close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY4554

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(19)
BY (11) 4554
(13)
C1
(51)
(12)
7
A 61K 38/24,
A 61K 47/26
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
ЖИДКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ЧЕЛОВЕЧЕСКИЙ
ХОРИОНИЧЕСКИЙ ГОНАДОТРОПИН (hCG)
(21) Номер заявки: 971353
(22) 1997.10.20
(86) PCT/EP95/01055, 1995.03.21
(46) 2002.06.30
(71) Заявитель: Апплайд Резёч Системз АРС
Холдинг Н.В. (NL)
(72) Авторы: САМАРИТАНИ, Фабрицио; НАТАЛЕ,
Патрициа (IT)
(73) Патентообладатель: Апплайд Резёч Системз АРС
Холдинг Н.В. (NL)
(57
1. Стабильная жидкая фармацевтическая композиция гонадотропина, содержащая рекомбинантный человеческий хорионический гонадотропин (hCG), стабилизирующее количество маннита и буферный раствор.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанным раствором является забуференный водный раствор.
3. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что указанный буферный раствор выбирают из группы, включающей ацетатный, сукцинатный и фосфатный буфер.
4. Фармацевтическая композиция по п. 3, отличающаяся тем, что указанным буфером является фосфатный буфер.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 2-4, отличающаяся тем, что рН буферного раствора
составляет 7,00.
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 2-4, отличающаяся тем, что указанным буферным
раствором является 0,01М буферный раствор.
7. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что содержит от 1000 до 4000
ед/мл hCG и от 10 до 180 мг/л маннита в 0,01М фосфатном буфере при рН равном 7,00.
8. Способ получения жидкой фармацевтической композиции по п. 1, включающий разведение исходного
рекомбинантного hCG в буферном растворе, содержащем маннит.
BY 4554 C1
(56)
WO 93/11788 A1.
EP 0488146 A1, 1991.
WO 93/01835, A1.
Настоящее изобретение относится к жидким фармацевтическим композициям, содержащим гонадотропин. Более конкретно, настоящее изобретение относится к жидким препаратам человеческого хорионического гонадотропина (hCG), стабилизированного многоатомным спиртом или нередуцирующим сахаром.
Известно, что высокоочищенные белки легко подвергаются деградации даже при контакте с атмосферными агентами. Это свойство еще более присуще белкам, продуцированным с помощью техники рекомбинантных ДНК.
Такие белки обычно стабилизируют сахаридами, такими как лактоза, либо маннитом; либо белками или
аминокислотами такими как альбумин и глицин.
Инъецируемые стабилизированные препараты гонадотропинов изготавливают способом, который во всех
случаях включает стадию лиофилизации с получением сухого порошка, причем полученные таким способом
стабилизированные композиции могут сохраняться в течение длительного периода времени, даже при хранении их в условиях комнатной температуры.
В WO 93/11788 описаны лиофилизованные гонадотропинсодержащие фармацевтические композиции,
стабилизированные сахарозой, взятой отдельно или в комбинации с другими стабилизирующими агентами.
BY 4554 C1
В этой патентной заявке, благодаря проведенным исследованиям, было показано, что стабильность лиофилизованных композиций, обеспечиваемая сахарозой, выше, чем стабильность, обеспечиваемая лактозой или
маннитом.
Однако до настоящего времени не было описано каких-либо жидких стабилизированных композиций гонадотропинов. Поэтому, было бы весьма желательным получить такие жидкие композиции, которые были бы уже готовы для инъекций, что позволило бы избежать стадии разведения лиофилизованного порошка, и тем самым облегчить использование этих композиций.
Авторами настоящей заявки было неожиданно обнаружено, что такие жидкие стабилизированные композиции могут быть получены.
Главной целью настоящего изобретения является получение жидкой фармацевтической композиции, содержащей hCG и стабилизированной многоатомным спиртом или нередуцирующим сахаром. Предпочтительным многоатомным спиртом является маннит, а предпочтительным нередуцирующим сахаром является
сахароза. При этом более предпочтительным стабилизатором жидкой композиции является маннит.
Предпочтительным раствором является забуференный водный раствор; при этом в соответствии с настоящим изобретением буфер выбирают из группы, включающей фосфатный, ацетатный или сукцинатный
буфер. Предпочтительным буфером является фосфат, а рН предпочтительно составляет 7,00.
hCG является предпочтительно рекомбинантным и может быть получен, например, путем экспрессии в
клетках СНО (яичника китайского хомячка), трансформированных соответствующей ДНК с использованием
техники, описанной в Европейском патенте 160699.
Другой целью настоящего изобретения является разработка способа получения вышеуказанной жидкой
фармацевтической композиции, предусматривающего разведение основного объема раствора hCG в буферном растворе, содержащем наполнители.
Указанная жидкая фармацевтическая композиция поставляется в герметически закрытых контейнерах, которые обеспечивают ее хранение перед использованием в стерильных условиях.
В целях оптимизации стабильности hCG-содержащих композиций настоящего изобретения была проведена серия предварительных экспериментов с использованием различных буферов при различных рН, ионной силы, диэлектрической постоянной и концентрации рек-hCG.
Для оценки влияния рН и буфера на стабильность композиции, были получены 0,01М растворы фосфатных, сукцинатных или ацетатных буферов с использованием воды для инъекций. рН доводили до 6,0; 7,0 и
8,0 путем добавления 1М NaОН. Затем к буферным системам добавляли основной объем раствора рек-hCG,
в результате чего получали растворы с концентрацией 5000 МЕ/мл. Полученные растворы фильтровали и
выливали в 3-миллилитровые стеклянные сосуды. Состав полученных таким образом композиций приводится в таблице 1. При этом были проведены исследования ускоренной стабильности вышеуказанных композиций для того, чтобы стабильность этих композиций при их хранении в контейнерах при комнатной температуре можно было предсказать путем экстраполяции данных, полученных при более высоких температурах. В
этом случае образцы хранили при 40 °С и 50 °С, и стабильность рек-hCG контролировали путем определения
их чистоты с помощью анализов HPSEC в соответствии со следующими стандартными условиями:
фаза А
0,1М фосфат рН 6,7 + 0,1М Na2SO4
изократные условия
100 % фаза А
колонка
TSK G 2000 SWXL
скорость потока
0,5 мл/мин
УФ-детектор
214 нм
объем ввода
20 мкл (концентрация 10 000 ME)
40 мкл (концентрация 5 000 ME).
В таблице 3 приводится процент рек-hCG-мономерного пика, определенного с помощью анализа HPSЕС.
Полученные результаты показали, что растворы с рН 6,0 и 8,0 являются менее стабильными, чем растворы с
рН 7,0; однако при использовании различных буферов какого-либо заметного различия в стабильности растворов не наблюдалось.
Влияние ионной силы оценивали с использованием 5000 МЕ/мл-растворов рек-hCG, полученных в фосфатном и сукцинатном буферах (0,01М, рН 7,0), доведенных с помощью NaCl до значений осмомоляльности
150, 300 и 400 мОсм. Состав композиций указан в таблице 2. Образцы хранили при 4°, 25°, 40° и 50 °С и тестировали на стабильность рек-hCG с помощью анализа HPSEC. Результаты анализа, представленные в таблице 4, показали, что увеличение ионной силы отрицательно влияет на стабильность рек-hCG.
Влияние диэлектрической постоянной оценивали с использованием 5000 МЕ/мл-растворов рек-hCG, полученных в фосфатном и сукцинатном буферах (0,01М, рН 7), содержащих 5, 10 и 15 % пропиленгликоля.
Состав композиций указан в таблице 2. Образцы хранили при 4°, 25°, 40° и 50 °С и тестировали на стабильность рек-hCG с помощью анализа HPSEC. Результаты анализа, представленные в таблице 4, показали, что
увеличение процентного содержания пропиленгликоля отрицательно влияет на стабильность рек-hCG.
Для оценки влияния концентрации рек-hCG стабильность растворов при 50 °С в фосфатном буфере (0,01 М,
рН 7,0), содержащих соответственно 2500, 5000, 7500 и 10000 МЕ/мл рек-hCG, прослеживали в течение 2 не2
BY 4554 C1
дель с помощью HPSEC. Результаты, представленные в таблице 5, показали, что более концентрированные растворы имеют более высокую стабильность.
Для сравнения влияния различных стабилизаторов и/или наполнителей на стабильность рек-hCG было
получено в качестве первой стадии шесть жидких композиций в фосфатном буфере (0,01, рН 7,0), содержащих 10000 МЕ/мл рек-hCG. При этом в качестве стабилизаторов/наполнителя использовали сахарозу, глицин, глюкозу, маннит, лактозу и NaCl. Состав композиций указан в таблице 6. Образцы композиций, подвергаемые тесту на стабильность, хранили при 4°, 25°, 40° и 50 °С и анализировали с помощью анализов
Bioassay и HPSЕС. Затем, исходя из результатов, полученных в указанной первой стадии, были получены четыре партии из двух отобранных жидких композиций с использованием сахарозы и маннита в качестве стабилизаторов. Состав таких композиций указан в таблице 7.
Биоанализ Bioassay осуществляли в соответствии с описанием в монографии Европейской фармакопеи.
Данные по стабильности, полученные с помощью HPSEC, представлены в таблице 8, а величины биологической активности представлены в таблице 9. При этом были получены следующие результаты:
1) биологическая активность композиций, содержащих глюкозу и лактозу, заметно снижалась после 1недельного хранения при 50 °С. Кроме того, мономерный пик был также ниже мономерного пика, измеренного для других композиций;
2) в присутствии глицина и NaCl наблюдалось более явное снижение биологической активности и чистоты, чем для композиций, содержащих сахарозу и маннит. В этом случае также снижение процента рек-hCGмономерного пика обусловлено не образованием агрегатов, а увеличением количества свободных субъединиц.
В таблицах 10 и 11 представлены данные чистоты, определенной с помощью HPSEC для концентраций
5000 и 10000 ME соответственно. Эти данные свидетельствуют о том, что даже после 3-недельного хранения
при 50 °С чистота композиции, содержащей маннит, была выше, чем чистота композиции, содержащей сахарозу. В таблицах 12 и 13 представлены данные чистоты для α-субъединицы, определенные с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ после 1-недельного хранения при 50 °С композиций, содержащих сахарозу и маннит.
Эти данные подтверждают, что композиция, содержащая маннит, является более стабильной, чем композиция, содержащая сахарозу.
Анализ с помощью обращенно-фазовой хроматографии (ВЭЖХ) осуществляли при следующих стандартных условиях:
фаза A
1 мл TFA в 1 л бидистиллированной воды
фаза В
0,79 мл TFA в 1 л ацетонитрила
градиентные условия
время
А%
В%
0
85
15
25 мин
60
40
21 мин
20
80
22 мин
85
15
колонка
25 см, Aquapore RP 300
температура колонки
40 °С
скорость потока
1 мл/мин
УФ-детектор
214 нм
объем ввода
10 мкл.
В таблицах 14 и 15 представлены результаты анализа на биологическую активность. После 24-недельного
хранения при 4° и 25 °С какого-либо заметного снижения биологической активности в композиции, содержащей маннит, не наблюдалось.
В соответствии с настоящим изобретением жидкая фармацевтическая композиция содержит от 1000 до
40 000 МЕ/мл, а предпочтительно 10 000 МЕ/мл hCG, и от 10 до 180 мг/л, а предпочтительно 54,6 мг/л маннита в 0,01М буферном растворе.
Примеры получения фармацевтического препарата.
Материалы: 85 % фосфорная кислота RPE ACS (Carlo Erba); Маннит DAB, Ph Eur BP, FU, USP, FCC,
E421 (Merck), NaOH 1M (Merck), вода для инъекций.
Исходный контейнер для получения сосудов с препаратом состоял из 3-миллилитровых стеклянных флаконов
(DIN 2R) (из боросиликатного стекла типа 1), резиновых прокладок (Pharmagummi W1816 V50), алюминиевых колец и защелкивающихся крышек (Pharma Metal GmbH).
Получение раствора рек-СG, содержащего маннит.
В воду для инъекций (600 мл) добавляли фосфорную кислоту (0,98 г). Если необходимо, то рН доводили
до 7,0 путем добавления 1М NаОН. Затем в раствор фосфорной кислоты добавляли маннит (54,6 г) и рН
снова контролировали, после чего, если это было необходимо, рН доводили до 7,00 ± 0,2 путем добавления 1М
NаОН или фосфорной кислоты, разведенной в отношении 1:5. После этого к раствору-наполнителю добавляли основной объем peк-hCG (10 ME или 20 ME, если необходимо было получить конечную концентрацию 5000 или
3
BY 4554 C1
10000 ME соответственно) и рН снова контролировали, после чего, если это было необходимо, рН доводили до
7,00 ± 0,2 путем добавления 1М NaOH или фосфорной кислоты, разведенной в отношении 1:5.
Затем раствор доводили до объема 1 литр путем добавления воды для инъекций. Полученный раствор фильтровали через 0,22 мкм-фильтр Millipak 20 под давлением не выше 1,5 атм. при ламинарном потоке, собирая этот раствор в
колбу и слегка помешивая в течение примерно 1 минуты.
После этого флаконы наполняли 0,5 мл раствора рек-hCG.
Таблица 1
Состав растворов рек.hCG
Эффект рН/буфера
Ацетатно-буферный раствор
Основной объем рек-hCG
Ледяная уксусная кислота
1М NаОН
Сукцинатно-буферный раствор
Основной объем рек-hCG
Янтарная кислота
1М NаОН
Фосфатно-буферный раствор
Основной объем рек.hCG
85 %-ная фосфорная кислота
1М NаОН
Количество/мл
5000 ME
0,6 мг
дост. кол. до рН = 6,0, 7,0, 8,0
5000 МЕ
1,18 мг
дост. кол. до рН = 6,0 7,0, 8,0
5000 ME
0,98 мг
дост. кол. до рН = 6,0 7,0, 8,0
Объем заполнения: 1 мл
Таблица 2
Состав растворов рек-hCG
Ионная сила/диэлектрическая постоянная
Партия
рек-hCG
NaCl
Fos/7.0/PG 5
Fos/7.0/PG 10
Fos/7.0/PG 15
Suc/7.0/PG 5
Suc/7.0/PG 10
Suc/7.0/PG 15
5000 МЕ/мл
5000 МЕ/мл
5000 МЕ/мл
5000 МЕ/мл
5000 МЕ/мл
5000 МЕ/мл
-
Пропиленгликоль
50 мг/мл
100 мг/мл
150 мг/мл
50 мг/мл
100 мг/мл
150 мг/мл
Фосф. буфер 0,01М рН Сукц. буфер 0,01М рН
7
7
дос. кол. до 1 мл
дос. кол. до 1 мг
дос. кол. до 1 мг
дост. кол. до 1 мл
дост. кол. до 1 мл
дост. кол. до 1 мл
Объем заполнения: 1 мл
FOS = фосфатный буфер.
SUC = сукцинатный буфер.
7.0 = рН 7,0.
PG 5 = 5 % пропиленгликоль.
PG 10 = 10 % пропиленгликоль.
PG 15 = 15 % пропиленгликоль.
Таблица 2 (продолжение)
Партия
рек-hCG
NaCl
Пропиленгликоль
Fos/7.0/150
5000 МЕ/мл
4,4 мг/мл
Fos/7.0/300
5000 МЕ/мл
8,8 мг/мл
Fos/7.0/400
5000 МЕ/мл
11,7 мг/мл
Suc/7.0/150
5000 МЕ/мл
4,4 мг/мл
Suc/7.0/300
5000 МЕ/мл
8,8 мг/мл
Suc/7.0/400
5000 МЕ/мл
11,7 мг/мл
Объем заполнения: 1 мл
150, 300, 400: осмомоляльность.
FOS = фосфатный буфер.
SUC = сукцинатный буфер.
7,0 = рН 7,0.
-
4
Фосф. буфер 0,01М Сукц. буфер 0,01М
рН 7
рН 7
дос. кол. до 1 мл
дос. кол. до 1 мг
дос. кол. до 1 мл
дос. кол. до 1 мл
дос. кол. до 1 мл
дос. кол. до 1 мл
BY 4554 C1
Таблица 3
Чистота рек.hCG (%)
Данные HPSEC
Эффект буфера /рН
Партия
Т=0
50 °С
3W
92,70
93,26
92,70
91,28
94,20
90,12
90,76
93,12
82,52
1W
95,85
96,62
96,51
94,56
95,78
95,36
94,10
96,09
94,21
АСЕ/6
100
АСЕ/7
100
АСЕ/8
100
SUC/6
100
SUC/7
100
SUC/8
100
FOS/6
100
FOS/7
100
FOS/8
100
w = неделя.
АСЕ = ацетатный буфер.
SUC = сукцинатный буфер.
FOS = фосфатный буфер.
6/7/8 = рН 6,0, 7,0, 8,0.
40 °С
5W
84,99
88,02
87,10
82,11
88,05
83,00
81,00
86,93
74,96
3W
97,51
97,27
97,45
96,92
96,91
97,61
97,50
96,72
96,77
5W
94,10
94,05
95,12
93,11
93,99
94,02
93,00
93,74
93,55
Таблица 4
Чистота рек.hCG (%)
Данные HPSEC
Ионная сила/диэлектрическая постоянная
Партия
Т=0
1W
91,9
91,9
89,2
90,6
88,9
89,3
Fos/7.0/PG 5
100
Fos/7.0/PG 10
100
Fos/7.0/PG 15
100
Suc/7.0/PG 5
100
Suc/7.0/PG 10
100
Suc/7.0/PG 15
100
- = не тестировали.
FOS = фосфатный буфер.
SUC = сукцинатный буфер.
7,0 = рН 7,0.
PG 5 = 5 % пропиленгликоль.
PG 10 = 10 % пропиленгликоль.
PG 15 = 15 % пропиленгликоль.
w = неделя.
50 °C
2W
85,7
81,0
79,3
84,3
81,4
79,9
40 °C
4W
80,8
77,7
76,2
-
3W
96,5
93,9
94,4
91,7
94,1
93,5
6W
94,3
93,9
93,8
-
25°C
6W
100
100
100
-
4°C
4W
100
100
100
-
Таблица 4 (продолжение)
Партия
Т=0
1W
88,5
80,5
81,5
83,1
82,4
81,8
Fos/7.0/150
100
Fos/7.0/300
100
Fos/7.0/400
100
Suc/7.0/150
100
Suc/7.0/300
100
Suc/7.0/400
100
- = не тестировали.
FOS = фосфатный буфер.
SUC = сукцинатный буфер.
7,0 = рН 7,0.
150, 300, 400 = осмомоляльность.
w = неделя.
50 °C
2W
79,2
75,0
74,8
87,4
76,7
74,6
40 °C
4W
72,2
67,9
67,4
-
5
3W
93,0
93,4
94,6
94,3
93,9
93,5
6W
93,0
92,1
93,8
-
25°C
6W
100
100
100
-
4°C
4W
100
100
100
-
BY 4554 C1
Таблица 5
Чистота рек.hCG (%)
Данные HPSEC
Эффект концентрации
Партия
50 °С
Т=0
Fos/2500
Fos/5000
Fos/7500
Fos/10000
Fos/2500:2500 МЕ/мл рек.hCG.
Fos/5000:5000 МЕ/мл рек.hCG.
Fos/7500:7500 МЕ/мл рек.hCG.
Fos/10000:10000 МЕ/мл рек.hCG.
2W
87,3
90,8
92,9
92,5
100
100
100
100
2W
84,0
89,1
89,8
90,9
Таблица 6
Жидкие композиции
Композиция во флаконе
Компоненты/партия r-hCG/ SAC
рек-hCG МЕ/мл
10,000
Сахароза мг/мл
102,6
Маннит мг/мл
Глицин мг/мл
Глюкоза мг/мл
Лактоза мг/мл
NaCl мг/мл
Буфер: H3PO4 0,01 M, pH 7,0.
Объем заполнения: 0,5 мл.
r-hCG/ MAN
10,000
54,6
-
r-hCG/ GLY
10,000
22,52
-
r-hCG/ GLU
10,000
54,6
-
r-hCG/ LAT
10,000
102,6
-
r-hCG/ NaCl
10,000
9,0
Таблица 7
Жидкие композиции
Композиция во флаконе
Компонент
r-hCG
Сахароза
0. Фосфорная кис-та
Гидроксид натрия
Компонент
r-hCG
Маннит
0. Фосфорная кис-та
Гидроксид натрия
Объем заполнения: 0,5 мл
Единица
МЕ/мл
мг/мл
мг/мл
r-hCG/5000/S01
10,000
102,6
0,98
дос. кол. до 1 мл
r-hCG/10000/S01
20,000
102,6
0,98
дос. кол. до 1 мл
Единица
МЕ/мл
мг/мл
мг/мл
r-hCG/5000/M01
10,000
54,6
0,98
дос. кол. до 1 мл
r-hCG/1000/M01
20,000
54,6
0,98
дос. кол. до 1 мл
Таблица 8
Сравнение с различными наполнителями
HPSEC-данные стабильности: чистота (%)
Партия
FOS/SAC
FOS/GLY
FOS/GLU
FOS/MAN
FOS/LAT
FOS/NaCl
w = неделя
Т=0
100
100
100
100
100
100
1W
94,1
94,2
85,0
94,0
88,3
89,7
50 °C
2W
90,3
90,4
74,9
91,7
71,6
85,6
6W
83,0
81,5
N.T
83,5
N.T
71,7
2W
98,0
97,5
88,0
97,9
89,0
97,2
40 °C
25 °С
4W 6W 11W 1W 6W 8W 11W
95,5 96,1 94,8 100 100 100 100
96,3 95,5 95,5 100 100 100 100
N.T N.T N.T N.T N.T N.T N.T
97,1 95,8 95,4 N.T 100 100 100
N.T N.T N.T N.T N.T N.T N.T
95,2 94,2 94,1 N.T 100 100 98,5
6
4 °C
8W
12W
100
100
100
100
N.T N.T.
100
100
N.T
N.T
100
100
BY 4554 C1
Объем заполнения: 0,5 мл
FOS = Phosphate buffer
SAC = сахароза, GLY = глицин, GLU = глюкоза, MAN = маннит, LAT = лактоза
- = не тестировали
Таблица 9
Сравнение с различными наполнителями
Данные биоанализа (МЕ/мл)
Партия
Т=0
1W
7854
5642
N.V.
7031
N.V.
8394
50 °C
2W
7W
8245* N.V.
4913
7224 6321*
6433
-
40 °C
4W
7W
10368 9126
8112
6780
13216 9374*
10576
2W
8098
6421
10605
9262
25 °С
4 °C
10 W
8W
11W 8W
12W
8269 8809* 11222 9588 8489
6635*
7159
6821*
6904 7285 7941 10079 8762
7578 9151* 9353* 8504 8377
FOS/SAC
9473
FOS/GLY
7850*
FOS/GLU
8370
FOS/MAN
9498
FOS/LAT
7976
FOS/NaCl
8486
w = неделя
Объем заполнения: 0,5 мл
* = действителен один анализ
n.v. = анализ не действителен
- = не тестировали
FOS = фосфатный буфер, SAC = сахароза, GLY = глицин, GLU = глюкоза, MAN = маннит, LAT = лактоза.
Таблица 10
Жидкая композиция: конц. 5000 МЕ/сосуд
HPSEC-данные стабильности: чистота (%)
Составление композиции
Партия
50 °C
Т=0
HCG/5000/S01
HCG/5000/M01
w = неделя.
S01 = сахароза.
M01 = маннит.
1W
90,0
89,5
100
100
40 °С
3W
97,2
97,6
3W
86,3
88,3
Таблица 11
Жидкая композиция конц. 10000 МЕ/сосуд
HPSEC-данные стабильности чистота (%)
Составление композиции
Партия
50 °C
Т=0
HCG/10000/S01
HCG/10000/M01
w = неделя.
S01 = сахароза.
M01 = маннит.
1W
91,8
93,4
100
100
40 °С
3W
97,9
97,2
3W
88,9
92,1
Таблица 12
Жидкие композиции
Чистота α-субъединицы, определенная с помощью ОФ-ВЭЖХ
Партия
Т=0
HCG/5000/S01 α(%)
100
50 °С
1W
90,2
HCG/5000/M01 α(%)
w = неделя.
S01 = сахароза.
М01 = маннит.
100
94,7
7
BY 4554 C1
Таблица 13
Жидкие композиции
Чистота α-субъединицы, определенная с помощью ОФ-ВЭЖХ
Партия
50 °С
1W
92,4
95,1
Т=0
HCG/10000/S01 α(%)
HCG/10000/M01 α(%)
w = неделя.
S01 = сахароза.
М01 = маннит.
100
100
Таблица 14
Жидкие композиции
Данные биоанализа (МЕ/мл)
Партия
HCG/5000/S01
HCG/5000/M01
Партия
HCG/5000/S01
HCG/5000/М01
Т=0
09194
(7484-11298)
8548
(6376-11459)
50 °C
3W
4W
6757
(5454-8371)
6977
6207
(5649-8618)
(4767-8082)
1W
6427
(4770-8660)
9249
(7495-11414)
5W
N.V.
3219*
(1436-5150)
40 °C
4W
8682*
(6082-12393)
10203
(7813-13325)
6W
10102
(7733-13195)
7959
(6118-10356)
10W
8192
(6276-10692)
13W
7309
(5932-9005)
-
w = неделя.
n.v. = анализ не действителен.
S01 = сахароза.
М01 = маннит.
* = действителен один анализ.
Таблица 14 (продолжение)
Партия
HCG/5000/S01
HCG/5000/M01
Партия
HCG/5000/S01
HCG/5000/M01
5W
25 °C
13W
24W
-
-
-
6660*
(3855-10118)
8969
(7007-11479)
8232*
(5787-11712)
Т=0
9194
(7484-11298)
8548
(6376-11459)
4°C
13W
5W
7555
(5904-9667)
8869*
(5968-12826)
w = неделя.
n.v. = анализ не действителен.
* = действителен один анализ.
S01 = сахароза.
М01 = маннит.
8
24W
-
-
10330
(8167-3065)
9799
(7714-12447)
BY 4554 C1
Таблица 15
Жидкие композиции: 10000 МЕ/сосуд
Данные биоанализа (МЕ/мл)
Партия
HCG/10000/S01
HCG/10000/M01
Партия
HCG/10000/S01
HCG/10000/M01
Т=0
50 °С
2W
14971
(11307-19824)
13495
(9994-18222)
1W
15531
(11842-20368)
15880
(12605-20006)
20273
(15170-27091)
18919
(14150-25295)
40 °С
6W
14977
(12075-18576)
14680
(11328-19022)
4W
22201
(16648-29607)
19508
(14201-26797)
4W
14855
(11579-19058)
13W
14606
(11580-18423)
w = неделя.
n.v. = анализ не действителен.
S01 = сахароза.
М01 = маннит.
* = действителен один анализ.
Таблица 15 (продолжение)
Партия
HCG/10000/S01
HCG/10000/M01
Партия
HCG/10000/S01
HCG/10000/M01
Т=0
20273
(15170-27091)
18919
(14150-25295)
5W
17890
(14467-22122)
5W
21616
(17596-26555)
20666
(17390-24559)
w = неделя.
n.v. = анализ не действителен.
S01 = сахароза.
М01 = маннит.
* = действителен один анализ.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.
9
25 °C
10W
13W
17812*
(11809-26112)
15494
16419
(12638-18996) (12890-20915)
24W
18991
(15311-23556)
4°C
13W
24W
-
-
17096
(13503-21646)
19553
(14494-26377)
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
189 Кб
Теги
патент, by4554
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа