 (силикагель; смесь метиленхлорида и этилацетата в соотношении 9:1).
(2) 1-[транс-4-[2-(метоксикарбонил)этил]циклогексил]-3-(3-трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин-7-ил)-имидазолидин-2-он.
Точка плавления: 250-255 °С (разл.).
Значение Rf: 0,45 (силикагель; смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 1:1).
(3) 1-[4-[транс-2-(метоксикарбонил)этенил]фенил]-3-(3-трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин7-ил)-имидазолидин-2-он.
Точка плавления: 216-220 °С.
Значение Rf: 0,38 (силикагелъ; смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 1:1).
(4) 1-[транс-4-[2-(метоксикарбонил)этил]циклогексил]-3-(3-трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин-7-ил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-пиримидин-2-он.
Точка плавления: 125-127 °С.
Значение Rf: 0,54 (силикагель; смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 1:2).
Пример 5.
1-(изохинолин-6-ил)-3-[4-[2-(метоксикарбонил)этил]фенил]-3Н-имидазол-2-он.
7,3 г N-(2,2-диэтоксиэтил)-N'-(изохинолин-6-ил)-N-[4-[2-(метоксикарбонил)этил]фенил]-мочевины перемешивают в течение 2 часов в 35 мл трифторуксусной кислоты при комнатной температуре. Затем частично
сгущают и смешивают с ледяной водой. При перемешивании и охлаждении подщелачивают натровым щелоком, осадок отсасывают и промывают небольшим количеством метанола. Получаемый продукт перекристаллизовывают из метанола.
Выход: 4,45 г (76 % теории).
Точка плавления: 158-161 °С.
Значение Rf: 0,29 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 95:5).
Рассчитано:
С 70,76
H 5,13
N 11,25
Найдено:
70,52
5,08
11,35
Аналогичным образом получают следующие соединения:
(1) 1-[транс-4-[2-(метоксикарбонил)этил]циклогексил]-3-(3-трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин-7-ил)-3Н-имидазол-2-он.
Получение путем сухого нагревания до 160-170 °С.
Точка плавления: 121-124 °С.
Значение Rf: 0,35 (силикагель; смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 1:1).
(2) 1-[транс-4-[[(метоксикарбонил)метил]окси]циклогексил]-3-(3-трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин-7-ил)-3Н-имидазол-2-он.
Точка плавления: 148-149 °С.
Значение Rf: 0,28 (силикагель; смесь этилацетата и циклогексана в соотношении 2:1).
25
BY 4480 C1
(3) 1-[4-[2-(этоксикарбонил)-1-пропил]фенил]-3-(3-трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7ил)-3Н-имидазол-2-он.
Значение Rf: 0,32 (силикагель; смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 2:1).
(4) 1-[транс-4-[2-(метоксикарбонил)этил]циклогексил]-3-(3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)3Н-имидазол-2-он
Значение Rf: 0,30 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
(5) 1-(транс-4-[2-(метоксикарбонил)этил]циклогексил]-3-(7-этил-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиразино[2,3-d]азепин-2-ил)-3H-имидазол-2-он.
Точка плавления: 135-136 °С.
Рассчитано:
С 64,61
H 7,78
N 16,38
Найдено:
64,82
7,84
16,27
(6) 1-[4-[2-(этоксикарбонил)-1-фенил-этил]фенил]-3-(3-трифторацетил-2,3,4,5-теграгидро-1Н-3-бензазепин7-ил)-3Н-имидазол-2-он.
Значение Rf: 0,24 (силикагелъ; смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 7:3).
(7) 1-[транс-4-[2-(метоксикарбонил)этил]циклогексил]-3-(7-бензил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[45-d]азепин-2-ил)-3Н-имидазол-2-он.
Точка плавления: 131-134 °С.
Значение Rf: 0,38 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 20:1).
Пример 6.
Ацетат 1-[4-[2-(метоксикарбонил)этил]фенил]-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-имидазолидин-2-она.
2,0 г 1-(изохинолин-6-ил)-3-[4-[2-(метоксикарбонил)этил]фенил]-3Н-имидазол-2-она в 50 мл ледяной уксусной кислоты гидрируют при давлении 3,52 кг/см2 на 0,5 г окиси платины при комнатной температуре в течение 40 минут. Фильтруют от катализатора, сгущают и остаток подвергают перекристаллизации из метанола.
Выход: 1,7 г (72 % теории).
Точка плавления: 170-173 °С (разл.).
Рассчитано:
С 65,59
H 6,65
N 9,56
Найдено:
65,90
6,78
9,69
Значение Rf: 0,30 (силикагель; смесь толуола, диоксана, метанола и конц. водного аммиака в соотношении 20:50:20:5).
Масс-спектр: M+ = 379.
Аналогичным образом получают следующие соединения:
(1) 1-[транс-4-(2-карбоксиэтил)циклогексил]-3-(3-метил-2,3,4,5,5а,6,7,8,9,9а-декагидро-1Н-3-бензазепин7-ил)-имидазолидин-2-он × 1,35 HCl × 1,9 H2O.
Получение в смеси диоксана и воды с применением платиново-родиевого катализатора.
В качестве исходного соединения применяют соединение примера 19.
Масс-спектр: M+ = 405.
Рассчитано:
С 56,49
H 9,10
N 8,59
Cl 9,79
Найдено:
56,63
8,81
8,60
9,92
(2) 1-[транс-4-(2-карбоксиэтил)циклогексил]-3-(2,3,4,5,5а,6,7,8,9,9а-декагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)имидазолидин-2-он × 1,05 HCl × 0,9 H2O.
Получение в смеси диоксана и воды с применением платиново-родиевого катализатора.
В качестве исходного соединения применяют соединение примера 14(1).
Масс-спектр: M+ = 391.
Рассчитано:
С 59,43
H 9,03
N 9,45
Cl 8,05
Найдено:
59,49
8,83
9,35
8,30
Пример 7.
Гидрохлорид
1-[4-[2-(изобутилоксикарбонил)этил]фенил]-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)имидазолидин-2-она × 1 H2O.
Над
суспензией
150
мг
1-[4-(2-карбоксиэтил)фенил]-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)имидазолидин-2-она в 4,6 мл изобутанола при перемешивании в течение 30 минут пропускают соляную кислоту. Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, смешивают с ацетоном и отсасывают
осадок. Продукт суспендируют в ацетоне, отсасывают, промывают ацетоном и диэтиловым эфиром и сушат.
Выход: 140 мг (77 % теории).
Рассчитано:
С 65,56
H 7,04
N 9,18
Cl 7,74
Найдено:
65,38
7,03
9,47
7,92
Значение Rf: 0,19 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
Масс-спектр: M+ = 421.
Аналогичным образом получают следующие соединения:
26
BY 4480 C1
(1) гидрохлорид 1-[4-[2-(изопропилоксикарбонил)этил]фенил]-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин7-ил)-имидазолидин-2-она.
Рассчитано:
С 63,08
H 7,20
N 8,83
Cl 7,45
Найдено:
62,79
7,14
8,83
7,80
Значение Rf: 0,21 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
Масс-спектр: M+ = 421.
(2) гидрохлорид 1-[4-[2-(метоксикарбонил)этил]фенил]-3-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7ил)-имидазолидин-2-она × 0,75 H2O.
Точка плавления: 248-250 °С.
Рассчитано:
С 63,01
H 6,94
N 9,19
Cl 7,75
Найдено:
63,09
6,98
9,22
7,88
Значение Rf: 0,28 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
(3) гидрохлорид 1-[4-[2-(этоксикарбонил)этил]фенил]-3-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин7-ил)-имидазолидин-2-она.
Значение Rf: 0,22 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
(4) гидрохлорид
1-[4-[2-(изопропилоксикарбонил)этил]фенил]-3-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин-7-ил)-имидазолидин-2-она.
Значение Rf: 0,19 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
(5) гидрохлорид 1-[транс-4-[2-(изопропилоксикарбонил)этил]циклогексил]-3-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро1Н-3-бензазепин-7-ил)-имидазолидин-2-она.
Использование тионилхлорида и хлористого водорода.
Точка плавления: >250 °С.
Значение Rf: 0,17 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
Рассчитано:
С 65,32
H 8,43
N 8,79
Cl 7,42
Найдено:
65,10
8,41
8,91
7,66
(6) гидрохлорид 1-[транс-4-[2-(этоксикарбонил)этил]циклогексил]-3-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро1Н-3-бензазепин-7-ил)-имидазолидин-2-она.
Использование тионилхлорида и хлористого водорода.
Точка плавления: >250 °С.
Значение Rf: 0,24 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
Рассчитано:
С 64,71
H 8,25
N 9,09
Cl 7,64
Найдено:
64,09
8,22
9,08
7,72
(7) гидрохлорид
1-[транс-4-[2-(метоксикарбонил)этил]циклогексил]-3-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин-7-ил)-имидазолидин-2-она.
Использование тионилхлорида и хлористого водорода.
Точка плавления: >250 °С.
Значение Rf: 0,29 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
Рассчитано:
С 64,05
H 8,04
N 9,34
Cl 7,88
Найдено:
64,10
7,97
9,52
8,11
(8) гидрохлорид
1-[транс-4-[2-(изопропилоксикарбонил)этил]циклогексил]-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин-7-ил)-имидазолидин-2-она.
Использование тионилхлорида и хлористого водорода.
Значение Rf: 0,20 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
(9) гидрохлорид
1-[транс-4-[2-(этоксикарбонил)этил]циклогексил]-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин-7-ил)-имидазолидин-2-она.
Использование тионилхлорида и хлористого водорода.
Значение Rf: 0,23 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
Рассчитано:
С 64,05
H 8,06
N 9,34
Cl 7,88
Найдено:
63,77
8,23
9,07
7,91
(10) гидрохлорид
1-[транс-4-[2-(метоксикарбонил)этил]циклогексил]-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин-7-ил)-имидазолидин-2-она.
Использование тионилхлорида и хлористого водорода.
27
BY 4480 C1
Значение Rf: 0,26 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
Рассчитано:
С 63,36
H 7,86
N 9,64
Cl 8,13
Найдено:
63,34
7,88
9,73
8,11
Пример 8.
1-[4-(2-карбоксиэтил)фенил]-3-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-имидазолидин-2-он × 0,2
Н2О.
350
мг
ацетата
1-[4-[2-(метоксикарбонил)этил]фенил]-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)имидазолидин-2-она, 0,7 мл воды, 0,15 мл муравьиной кислоты и 0,7 мл 37 %-ного водного раствора формальдегида перемешивают в течение часа при 65 °С. Добавляют толуол и сгущают. Смешивают с толуолом и
еще раз упаривают. Остаток смешивают с 2 мл тетрагидрофурана, 1 мл воды и 0,8 мл 4 н натрового щелока
при комнатной температуре в течение 2,5 суток. Добавляют 220 мг хлористого аммония в 1 мл воды и перемешивают в течение 2 часов. Реакционную смесь отчасти упаривают в ротационном испарителе, охлаждают
льдом, твердый продукт отсасывают, после чего промывают его водой, ацетоном и диэтиловым эфиром, а
затем сушат.
Выход: 220 мл (72 % теории).
Точка плавления: 245-248 °С.
Рассчитано:
С 68,98
H 6,68
N 10,97
Найдено:
68,91
6,69
10,92
Значение Rf: 0,41 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
Масс-спектр: M+ = 379.
Аналогичным образом получают следующее соединение:
гидрохлорид
1-[4-(2-карбоксиэтил)фенил]-3-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-7-ил)имидазолидин-2-она × 1,5 H2O.
Последующее расщепление сложного эфира осуществляют смесью ледяной уксусной кислоты и соляной
кислоты (вместо натровым щелоком).
Рассчитано:
С 60,45
H 6,84
N 9,20
Cl 7,76
Найдено:
60,45
6,86
9,18
8,09
Значение Rf: 0,31 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и конц. водного аммиака в соотношении
4:1: 0,2).
Масс-спектр: M+ = 393.
Пример 9.
1-[4-(2-карбоксиэтил)фенил]-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)-имидазолидин-2-он.
800 мг гидрохлорида 1-[4-[-2-(метоксикарбонил)этил]фенил]-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7ил)-имидазолидин-2-она смешивают с 10 мл полуконцентрированной соляной кислоты и 10 мл ледяной уксусной кислоты. По истечении 2 часов добавляют еще 5 мл полуконцентрированной соляной кислоты и 5 мл
ледяной уксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь
упаривают и остаток суспендируют в 10 мл воды. Добавкой 2 н натрового щелока рН доводят до 6, твердый
продукт отсасывают, промывают ледяной водой и затем сушат.
Выход: 560 мг (79 % теории).
Значение Rf: 0,40 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4) .
Масс-спектр: M+ = 379.
Аналогичным образом получают следующие соединения:
(1) гидрохлорид 1-[4-(2-карбоксиэтил)фенил]-3-(4аRS,6RS,8aRS)-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-6-ил)-имидазолидин-2-она.
Выделение в качестве гидрохлорида.
Значение Rf: 0,41 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
Масс-спектр: M+ = 371.
(2) гидрохлорид
1-[4-(2-карбоксиэтил)фенил]-3-(3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)имидазолидин-2-она.
Значение Rf: 0,36 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
Масс-спектр: M+ = 407.
(3) гидрохлорид 3-[транс-4-(2-карбоксиэтил)циклогексил]-1-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)гидантоина.
Точка плавления: >250 °С.
28
BY 4480 C1
Значение Rf: 0,36 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
Рассчитано:
С 60,61
H 6,94
N 9,64
Cl 8,13
Найдено:
60,45
6,90
9,61
8,28
(4) 1-[транс-4-(2-карбоксиэтил)циклогексил]-3-(7-этил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридазино[2,3-d]азепин-2ил)-имидазолидин-2-он × 2 HCl × 0,9 H2O.
Точка плавления: 283-286 °С.
Значение Rf: 0,46 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
Рассчитано:
С 52,36
H 7,35
N 13,88
Cl 14,05
Найдено:
52,70
7,44
13,86
14,01
(5) гидрохлорид 1-[транс-4-(2-карбоксиэтил)циклогексил]-3-(3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин7-ил)-3Н-имидазол-2-она × 0,5 H2O.
Значение Rf: 0,38 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
Рассчитано:
С 63,08
H 7,72
N 9,19
Cl 7,76
Найдено:
63,26
7,69
9,28
7,64
(6) гидрохлорид 1-[транс-4-(2-карбоксиэтил)циклогексил]-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)гидантоина.
Значение Rf: 0,16 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и конц. водного аммиака в соотношении
80:20:2).
Рассчитано:
С 60,61
H 6,94
N 9,64
Cl 8,13
Найдено:
60,34
6,94
9,58
8,27
(7) 1-[транс-4-(2-карбоксиэтил)циклогексил]-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)-3,4,5,6тетрагидро-1Н-пиримидин-2-он × 1,65 HCl х 0,7 H2O.
Точка плавления: 230-235 °С.
Значение Rf: 0,40 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
Рассчитано:
С 58,27
H 7,71
N 8,86
Cl 12,33
Найдено:
58,04
7,70
8,82
12,43
(8) гидрохлорид
1-(2-карбоксиэтил)-3-[4-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)фенил]имидазолидин-2-она.
Точка плавления: >250 °С.
Значение Rf: 0,20 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
(9) гидрохлорид 1-[транс-4-(2-карбоксиэтил)циклогексил]-3-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо [4,5-d]азепин2-ил)-имидазолидин-2-она.
Значение Rf: 0,60 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
(10) гидрохлорид 1-[транс-4-(2-карбоксиэтил)циклогексил]-3-(3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин7-ил)-имидазолидин-2-она.
Точка плавления: >270 °С.
Значение Rf: 0,35 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
(11) 1-[транс-4-(2-карбоксиэтил)циклогексил]-3-(3-пропил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-7-ил)имидазолидин-2-он × 1,07 HCl × 1 H2O.
Точка плавления: >250 °С.
Значение Rf: 0,32 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
Рассчитано:
С 61,96
H 8,33
N 8,67
Cl 7,83
Найдено:
62,10
8,14
8,77
7,94
(12) 1-[транс-4-(2-карбоксиэтил)циклогексил]-3-(3-аллил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)имидазолидин-2-он × 1,1 HCl × 1,5 H2O.
Точка плавления: >250 °С.
Значение Rf: 0,30 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
Рассчитано:
С 60,94
H 8,00
N 8,53
Cl 7,91
Найдено:
61,32
7,63
8,47
7,82
(13) гидрохлорид 1-[транс-4-(2-карбоксиэтил)циклогексил]-3-[3-(2-гидроксиэтил)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-3-бензазепин-7-ил]-имидазолидин-2-она.
29
BY 4480 C1
Точка плавления: 257-260 °С.
Значение Rf: 0,46 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
(14) гидрохлорид
1-[транс-4-(2-карбоксиэтил)циклогексил]-3-[3-(карбоксиметил)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-3-бензазепин-7-ил]-имидазолидин-2-она.
Точка плавления: >280 °С.
Значение Rf: 0,39 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
(15) гидрохлорид 1-[транс-4-(2-карбоксиэтил)циклогексил]-3-(3-бензил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин-7-ил]-имидазолидин-2-она.
Точка плавления: >250 °С.
Значение Rf: 0,21 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
(16) гидрохлорид 1-[транс-4-(2-карбоксиэтил)циклогексил]-3-[3-(циклопропилметил)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-3-бензазепин-7-ил]-имидазолидин-2-она.
Точка плавления: >280 °С.
Значение Rf: 0,31 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
Пример 10.
Гидрохлорид
1-[4-[2-(метоксикарбонил)этил]фенил]-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил]имидазолидин-2-она.
2,3 г 1-(3-трет.-бутилоксикарбонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)-3-[4-[2(метоксикарбонил)этил]фенил]-имидазолидин-2-она перемешивают в 30 мл метанольной соляной кислоты в
течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают, остаток смешивают с ледяной
водой, отсасывают, промывают небольшим количеством метанола и трет.-бутил-метиловым эфиром, а затем
сушат.
Выход: 1,8 г (90 % теории).
Рассчитано:
С 64,25
H 6,56
N 9,77
Cl 8,25
Найдено:
64,08
6,60
9,92
8,51
Значение Rf: 0,26 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
Масс-спектр: M+ = 393.
Пример 11.
Гидрохлорид
l-[(4aRS,6RS,8aRS)-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-6-ил]-3-[4-[2(метоксикарбонил)этил]фенил]-имидазолидин-2-она.
К 216 мг 1-[4-[2-(метоксикарбонил)этил]фенил]-3-[(4аRS,6RS,8аRS)-2-метил-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8адекагидроизохинолин-6-ил]-имидазолидин-2-она и 185 мг 1,8-бис-(диметиламино)-нафталина в 5 мл 1,2дихлорэтана добавляют 0,09 мл сложного 1-хлорэтилового эфира хлормуравьиной кислоты, перемешивают
20 минут при комнатной температуре и потом нагревают 2,5 часа с обратным холодильником. Реакционную
смесь сгущают, остаток смешивают с 10 мл метанола и нагревают 3 часа с обратным холодильником. Реакционную смесь подкисляют метанольной соляной кислотой, сгущают и очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси метиленхлорида и метанола в соотношении
92:8.
Выход: 200 мг (87 % теории).
Значение Rf: 0,35 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
Пример 12.
1-[4-[2-(метоксикарбонил)этил]фенил]-3-[(4аRS,6RS,8аRS)-2-метил-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-6-ил]-имидазолидин-2-он.
950 мг 1-[4-[2-(метоксикарбонил)этил]фенил]-3-[(4аRS,6RS,8аRS)-2-метил-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8адекагидроизохинолин-6-ил]-3Н-имидазол-2-она в 50 мл этилацетата гидрируют при давлении водорода 3,52
кг/см2 в присутствии палладия на активном угле в течение 5 часов при комнатной температуре, а затем в течение 5 часов при 50 °С. Катализатор фильтруют и фильтрат сгущают. Остаток кратковременно нагревают в
присутствии трет.-бутил-метилового эфира, потом при перемешивании охлаждают. Твердый продукт отсасывают, промывают трет.-бутил-метиловым эфиром и сушат.
Выход: 300 мг (31 % теории).
Точка плавления: 155-157 °С.
Значение Rf: 0,29 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
Аналогичным образом получают следующие соединения:
30
BY 4480 C1
(1) 1-[транс-4-[2-(метоксикарбонил)этил]циклогексил]-3-(3-трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин-7-ил]-имидазолидин-2-он.
Точка плавления: 165-168 °С.
Значение Rf: 0,44 (силикагель; смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 1:1).
(2) 1-[транс-4-[[(метоксикарбонил)метил]окси]циклогексил]-3-(3-трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин-7-ил]-имидазолидин-2-он.
Точка плавления: 146-147 °С.
Значение Rf: 0,62 (силикагель; смесь этилацетата и циклогексана в соотношении 3:1).
(3) 1-[4-[2-(этоксикарбонил)-1-пропил]фенил]-3-(3-трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7ил]-3Н-имидазолидин-2-он.
Значение Rf: 0,32 (силикагель; смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 2:1).
(4) 1-[2-[4-(метоксикарбонил)фенил]этил]-3-(3-трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-7-ил]имидазолидин-2-он.
Точка плавления: 143-144 °С.
Значение Rf: 0,46 (силикагель; смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 1:1).
(5) гидрохлорид
1-[транс-4-[2-(метоксикарбонил)этил]циклогексил]-3-(3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин-7-ил]-имидазолидин-2-она.
Точка плавления: начиная с 230 °С (разл.).
Значение Rf: 0,22 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
(6) 1-[транс-4-[2-(метоксикарбонил)этил]циклогексил]-3-(7-этил-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиразино[2,3-d]азепин-2-ил]-имидазолидин-2-он.
Точка плавления: 136-138 °С.
Значение Rf: 0,33 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 9:1).
(7) 1-[4-[2-(этоксикарбонил)-1-фенилэтил]фенил]-3-(3-трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин-7ил]-имидазолидин-2-он.
Значение Rf: 0,22 (силикагель; смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 7:3).
Пример 13.
1-[4-[2-(метоксикарбонил)этил]фенил]-3-[(4аRS,6RS,8аRS)-2-метил-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-6-ил]-3Н-имидазол-2-он.
К 6,9 г (4аRS,6RS,8аRS)-6-[(2,2-диметоксиэтил)амино]-2-метил-1,2,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолина в
30 мл диоксана добавляют 6,4 г 4-[2-(метоксикарбонил)этил]-фенилизоцианата и перемешивают в течение 2
часов при комнатной температуре. Реакционную смесь сгущают, подают в 100 мл метанола, смешивают с
метанольной соляной кислотой и нагревают в течение 20 минут с обратным холодильником. Реакционную
смесь сгущают и остаток перемешивают с 200 мл воды. Отсасывают от осадка и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу удаляют. Водную фазу подщелачивают раствором карбоната калия и несколько
раз экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты этилацетата промывают насыщенным раствором
поваренной соли, сушат и сгущают. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии на основной
окиси алюминия с применением в качестве элюента этилацетата и последующим растиранием вместе с трет.бутил-метиловым эфиром.
Выход: 1,03 г (9 % теории).
Значение Rf: 0,55 (силикагель; смесь толуола, диоксана, метанола и конц. водного аммиака в соотношении 20:50:20:5).
Аналогичным образом получают следующие соединения:
(1) 1-[4-[2-(метоксикарбонил)этил]фенил]-3-[(4аRS,6RS,8аRS)-2-метил-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8адекагидроизохинолин-6-ил]-3Н-имидазол-2-он × 0,3 Н2О.
Точка плавления: 140-145 °С.
Рассчитано:
С 68,56
H 7,91
N 10,43
Найдено:
68,49
7,97
10,51
(2) 1-[2-[4-(метоксикарбонил)фенил]этил]-3-(3-трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-7-ил]3Н-имидазол-2-он.
Амин и изоцианат перемешивают в диоксане сначала при комнатной температуре, затем на паровой бане.
В отличие от примера 13 реакционную смесь не обрабатывают метанольной соляной кислотой. Исходный
[2-[4-(метоксикарбонил)фенил]этил]-изоцианат получают в результате взаимодействия соответствующего
амина в виде гидрохлорида с фосгеном.
Точка плавления: 165-167 °С.
Значение Rf: 0,31 (силикагель; смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 1:1).
Пример 14.
Гидрат гидрохлорида 4-[4-(2-карбоксиэтил)фенил]-5-метил-2-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)-4Н1,2,4-триазол-3-она
31
BY 4480 C1
410 мг 4-[4-[2-(метоксикарбонил)этил]фенил]-5-метил]-2-(3-трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин-7-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-она смешивают с 10 мл ледяной уксусной кислоты и 10 мл полуконцентрированной соляной кислоты в течение 7 часов при 90 °С. После охлаждения упаривают, остаток перемешивают с водой, отсасывают и промывают водой и ацетоном.
Выход: 240 мг (57 % теории).
Точка плавления: >250 °С.
Значение Rf: 0,43 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
Рассчитано:
С 59,12
H 6,09
N 12,53
Cl 7,93
Найдено:
58,96
6,13
12,31
7,74
Аналогичным образом получают следующие соединения:
(1) гидрохлорид 1-[транс-4-(2-карбоксиэтил)циклогексил]-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил]имидазолидин-2-она.
Точка плавления: >250 °С.
Значение Rf: 0,46 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
Рассчитано:
С 62,62
H 7,64
N 9,98
Cl 8,40
Найдено:
62,24
7,67
10,01
8,86
(2) 2-[транс-4-(2-карбоксиэтил)циклогексил]-5-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил]-3,4-дигидро2Н,5Н-1,2,5-тиадиазол-1,1-диоксид.
Значение Rf: 0,50 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
(3) гидрохлорид 1-[транс-4-[(карбоксиметил)окси]циклогексил]-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7ил]-имидазолидин-2-она.
Точка плавления: 316-317 °С (разл.).
Значение Rf: 0,66 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
Рассчитано:
С 59,50
H 7,13
N 9,91
Cl 8,36
Найдено:
59,26
7,13
9,94
8,44
(4) гидрохлорид 1-[4-(транс-2-карбоксиэтенил]фенил]-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил]имидазолидин-2-она.
Значение Rf: 0,64 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
Масс-спектр: M+ = 377.
(5) гидрохлорид 1-[4-(2-карбокси-1-пропил)фенил]-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил]имидазолидин-2-она × H2O.
Значение Rf: 0,34 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
Рассчитано:
С 61,66
H 6,71
N 9,38
Cl 7,91
Найдено:
61,56
6,75
9,30
8,14
(6) гидрохлорид 2-[транс-4-(2-карбоксиэтил)циклогексил]-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-7-ил)4Н-1,2,4-триазол-3-она.
Получение с использованием 2 н соляной кислоты.
Исходное соединение: соединение примера 18(1).
Точка плавления: >220 °С.
Значение Rf: 0,50 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
Рассчитано:
С 59,92
H 6,94
N 13,31
Cl 8,42
Найдено:
60,03
6,99
13,32
8,46
(7) гидрохлорид 4-транс-4-(2-карбоксиэтил)циклогексил]-2-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-она.
Точка плавления: >240 °С.
Значение Rf: 0,64 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
(8) гидрохлорид 4-[транс-4-(2-карбоксиэтил)циклогексил]-2-(2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-7-ил)-5метил-4Н-1,2,4-триазол-3-она.
Значение Rf: 0,48 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
Рассчитано:
С 60,75
H 7,18
N 12,88
Cl 8,15
Найдено:
60,54
7,26
12,68
8,54
32
BY 4480 C1
(9) гидрохлорид 1-[4-(2-карбокси-1-фенил-этил)фенил]-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-7-ил)имидазолидин-2-она.
Значение Rf: 0,31 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
(10) гидрохлорид 1-[2-(4-карбоксифенил)этил]-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)имидазолидин-2-она × Н2О.
Значение Rf: 0,40 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
Масс-спектр: M+ = 379.
Рассчитано:
С 60,89
H 6,50
N 9,68
Cl 8,17
Найдено:
60,57
6,62
9,77
8,22
Пример 15.
4-[4-[2-(метоксикарбонил)этил]фенил]-5-метил-2-(3-трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин7-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-он/
1,6 г 7-йод-3-трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, 1,1 г 4-[4-[2-(метоксикарбонил)этил]фенил]-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-она, 0,19 мл трис-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-амина, 130 мг
хлорида меди(I), 130 мг йодида меди(I) и 1,1 г карбоната калия нагревают с обратным холодильником в 30 мл
диметилформамида в течение 2 ч. После охлаждения упаривают и остаток распределяют между водой и хлористым метиленом. Твердый продукт отсасывают, органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат,
фильтруют и упаривают в ротационном испарителе. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на
силикагеле с применением в качестве элюента смеси циклогексана и этилацетата в соотношении 1:1.
Выход: 340 мг (16 % теории).
Точка плавления: 160-162 °С.
Значение Rf: 0,51 (силикагель; смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 1:1).
Аналогичным образом получают следующие соединения:
(1) 4-[транс-4-[2-(метоксикарбонил)этил]циклогексил]-2-(3-трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин-7-ил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-он.
Точка плавления: 175-177 °С.
Значение Rf: 0,50 (силикагель; смесь метиленхлорида и этилацетата в соотношении 90:10).
(2) 4-[транс-4-[2-(метоксикарбонил)этил]циклогексил]-2-(3-трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин-7-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-он.
Значение Rf: 0,40 (силикагель, смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 100:1).
Пример 16.
1-[транс-4-[2-(метоксикарбонил)этил]циклогексил]-3-(3-трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3бензазепин-7-ил)-гидантоин.
К 4,1 г (3-трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)-изоцианата и 3,7 г гидрохлорида
сложного метилового эфира [[транс-4-(2-метоксикарбонил)этил]циклогексил]аминоуксусной кислоты в 50 мл
ацетонитрила добавляют 3,2 мл N-этил-диизопропиламина и перемешивают в течение 2,5 суток при комнатной температуре. Реакционную смесь сгущают, остаток подают в этилацетат и промывают водой и раствором поваренной соли. Органическую фазу сушат, сгущают и остаток кристаллизуют небольшим
количеством метанола на ледяной бане. Продукт отсасывают, промывают холодным метанолом и сушат.
Выход: 4,1 г (56 % теории).
Точка плавления: 118-120 °С.
Значение Rf: 0,85 (силикагель; этилацетат).
Пример 17.
Гидрохлорид 1-[транс-4-[2-(изопропоксикарбонил)этил]циклогексил]-3-(3-пропил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н3-бензазепин-7-ил)-имидазолидин-2-она.
230 мг гидрохлорида 1-[транс-4-[2-(изопропоксикарбонил)этил]циклогексил]-3-(3-аллил-2,3,4,5-тетрагидро1Н-3-бензазепин-7-ил)-имидазолидин-2-она гидрируют в 10 мл изопропанола при давлении водорода 3,52
кг/см2 на 50 мг 10 %-ного палладия на активном угле при температуре 30 °С в течение 6 ч. Катализатор отсасывают и фильтрат упаривают.
Выход: 240 мг.
Значение Rf: 0,55 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и конц. водного аммиака в соотношении
95:5:1).
Пример 18.
2-[транс-4-[2-(метоксикарбонил)этил]циклогексил]-5-(3-трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин-7-ил)-3,4-дигидро-2Н,5Н-1,2,5-тиадиазол-1,1-диоксид
К 1,25 г 2-(3-трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)-3,4-дигидро-2Н,5Н-1,2,5тиадиазол-1,1-диоксида, 0,64 г сложного метилового эфира 3-(цис-4-гидроксициклогексил)пропионовой кислоты [значение Rf: 0,58 (силикагель; смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 1:1); выделившегося
из смеси цис- и трансизомеров путем колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве
33
BY 4480 C1
элюента смеси циклогексана и этилацетата в соотношении 1:1)] и 0,90 г трифенилфосфина в 2 мл ацетонитрила прикапывают 0,54 мл сложного диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты. Добавляют еще 1,5 г
сложного метилового эфира 3-(цис-4-гидроксициклогексил)пропионовой кислоты, а также смесь 0,90 г трифенилфосфина и 0,54 мл сложного диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты в 2 мл ацетонитрила. После
30-минутного перемешивания при комнатной температуре добавляют еще раз смесь 0,90 г трифенилфосфина и 0,54 мл сложного диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты. После перемешивания при комнатной
температуре в течение ночи упаривают в ротационном испарителе и остаток очищают путем колоночной
хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси циклогексана, этилацетата и метиленхлорида в соотношении 1:1:1.
Выход: 700 мг (38 % теории).
Точка плавления: 169-173 °С.
Значение Rf: 0,61 (силикагель; смесь циклогексана, этилацетата и метиленхлорида в соотношении 1:1:1).
Аналогичным образом получают следующее соединение:
2-[транс-4-[2-(метоксикарбонил)этил]циклогексил]-4-(3-трет.-бутилоксикарбонил-2,3,4,5-тетрагидро1H-3-бензазепин-7-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-он.
Точка плавления: 162-164 °С.
Значение Rf: 0,43 (силикагель; смесь циклогексана, этилацетата и метиленхлорида в соотношении 1:1:1).
Пример 19.
Гидрохлорид 1-[транс-4-(2-карбоксиэтил)циклогексил]-3-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7ил)-имидазолидин-2-она.
К смеси 5,0 г гидрохлорида 1-[транс-4-(2-карбоксиэтил)циклогексил]-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин-7-ил)-имидазолидин-2-она, 4,5 мл муравьиной кислоты, 3,6 мл 37 %-ного водного формальдегида и 20 мл воды добавляют при охлаждении льдом 2,0 г бикарбоната натрия и нагревают до 65 °С. По истечении 8 часов охлаждают, перемешивают в течение ночи и смесь упаривают на ротационном испарителе.
Остаток перемешивают с водой и еще раз упаривают. Затем остаток опять перемешивают с водой и добавкой соляной кислоты доводят до рН 1. Упаривают на ротационном испарителе, остаток смешивают с небольшим количеством воды и отсасывают. Фильтровальный осадок смешивают с ацетоном, продукт
отсасывают, промывают ацетоном и сушат в вакууме.
Выход: 3,7 г (71 % теории).
Точка плавления: 292-295 °С (разл.).
Значение Rf: 0,38 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
Аналогичным образом получают следующие соединения:
(1) гидрохлорид 1-[транс-4-[(карбоксиметил)окси]циклогексил]-3-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин-7-ил)-имидазолидин-2-она × NaCl × 0,5 H2O.
Значение Rf: 0,62 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
Рассчитано:
С 52,28
H 6,58
N 8,31
Cl 13,49
Найдено:
52,28
6,68
8,33
14,03
(2) гидрохлорид 1-[4-(2-карбокси-1-пропил)фенил]-3-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7ил)-имидазолидин-2-она × 0,5 H2O.
Значение Rf: 0,29 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
Рассчитано:
С 63,63
H 6,90
N 9,28
Cl 7,83
Найдено:
63,32
6,99
9,32
7,81
(3) гидрохлорид 3-[транс-4-(2-карбоксиэтил)циклогексил]-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7ил)-гидантоина.
Точка плавления: >250 °С.
Значение Rf: 0,32 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
Рассчитано:
С 61,39
H 7,17
N 9,34
Cl 7,88
Найдено:
61,39
7,25
9,37
7,92
(4) гидрохлорид 1-[транс-4-(2-карбоксиэтил)циклогексил]-3-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7ил)-гидантоина.
Значение Rf: 0,37 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и конц. водного аммиака в соотношении
80:20:2).
Рассчитано:
С 61,39
H 7,17
N 9,34
Cl 7,88
Найдено:
61,11
7,26
9,36
7,86
(5) гидрохдорид 2-[транс-4-(2-карбоксиэтил)циклогексил]-4-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-7ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-она × 1,1 H2O.
34
BY 4480 C1
Точка плавления: >220 °С.
Значение Rf: 0,48 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
Рассчитано:
С 58,10
H 7,36
N 12,32
Cl 7,80
Найдено:
58,07
7,36
12,28
7,83
(6) гидрохлорид 1-[транс-4-(2-карбоксиэтил)циклогексил]-3-(7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-2-ил)-имидазолидин-2-она.
Значение Rf: 0,56 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
Масс-спектр: M+ = 401.
(7) 4-[транс-4-(2-карбоксиэтил)циклогексил]-2-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-7-ил)-5метил-4Н-1,2,4-триазол-3-он × 1,1 HCl × 0,2 H2O.
Точка плавления: 238-240 °С.
Значение Rf: 0,37 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
Рассчитано:
С 60,55
H 7,40
N 12,28
Cl 8,55
Найдено:
60,68
7,53
12,31
8,36
(8) 1-[транс-4-(2-карбоксиэтил)циклогексил]-3-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)-3,4,5,6тетрагидро-1Н-пиримидин-2-он × 1,05 HCl × 0,3 Н2О.
Точка плавления: 237-240 °С.
Значение Rf: 0,37 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
Рассчитано:
С 63,04
H 8,07
N 9,18
Cl 8,14
Найдено:
62,97
8,05
9,15
8,16
Пример 20.
1-(3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)-3-[4-[2-(метоксикарбонил)этил]фенил-имидазолидин2-он.
600 мг гидрохлорида 1-[4-(2-(метоксикарбонил)этил)фенил]-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин7-ил)-имидазолидин-2-она и 128 мг гидрида натрия (55 %-ного в парафиновом масле) в 15 мл диметилформамида обрабатывают в ультразвуковой бане в течение 2,5 часов. Добавляют 125 мкл этилйодида и продолжают обработку в течение дополнительных 2,5 часов. Реакционную смесь смешивают с 50 мл воды, осадок
отсасывают, промывают водой и сушат. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси метиленхлорида, метанола и конц. водного аммиака в соотношении 9:1:0,1.
Выход: 260 мг (44 % теории).
Точка плавления: 168-170 °С.
Значение Rf: 0,45 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и конц. водного аммиака в соотношении
4:1:0,2).
Аналогичным образом получают следующие соединения:
(1) 1-(3-бутил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)-3-[4-[2-(метоксикарбонил)этил]фенил]имидазолидин-2-он.
Значение Rf: 0,64 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и конц. водного аммиака в соотношении
4:1:0,2).
(2) гидрохлорид 1-[транс-4-(2-(изопропоксикарбонил)этил]циклогексил]-3-(3-аллил-2,3,4,5-тетрагидро1Н-3-бензазепин-7-ил)-имидазолидин-2-она.
Получение с применением смеси аллилбромида и N-этил-диизопропиламина в ацетонитриле.
Значение Rf: 0,63 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и конц. водного аммиака в соотношении
95:5:1).
(3) гидрохлорид
1-[транс-4-[2-(метоксикарбонил)этил]циклогексил)-3-(3-бензил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин-7-ил)-имидазолидин-2-она.
Значение Rf: 0,30 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 95:5).
(4) гидройодид
1-[транс-4-[2-(метоксикарбонил)этил]циклогексил]-3-(3-(циклопропилметил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)-имидазолидин-2-она.
Получение в ацетонитриле с применением циклопропилметилбромида в присутствии йодида натрия и Nэтил-диизопропиламина.
Точка плавления: 225-230 °С (разл.).
Значение Rf: 0,72 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и конц. водного аммиака в соотношении
90:10:2).
(5) гидройодид
1-[транс-4-[2-(метоксикарбонил)этил]циклогексил]-3-(3-(2-гидроксиэтил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)-имидазолидин-2-она.
35
BY 4480 C1
Получение в ацетонитриле с применением 2-бромэтанола в присутствии йодида натрия и N-этилдиизопропиламина.
Точка плавления: >200 °С.
Значение Rf: 0,55 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и конц. водного аммиака в соотношении
90:10:2).
(6) 1-[транс-4-[2-(метоксикарбонил)этил]циклогексил]-3-[3-(метоксикарбонилметил)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-3-бензазепин-7-ил]-имидазолидин-2-он.
Получение в ацетонитриле с применением сложного метилового эфира 2-бромуксусной кислоты в присутствии йодида натрия и N-этил-диизопропиламина. Выделение свободного основания.
Точка плавления: 127-129 °С.
Значение Rf: 0,28 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
Пример 21.
Гидрохлорид
3-[транс-4-[2-(метоксикарбонил)этил]циклогексил]-1-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин-7-ил)-гидантоина.
Над 920 мг 3-[транс-4-[2-(метоксикарбонил)этил]циклогексил]-1-(3-трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро1Н-3-бензазепин-7-ил)-гидантоина в 50 мл метанола пропускают хлористый водород в течение 10 минут и
потом нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. Охлаждают, продукт отсасывают, промывают
метанолом и диэтиловым эфиром и сушат при 80 °С.
Выход: 770 мг (95 % теории).
Точка плавления: >250 °С.
Значение Rf: 0,23 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
Аналогичным образом получают следующие соединения:
(1) гидрохлорид 1-[транс-4-[2-(метоксикарбонил)этил]циклогексил]-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин7-ил)-гидантоина.
Точка плавления: >250 °С.
Значение Rf: 0,43 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
Рассчитано:
С 61,39
H 7,17
N 9,34
Cl 7,88
Найдено:
61,10
7,21
9,29
8,04
(2) гидрохлорид
1-[транс-4-[2-(метоксикарбонил)этил]циклогексил]-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин-7-ил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-пиримидин-2-она.
Значение Rf: 0,31 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
Пример 22.
3-[транс-4-[2-(метоксикарбонил)этил]циклогексил]-1-(3-трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепин-7-ил)-гидантоина.
К 2,1 г N-[транс-4-[2-(метоксикарбонил)этил]циклогексил]-N'-[(бензилоксикарбонил)метил]-N'трифторацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)-мочевины в 25 мл кипящего толуола добавляют 40
мг трет.-бутилата калия и нагревают с обратным холодильником в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждают, смешивают с несколькими каплями ледяной уксусной кислоты, сгущают и очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси циклогексана и этилацетата в
соотношении от 8:2 до 7:3, а также путем кристаллизации из метанола.
Выход: 0,95 г (55 % теории).
Точка плавления: 132-134 °С.
Значение Rf: 0,59 (силикагель; смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 1:1).
Аналогичным образом получают следующие соединения:
(1) гидрохлорид 1-[транс-4-[2-(метоксикарбонил)этил]циклогексил]-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин7-ил)-гидантоина.
Точка плавления: >250 °С.
Значение Rf: 0,43 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
Рассчитано:
С 61,39
H 7,17
N 9,34
Cl 7,88
Найдено:
61,10
7,21
9,29
8,03
(2) гидрохлорид 1-[транс-4-[2-(метоксикарбонил)этил]циклогексил]-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин7-ил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-пиримидин-2-она.
Значение Rf: 0,31 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
36
BY 4480 C1
Пример 23.
1-[транс-4-[2-(метоксикарбонил)этил]циклогексил]-3-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-d]азепин-2ил)-имидазолидин-2-он.
1,0 г 1-[транс-4-[2-(метоксикарбонил)этил]циклогексил]-3-(7-бензил-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-d]азепин-2-ил)-3Н-имидазол-2-она гидрируют в 15 мл метанола при давлении водорода 3,52
кг/см2 в присутствии 500 мг палладия на активном угле (10 % палладия) в течение 17 часов при комнатной
температуре. Фильтруют от катализатора и фильтрат упаривают. Остаток непосредственно применяют для
получения соединения примера 9(16).
Значение Rf: 0,44 (обратнофазная хроматография на силикагеле; смесь метанола и 5 %-ного водного раствора поваренной соли в соотношении 6:4).
Пример 24.
1-[2-(этоксикарбонил)этил]-3-[4-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)фенил]имидазолидин-2-он.
3,1 г (3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-ил)-борной кислоты, 4,1 г 1-[2-(этоксикарбонил)этил]3-[4-(трифторметилсульфонилокси)фенил]-имидазолидин-2-она, 3,5 г тетракис-(трифенилфосфин)-палладия и
6,5 мл триэтиламина перемешивают в 25 мл диметилформамида в атмосфере азота в течение 4 ч при температуре 100 °С. Реакционную смесь охлаждают, сгущают в вакууме и остаток подают в хлористый метилен.
Смесь фильтруют на кизельгуре, фильтрат сгущают и остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси метиленхлорида и метанола в соотношении 100:7.
Выход: 2,7 г (63 % теории).
Значение Rf: 0,31 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 100:7).
1. Циклические азотсодержащие производные общей формулы I:
X
Ra
N
N
,
Rb
(I)
Y
где X - карбиминогруппа, замещенная у атома азота цианогруппой, карбонил или сульфонил;
Y - незамещенная или замещенная остатком Rc, Rd или Rc и Rd группа формулы -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, CH = CH-, -CH2CO- или -COCH2-, незамещенная или замещенная остатком Rc или Rd группа формулы -CONH-, -NH-CO-, -CH = N- или -N = CH-,
один из остатков Ra, Rb, Rc, Rd означает группу A-B-, где A - группа формулы:
R5
R6
G1
R4
N
,
G2
G3
R3
R2
R
(C H 2)n
14
N
H 2C
CH
или
2
R
17
R 18
G4
R 16
,
N
G5
R 15
где бензоостаток указанных групп может быть замещен атомом фтора, хлора или брома, алкилом, алкоксилом, гидроксилом, трифторметилом или цианогруппой или 1-3 метиновые группы могут быть заменены атомом азота;
G1 - связь или метилен, который может быть моно- или дизамещен алкилом, причем заместители могут
быть одинаковыми или различными;
37
BY 4480 C1
G2 - связь или метилен, замещенный остатками R7 и R8;
G3 - метилен, замещенный остатками R9 и R10;
G4 - связь;
G5 - атом азота или метин, незамещенный или замещенный алкилом;
R2 - атом водорода или алкил;
R3 - атом водорода или алкил;
R4 - атом водорода, С3-С7-циклоалкил, циклоалкилалкил с 3-7 атомами углерода в циклоалкильной части,
С1-С6-алкил, С3-С6-алкенил, который не может быть связан с атомом азота через винильную группу, гидроксиалкил,
алкоксиалкил,
карбоксиалкил,
алкоксикарбонилалкил,
аминокарбонилалкил,
Nалкиламинокарбонилалкил, N,N-диалкиламинокарбонилалкил, арилалкил, алкоксикарбонил, арилметилоксикарбонил, формил, ацетил, трифторацетил или группа R11CO-O-(R12CR13)-O-CO-, где R11 - С1-С4-алкил, R12 атом водорода или алкил, R13- атом водорода или R4 вместе с R3 означают неразветвленный С2-С3-алкилен;
R5 - атом водорода или алкил, или R4 вместе с R5 означают дополнительную связь, если G1 - связь;
R6 - атом водорода или алкил, или аминогруппа в случае, если G1 - связь, а R4 вместе с R5 означают дополнительную связь;
R7 - атом водорода или алкил;
R8 - атом водорода или алкил, или R8 вместе с R4 означают неразветвленный С3-С4-алкилен;
R9 - атом водорода или алкил;
R10 - атом водорода или алкил, или R10 вместе с R4 означают неразветвленный С3-С4-алкилен;
R14 - атом водорода или алкил;
R15 - атом водорода или алкил;
R16 - атом водорода или алкил;
R17 - атом водорода или алкил, или R16 вместе с R17 означают дополнительную связь;
R18 - атом водорода или алкил, или же атом фтора или аминогруппа в случае, если R16 и R17 вместе означают дополнительную связь;
n - 1 или 2;
B - связь, алкилен, арилен, пиридинилен, пиримидинилен, пиразинилен или пиридазинилен, незамещенные или замещенные одной или двумя алкильными группами, циклогексилен, незамещенный или замещенный одной или двумя алкильными группами, незамещенный или замещенный одной или двумя алкильными
группами пиперидинилен, в котором смежная с атомом азота метиленовая группа может быть заменена карбонилом;
второй из остатков Ra, Rb, Rc, Rd означает группу формулы F-E-D-,
где D - С1-С4-алкилен, арилен, незамещенные или замещенные одной или двумя алкильными группами пиридинилен, пиримидинилен, пиразинилен и пиридазинилен, инданилен, нафтилен, 1,2,3,4тетрагидронафтилен или бензосуберанилен, в которых одно из колец связано с остатком E, а другое - с циклическим остатком из общей формулы I,
С4-С7-циклоалкилен, незамещенный или замещенный одной или двумя алкильными группами, незамещенный или замещенный одной или двумя алкильными группами С5-С7 - циклоалкилен, в котором одна группа
>CH- заменена атомом азота, причем в указанных 5-7-членных кольцах смежная с атомом азота метиленовая
группа может быть заменена карбонилом, или алкиленкарбонил с общим числом атомов углерода 2-6, если E
означает циклическую иминогруппу, причем карбонил связан с атомом азота циклической иминогруппы остатка E, или же связь, если E не означает связь;
E - связь, С1-С4-алкилен, который может быть замещен С1-С6-алкилом, аминогруппой, арилом, С1-С4алкиламиногруппой, диалкиламиногруппой с общим числом атомов углерода 2-8, группой HNR21- или Nалкил-NR21-, где R21 означает С1-С6-алкилкарбонил, С1-С6-алкилсульфонил, алкилоксикарбонил с общим
числом атомов углерода 2-5, С5-С7-циклоалкилкарбонил, С5-С7-циклоалкилсульфонил, арилалкилкарбонил,
арилалкилсульфонил, арилалкоксикарбонил, арилкарбонил, арилсульфонил, С2-С4-алкенилен, арилен, незамещенные или замещенные одной или двумя алкильными группами пиридинилен, пиримидинилен, пиразинилен и пиридазинилен, незамещенный или замещенный одной или двумя алкильными группами
С5-С7-циклоалкилен, в котором одна группа >CH- заменена атомом азота, связанным с атомом углерода остатка D, С4-С7-циклоалкилен, незамещенный или замещенный одной или двумя С1-С4-алкильными группами,
или же, если D не означает связь, связанный с остатком D через остаток W алкилен, где W означает атом кислорода или серы, сульфинил, сульфонил, группу -NR20-CO- или -CO-NR20-, где R20 означает атом водорода
или алкил, при этом алкилен может быть дополнительно замещен С1-С6-алкилом, аминогруппой, арилом, С1С4-алкиламиногруппой, диалкиламиногруппой с общим числом атомов углерода 2-8, группой -HNR21- или N38
BY 4480 C1
алкил-NR21-, где R21 имеет указанное значение, причем гетероатом дополнительного заместителя отделен от гетероатома остатка W по крайней мере двумя атомами углерода;
F - карбонил, замещенный гидроксилом, С1-С4-алкоксилом, арилалкоксигруппой или группой R22O-, где R22
означает С5-С7-циклоалкил и циклоалкилалкил с 5-7 атомами углерода в циклоалкильной части, фосфоно, Oалкилфосфоно, группа R23CO-O-CHR24-O-CO-, где R23 означает С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксил, С5-С7циклоалкил, С5-С7-циклоалкоксил и R24 - атом водорода или алкил, при этом кратчайшее расстояние между
остатком F и расположенным на максимальном расстоянии от остатка F атомом азота группы A-B- составляет
по крайней мере 11 связей;
третий из остатков Ra, Rb, Rc, Rd означает атом водорода, С1-С4-алкил, трифторметил, арил или же С1-С4алкоксил, который не может быть связан с атомом азота;
четвертый из остатков Ra, Rb, Rc, Rd означает атом водорода или С1-С4-алкил,
причем, если ничего другого не упомянуто, под вышеуказанным термином "арил" следует понимать фенил, который может быть монозамещен остатком R25, представляющим собой циано, аминокарбонил, алкиламинокарбонил,
диалкиламинокарбонил,
алкилкарбонил,
алкилсульфенил,
алкилсульфинил,
алкилсульфонил или трифторметил, моно-, ди- или тризамещен остатком R26, представляющим собой алкил,
гидроксил, алкоксил, атом фтора, хлора или брома, причем два остатка R26, если они связаны со смежными
атомами углерода, могут также представлять собой неразветвленный С3-С4-алкилен, 1,3-бутадиен-1,4-диилен
или метилендиоксигруппу, или монозамещен вышеуказанным остатком R25 и дополнительно моно- или дизамещен вышеуказанным остатком R26, причем указанные заместители могут быть одинаковыми или различными;
под вышеуказанным термином "арилен" следует понимать фенилен, который может быть монозамещен остатком R25, моно- или дизамещен остатком R26 или монозамещен остатком R25 и дополнительно монозамещен остатком R26, причем заместители могут быть одинаковыми или различными и имеют вышеуказанные
значения;
а также, если ничего другого не упомянуто, указанные алкильные, алкиленовые или алкоксильные группы
содержат 1-4 атома углерода и каждый из атомов углерода в указанных алкиленовых и циклоалкиленовых
группах связан максимум с одним гетероатомом,
смеси их изомеров, отдельные изомеры или их соли.
2. Циклические азотсодержащие производные общей формулы I по п. 1, где X - карбонил или сульфонил,
Y - незамещенная или замещенная одной или двумя метильными группами группа -CH2-CH2-, -CH2-CH2CH2-, -CH = CH-, -CH2CO- или -COCH2-, группа -CO-NH-, -CH = N- или -N = CH-, незамещенная или замещенная остатком Rc,
один из остатков Ra, Rb, Rc означает группу A-B-,
где A - группа формулы:
R5
R6
G1
R4
N
,
G2
G3
R3
R2
(C H 2)n
R 14
N
H 2C
CH
или
2
39
BY 4480 C1
R 17
R 18
G4
R 16
,
N
G
R
5
15
где одна или две метиновые группы в бензоостатке указанных групп могут быть заменены атомом азота;
G1 - связь или метилен;
G2 - связь;
G3 - метилен;
G4 - связь;
G5 - атом азота или метин;
R2 - атом водорода;
R3 - атом водорода;
R4 - атом водорода, циклопропил, циклопропилметил, С1-С6-алкил, аллил, гидроксиалкил, карбокси-С1С4-алкил, алкоксикарбонилалкил с 1-4 атомами углерода в алкоксильной и алкильной частях или бензил;
R5 - атом водорода;
R6 - атом водорода;
R14 - атом водорода или С1-С4-алкил;
R15 - атом водорода или С1-С4-алкил;
R16 - атом водорода или С1-С4-алкил;
R17 - атом водорода, или R16 вместе с R17 означают дополнительную связь;
R18 - атом водорода или аминогруппа, если R16 и R17 вместе означают дополнительную связь;
n - 1 или 2;
B - связь или фенилен,
второй из остатков Ra, Rb, Rc означает группу формулы F-E-D-,
где D - связь, С1-С4-алкилен, фенилен, циклогексилен или пиридинилен, при этом кольцевой атом азота связан с незамещенным или замещенным алкиленом остатка E;
E - неразветвленный С1-С4-алкилен, который может быть монозамещен С1-С4-алкилом или фенилом, С2С4-алкенилен, фенилен или же неразветвленный О-алкилен, связанный через атом азота с остатком D, если D
не означает связь;
F - карбонил, замещенный гидроксилом или С1-С4-алкоксилом,
при этом кратчайшее расстояние между остатком F и расположенным на максимальном расстоянии от остатка F атомом азота группы A-B- составляет по крайней мере 11 связей;
третий из остатков Ra, Rb, Rc означает атом водорода,
С1-С4-алкоксил, который не может быть связан с атомом азота,
С1-С4-алкил или фенил,
причем, если ничего другого не упомянуто, каждый из атомов углерода в указанных алкиленовых и циклоалкиленовых группах связан максимум с одним гетероатомом,
смесь их изомеров, отдельные изомеры или их соли.
3. Циклические азотсодержащие производные общей формулы I по п. 1, где X - карбонил,
Y - группа -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH = CH-, -CH2CO- или -COCH2-, незамещенная или замещенная
метилом группа -N = CH-,
остаток Ra означает группу A-B-, где A - группа формулы
R5
R6
G1
R4
N
,
G2
G3
R3
R2
40
BY 4480 C1
(C H 2)n
R 14
N
H 2C
CH
или
2
R 17
R 18
G4
R 16
,
N
G5
R
15
где 1 или 2 метиновые группы в бензоостатке указанных групп могут быть заменены атомом азота;
G1 - связь или метилен;
G2 - связь;
G3 - метилен;
G4 - связь;
G5 - метин;
R2 - атом водорода;
R3 - атом водорода;
R4 - атом водорода, С1-С4-алкил, аллил или бензил;
R5 - атом водорода;
R6 - атом водорода;
R14 - атом водорода или метил;
R15 - атом водорода;
R16 вместе с R17 означают связь;
R18 - атом водорода или аминогруппа;
n - 1;
B - связь;
остаток Rb означает группу формулы F-E-D,
где D - группа -CH2-CH2-, 1,4-фенилен или 1,4-циклогексилен;
E - группа -CH2-CH2-, незамещенная или замещенная метилом, группа -CH = CH-, 1,4-фенилен или группа
-O-CH2-, где атом кислорода связан с остатком D;
F - карбонил, замещенный гидроксилом или С1-С4-алкоксилом, при этом кратчайшее расстояние между
остатком F и расположенным на максимальном расстоянии от остатка F атомом азота группы A-B- составляет по крайней мере 11 связей,
смесь их изомеров, отдельные изомеры или их соли.
4. Циклическое азотсодержащее производное общей формулы I по п. 1, выбранное из группы, включающей
1-[4-[2-(метоксикарбонил)этил]фенил]-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)имидазолидин-2-он,
1-[4-(2-карбоксиэтил)фенил]-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)имидазолидин-2-он,
1-[4-(2-карбоксиэтил)фенил]-3-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)имидазолидин-2-он,
1-[4-(2-изобутилоксикарбонил)этил)фенил]-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)имидазолидин-2-он,
1-[4-(2-карбоксиэтил)фенил]-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-7-ил)имидазолидин-2-он,
1-[4-(2-метоксикарбонил)этил)фенил]-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-7-ил)имидазолидин-2-он,
1-[4-(2-изопропилоксикарбонил)этил)фенил]-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-7-ил)имидазолидин2-он,
1-[4-(2-карбоксиэтил)фенил]-3-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-7-ил)имидазолидин-2-он,
4-[4-(2-карбоксиэтил)фенил]-5-метил-2-(2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-7-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-он,
1-[транс-4-(2-карбоксиэтил)циклогексил]-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-7-ил)имидазолидин-2-он,
1-[4-[2-(метоксикарбонил)этил]фенил]-3-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-7-ил)имидазолидин2-он,
1-[4-[2-(этоксикарбонил)этил]фенил]-3-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-7-ил)имидазолидин2-он,
1-[4-[2-(изопропилоксикарбонил)этил]фенил]-3-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-7ил)имидазолидин-2-он,
41
BY 4480 C1
1-[транс-4-(2-карбоксиэтил)циклогексил]-3-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-7ил)имидазолидин-2-он,
1-[транс-4-(2-изопропилоксикарбонил)этил]циклогексил]-3-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин7-ил)имидазолидин-2-он,
1-[транс-4-(2-этоксикарбонил)этил]циклогексил]-3-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-7ил)имидазолидин-2-он,
1-[транс-4-(2-метоксикарбонил)этил]циклогексил]-3-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-7ил)имидазолидин-2-он,
1-[транс-4-[(карбоксиметил)окси]циклогексил]-3-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-7ил)имидазолидин-2-он,
3-[транс-4-[(карбоксиэтил)циклогексил]-1-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-7-ил)гидантоин
и
1-[транс-4-(2-карбоксиэтил)циклогексил]-3-(3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-7ил)имидазолидин-2-он,
его таутомеры или соли.
5. 1-[транс-4-(2-карбоксиэтил)циклогексил]-3-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-7ил)имидазолидин-2-он,
его сложный метиловый, этиловый или изопропиловый эфир или его соли.
6. 1-[транс-4-(2-карбоксиэтил)циклогексил]-3-(3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-7ил)имидазолидин-2-он или его соли.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.
42
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
586 Кб
Теги
by4480, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа