close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY4701

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(19)
BY (11) 4701
(13)
C1
7
(51) C 07D 305/14,
(12)
C 07F 7/18
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-ТРИАЛКИЛСИЛИЛБАККАТИНА III
(71) Заявитель: РОН-ПУЛЕНК РОРЕ С.А. (FR)
(72) Авторы: Жан-Пьер
БАСТАР,
Жан-Пьер
ЛЕКОНТ (FR)
(73) Патентообладатель: РОН-ПУЛЕНК РОРЕ С.А.
(FR)
(21) Номер заявки: 960784
(22) 1996.10.02
(86) PCT/FR95/00419, 1995.04.03
(31) 94/03979
(32) 1994.04.05
(33) FR
(46) 2002.09.30
(57)
1. Способ получения 7-триалкилсилилбаккатина III общей формулы I:
O
CH3COO
O-Si(R)3
HO
O
H
, (I)
OCOCH3
HO
OCOC6H5
где R - одинаковые или различные - линейные или разветвленные C1-C4-алкилы, возможно замещенные
фенилом, отличающийся тем, что 10-дезацетилбаккатин III формулы II:
HO
O
OH
HO
O
H
, (II)
OCOCH3
HO
BY 4701 C1
OCOC6H5
обрабатывают в органическом растворителе основного характера при температуре 0-15 °С избытком силилирующего агента общей формулы III:
Hal-Si(R)3 , (III),
где R имеет значения, указанные выше, Hal - галоген;
затем образующийся 7-триалкилсилил-10-дезацетилбаккатин III без его выделения обрабатывают избытком уксусного ангидрида при температуре около 20 °С.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве основного органического растворителя используют
пиридин или пиридин, замещенный одним или несколькими C1-C4-алкилами.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве основного органического растворителя используют
пиридин.
4. Способ по любому из пп. 1, 2, отличающийся тем, что используют 1,5-2,5 молей силилирующего
агента на моль исходного 10-дезацетилбаккатина III.
BY 4701 C1
5. Способ по любому из пп. 1, 2, отличающийся тем, что используют 5-7 молей уксусного ангидрида на
моль исходного 10-дезацетилбаккатина III.
6. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что получают 7-триалкилсилилбаккатин III общей
формулы I, где каждый R представляет собой C1-C3-алкил.
7. Способ по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что получают 7-триалкилсилилбаккатин III общей
формулы I, где каждый R представляет собой этил.
(56)
Denis J.N., Greene A.E. // J. Am. Chem. Soc. - 1988. - vol. 110. - Р. 5917-5919.
EP 0336840 A1, 1989.
Представленное изобретение относится к новому способу получения 7-триакилсилилбаккатина III общей
формулы:
O
CH3COO
O-Si(R)3
HO
O
(I)
H
OCOCH3
HO
OCOC6H5
,
где R - одинаковые или различные, линейные или разветвленные C1-С4-алкилы, возможно замещенные
фенилом:
HO
O
OH
HO
O
H
(II)
OCOCH3
HO
OCOC6H5
.
В общей формуле (I) каждый из символов R представляет преимущественно прямой или разветвленный
алкил радикал, содержащий 1-4 атома углерода. Более того, каждый из символов R представляет этил радикал.
Известно, в частности, согласно J.N. Denis и А.Е. Green J.Amer.Chem.Soc,", 110,5917-5919(1998), получение продукта общей формулы (I) из 10-деацетилбаккатина III формулы (II), где осуществляют сначала селективное силилирование в позиции -7 таксанового цикла для получения 7-триалкилсилил-10деацетилбаккатина III, затем селективно ацетилируют в позиции-10 полученный таким образом 7триалкилсилил-10-деацетилбаккатин III.
Согласно известному способу, реакцию силилирования осуществляют насыщением 10деацетилбаккатина III в избытке галогенида триалкилсилила общей формулы:
Hal-Si(R)3 , (III)
в которой Hal - галоген, a R определяют, как указано выше, в щелочном органическом растворителе, таком как пиридин, при температуре около 20 °С. Обычно 7-триалкилсилил-10-деацетилбаккатин III получают
с выходом около 85 %.
Согласно известному способу, ацетилирование осуществляют насыщением 7-триэтилсилил-10деацетилбаккатина III в избытке ацетилхлорида в щелочном органическом растворителе, таком как пиридин
при температуре около 0 °С. Обычно 7-триэтилсилилбаккатин III формулы (I) получают с выходом 85 % из
7-триэтилсилилбаккатина III.
Таким образом, согласно известному способу, 7-триэтилсилилбаккатин III получен с выходом около
72 %.
Согласно изобретению, продукт общей формулы (I) может быть получен с большим выходом путем осуществления силилирования и ацетилирования без промежуточного выделения 7-триалкилсилил-10деацетилбаккатина III.
Согласно изобретению, 10-деацетилбаккатин Ш в растворе щелочного органического растворителя из
пиридина, пиридины замещены одним или несколькими алкил радикалами, содержащими 1-4 атома угле2
BY 4701 C1
рода, насыщают силицирующим реагентом общей формулы (III) при температуре между 0-15 °С, затем уксусным ангидридом при температуре около 20 °С.
Осуществление способа, согласно изобретению, включает использование избытка силилирующего реагента, значительно более слабого по сравнению с известным способом. Известно, что используют от 1,5 до
2,5 моль силилирующего реагента на моль 10-деацетилбаккатина III.
Известно, что используют 5-7 моль уксусного ангидрида на моль 10-деацетилбаккатина III.
7-триалкилсилилбаккатин III может быть выделен после осаждения в воде и кристаллизации из раствора
в сложном алифатическом эфире, таком как этилацетат, с помощью простого эфира, такого как оксид изопропила. Известно, что выход 10-деацетилбаккатина III составляет около 80 %
7-триалкилсилилбаккатин III, полученный согласно способу, представленного изобретения, может быть
использован после выделения или в растворе сложного алифатическоо эфира, такого как этилацетат, для
приготовления паклитакселя или его производных, согласно известным способам, которые описаны, например, в ЕР-0 336 840 или WO 92/09589.
Последующий пример иллюстрирует осуществление способа согласно изобретению.
Пример.
В раствор 293,9 г 10-деацетилбаккатина Ш в 2,7 л пиридина добавляют в течение 1 ч 20 мин 182 г хлорид
триэтилсилила. Полученный раствор размешивают в течение 40 ч при 50 °С. Добавляют 360 г уксусного ангидрида, поддерживая температуру при 5 °С. Полученную суспензию размешивают в течение 48 ч при температуре 20 °С, затем выливают в 40 л охлажденной воды. Полученный осадок выделяют фильтрацией, затем промывают 8 раз двумя литрами воды и, наконец, растворяют в 3 л этилацетата. Органическую фазу
высушивают над сульфатом магния. После фильтрации и сгущения под давлением полученный продукт кристаллизуют в оксид изопропиле. Получают, таким образом, с выходом 77 % 7-триэтилсилилбаккатин III, характеристики которого следующие:
точка плавления : 254 °С
спектр ядерного магнитного резонанса протона:
(400 MHz ; CDC13, δ enppm):0,58(mt, 6H:CH2 еthyl); 0,92 (t,J = 7,5 Hz, 9H:CH3 еthyl); 1,02 (s, 3H:CH3); 1,18
(s, 3H:CH3); 1,68(s, 3H:CH3); 1,75 (s large, 1H:OH en 1); 1,87 et 2,53 (2 mt, 1H chacun:CH2 en 6); 2,18 (s, 6H:CH3
et COCH3); 2,27(mt, 2H:CH2 en 14); 2,28(s, 3H:COCH3); 2,47 (s large, 1H:OH en 13); 3,88 (d,J = 7 Hz, lH:H 3);
4,13 et 4,30 (2d,J = 8,5 Hz, 1H chacun:CH2 en 20); 4,50(dd,J = 11 et 7 Hz, 1H:H en 7); 4,81 (mt, 1H:H en 13);
4,95(d large, J = 10 Hz, 1H:H en 5); 5,63(d,J = 7 Hz, 1H:H2); 6,46 (s, 1H:H en 10); 7,46(t,J = 8,5 Hz, 2H:OCOC6H5 H en meta); 7,60(t,J = 8,5 Hz, 1H:-OCOC6H5 H en para); 8,10(d,J = 8,5 Hz, 2H:-OCOC6H5 H en ortho).
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
144 Кб
Теги
by4701, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа