close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY4767

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(19)
BY (11) 4767
(13)
C1
(51)
(12)
7
A 61K 31/551,
C 07D 243/10,
A 61P 31/18
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ,
ИНГИБИРУЮЩАЯ ВИЧ-1 ОБРАТНУЮ ТРАНСКРИПТАЗУ
(21) Номер заявки: a 20000275
(22) 2000.03.24
(86) PCT/US98/16581, 1998.08.11
(31) 60/056,803
(32) 1997.08.25
(33) US
(46) 2002.12.30
(71) Заявитель:
Бёрингер
Ингельхейм
Фармасьютикалс, Инк. (US)
(72) Авторы: ГРОЦИНГЕР Карл Георг; ХАВИ
Амейль А. (US)
(73) Патентообладатель:
Бёрингер
Ингельхейм
Фармасьютикалс, Инк. (US)
(57)
1. Фармацевтическая композиция, ингибирующая ВИЧ-1 обратную транскриптазу, содержащая невирапин в качестве активного вещества и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что она
содержит невирапин в форме полугидрата, имеющего размер частиц приблизительно 1-150 микрон, и очищенную воду в качестве носителя, при этом содержание невирапин-полугидрата составляет 1-50 мг на 1 мл
очищенной воды.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит карбомер
934Р, полисорбат 80, 70 %-ный водный раствор сорбитола, сахарозу, метилпарабен, пропилпарабен и 20 %ный водный раствор гидроксида натрия при следующем соотношении ингредиентов, г/100 мл:
невирапин-полугидрат
0,1-50,0
карбомер 934Р
0,17-0,22
полисорбат 80
0,01-0,20
сорбитол (в виде 70 %-ного водного раствора)
5-30
сахароза
5-30
метилпарабен
0,15-0,20
пропилпарабен
0,02-0,24
гидроксид натрия (в виде 20 %-ного водного раствора)
до рН 5,5-6,0
очищенная вода
до 100 мл.
BY 4767 C1
(56)
US 5366972 A, 1994, US 5620974 A, 1997.
Настоящее изобретение относится к новой антивирусной композиции, более конкретно к фармацевтической композиции, ингибирующей ВИЧ-1 обратную транскриптазу.
Невирапин, то есть 11-циклопропил-5,11-дигидро-4-метил-6Н-дипиридо[3,2-b:2',3'-е][1,4]диазепин-6-он,
является известным средством для лечения инфекции, вызываемой ВИЧ-1 (вирусом иммунодефицита человека, тип 1). Действие невирапина основано на специфическом ингибировании ВИЧ-1-обратной транскриптазы. Его синтез и применение описаны в различных публикациях, включающих среди прочего: патент США
US 5366972; заявку на Европейский патент ЕР 0429987; заявку на патент США US 08/515093 (досье поверенного № 9/051-3-С3, пошлина на выдачу уплачена) и заявку на патент США US 08/371622 (досье поверенного № 1/981, пошлина на выдачу уплачена). Таблетки вирамуна (Viramune ®), фармацевтического средства,
содержащего невирапин в форме таблеток, недавно были разрешены Управлением Министерства торговли
BY 4767 C1
США по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств (US Food and
Drug Administration) для использования при лечении ВИЧ-1-инфекции.
Angel et al. в: Proc. 50th Annual Meeting of the Electron Microscopy Society of America, pp. 1326-1327 (1992)
было обнаружено, что невирапин существует в стабильной полугидратной форме и метастабильной безводной форме. В этой же публикации описывается попытка получения из безводной формы соединения водной
суспензии невирапина, пригодной для использования в педиатрических целях. Попытка не удалась по той причине, что в процессе приготовления водной суспензии безводный невирапин медленно превращается в
полугидратную форму, образуя кристаллы полугидрата, которые со временем становятся такими крупными,
что это оказывает неблагоприятное влияние на растворение лекарства и его фармацевтическую характеристику.
Изобретение представляет собой водную суспензию полугидратной формы невирапина. Неожиданно было установлено, что помещенные в водную суспензию кристаллы полугидрата сохраняют постоянный размер в течение долгого времени. По этой причине водные суспензии невирапин-полугидрата являются
фармацевтически приемлемыми.
Безводный невирапин может быть получен любым из нескольких известных способов, включая способы,
описанные в вышеупомянутых публикациях.
Полугидрат обычно получают перекристаллизацией безводного материала из водной среды. Это может
быть выполнено путем обработки водной суспензии безводного материала, представляющего собой свободное основание, сильной кислотой, такой как НСl, для получения кислотно-аддитивной соли. Эту соль, в свою
очередь, обрабатывают сильным основанием, таким как NaOH, получая при этом свободное основание в виде осадка, в полугидратной форме. Осадок удаляют из водной среды путем фильтрации, промывают водой и
сушат до тех пор, пока содержание воды не будет находиться в пределах от 3,1 до 3,9 мас. %. (Более глубокой сушки следует избегать из-за опасности превращения полугидрата в безводную форму. Термин полугидрат используется для обозначения невирапина, содержащего около 0,5 моля воды.
Для использования фармацевтически приемлемой водной суспензии размер (в диаметре) частиц полугидрата должен быть в пределах приблизительно от 1 до 150 микрон. Если необходимо, полугидрат, полученный вышеописанным способом, может быть размолот, чтобы размер его частиц удовлетворял указанным
пределам.
Фармацевтически приемлемая водная суспензия невирапин-полугидрата может быть приготовлена путем
добавления полугидрата к очищенной воде в количестве от 1 до 50 мг невирапин-полугидрата на 1 мл очищенной воды, с последующим перемешиванием. Состав может дополнительно содержать, не ограничиваясь
ими, обычные фармацевтические добавки, такие как суспендирующие агенты и/или сгущающие агенты, такие как, например, полимеры на основе целлюлозы или синтетические полимеры, предпочтительно сшитые
полимеры, такие как карбомеры; смачиватели, такие как, например, эфиры полиэтиленоксидов или полиоксиэтилен-сорбитана с жирными кислотами (полисорбаты); подслащивающие или ароматизирующие добавки,
такие как сахароза; и консерванты, такие как, например, парабены.
Пример типичной рецептуры в соответствии с настоящим изобретением приведен в следующей таблице.
Таблица
Компонент
Невирапин-полугидрат
Карбомер 934Р, NF
Полисорбат 80, NF
Сорбитол по USP1) (в виде 70 %-ного раствора в очищенной воде)
Сахароза, NF2)
Метилпарабен, NF
Пропилпарабен, NF
Гидроксид натрия (в виде 20 %-ного водного раствора), NF
Очищенная вода, USP
1
Пределы количеств
(г/ 100 мл)
0,1-50
0,17-0,22
0,01-0,2
5-30
5-30
0,15-0,2
0,02-0,24
до рН 5,5-6,0
до 100,0 мл
) USP [United States Pharmacopeia] Фармакопея США.
) NF [National Formulary] Национальный фармакологический справочник.
Ниже изобретение подробнее поясняется с помощью неограничительных примеров.
2
2
BY 4767 C1
Пример 1
Приготовление невирапин-полугидрата
В футерованный стеклом реактор, содержащий 318 кг (безводного) невирапина, загружают 319 кг 37 %ной соляной кислоты со скоростью потока, обеспечивающей поддержание внутренней температуры ниже
35 °С. Смесь перемешивают при 25-35 °С до тех пор, пока не растворится весь материал. Раствор фильтруют
и разбавляют 160 литрами очищенной воды. Поддерживая температуру ниже 40 °С, нейтрализуют раствор
25 %-ным раствором гидроксида натрия. Образующуюся в результате суспензию кристаллов охлаждают в
течение 30 минут до 15-20 °С. Кристаллы отделяют на центрифуге, промывают очищенной водой и сушат
при 30-40 °С. Затем кристаллы сушат под вакуумом с применением обычной вакуумной барабанной сушилки в течение 8-24 часов, лотковой сушилки с циркуляцией воздуха в течение 24-27 часов или центробежной
сушилки Titus® (TZD) в течение 1-8 часов. Сухое вещество, представляющее собой полугидрат, сушат до
остаточного содержания воды в пределах от 3,1 до 3,9 %, определяемого на рычажных весах со шкалой, градуированной в процентах влажности, при 100 °С в течение 30 минут.
Пример 2
Приготовление невирапин-полугидрата
20 г (безводного) невирапина суспендируют в 100 мл воды. К перемешиваемой смеси прибавляют 30 мл
концентрированной хлористоводородной кислоты при охлаждении для поддержания температуры ниже 30 °С.
Через 10-20 минут фильтруют окрашенный раствор и нейтрализуют добавлением 14,4 г гидроксида натрия в
50 мл воды. Образующийся осадок отфильтровывают и промывают водой. Влажный кристаллический материал переносят на лотки и сушат при 35-45 °С до остаточного содержания воды в пределах от 3,1 до 3,9 %.
Полученный полугидрат имеет точку плавления 242-245 °С и содержание воды согласно анализу от 3,1 до
3,6 %, или около 0,5 моля воды.
Пример 3
Приготовление водной (50 мг/5 мл) фармацевтической суспензии невирапин в форме полугидрата
Состав
Компонент
Невирапин-полугидрат
Карбомер 934Р, NF
Полисорбат 80, NF
Сорбитол (в виде 70 %-ного раствора в очищенной воде), USP
Сахароза, NF
Метилпарабен, NF
Пропилпарабен, NF
Гидроксид натрия (в виде 20 %-ного водного раствора), NF
Очищенная вода, USP
Количество (г/ 100 мл)
1,035
0,2100
0,05000
23,13
15,00
0,1800
0,02400
до рН 5,5-6,0
до 100,0 мл
Способ обработки
Порцию очищенной воды нагревают до приблизительно 70 °С и при непрерывном перемешивании добавляют метилпарабен и пропилпарабен. После того как парабены полностью растворились, раствор оставляют
охлаждаться до температуры ниже 35 °С и затем при перемешивании диспергируют карбомер 934Р в консервирующем растворе. рН доводят до значения 5,5-5,8 с помощью 20 %-ного водного раствора гидроксида
натрия. Гель непрерывно перемешивают в течение приблизительно 20 минут и повторно замеряют рН. Перемешивая, добавляют раствор сорбитола в виде 70 %-ного раствора в очищенной воде. Затем добавляют
сахарозу и продолжают перемешивание в течение 30 минут. Растворяют полисорбат 80 в порции очищенной
воды, затем добавляют невирапин к раствору полисорбата 80, и смесь гомогенизируют в течение не менее
чем 40 минут. Лекарственный концентрат невирапин/полисорбат 80 тщательно замешивают в гель карбомера. Затем добавлением очищенной воды доводят суспензию до заданного объема или веса и перемешивают в
течение 30 минут.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.
3
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
121 Кб
Теги
by4767, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа