close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY4768

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(19)
BY (11) 4768
(13)
C1
(51)
(12)
7
C 07D 305/14
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-ГИДРОКСИТАКСАНОВ
(21) Номер заявки: 960783
(22) 1996.10.02
(86) PCT/FR95/00420, 1995.04.03
(31) 94/03980
(32) 1994.04.05
(33) FR
(46) 2002.12.30
(71) Заявитель: РОН-ПУЛЕНК РОРЕ С.А. (FR)
(72) Авторы: Жан-Пьер БАСТАР; Жан-Доменик
БУРЗA;
Алэн
КОМЕРСОН;
Жан-Пьер
ЛЕКОНТ (FR)
(73) Патентообладатель: РОН-ПУЛЕНК РОРЕ С.А.
(FR)
(57)
1. Способ получения 7-гидрокситаксанов общей формулы I:
R1
O
OH
,
Z-O
(I)
O
H
OCOCH3
HO
OCOC6H5
1
где R - ацетокси,
Z - атом водорода или группа общей формулы III:
R2
R4
N
O
,
(III)
R3
O-R5
,
где R2 - бензоил или группа R2’-О-СО, в которой R2’ - трет-бутил;
R3 - фенил;
R4 и R5 вместе образуют замещенный в положении 2 оксазолидиновый цикл;
отличающийся тем, что продукт общей формулы II:
BY 4768 C1
R1
O
OSi(R)3
,
Z-O
H
HO
(II)
O
OCOCH3
OCOC6H5
1
где R и Z имеют значения, указанные выше,
R - одинаковые или различные - каждый означает С1-С4-алкил, возможно замещенный фенилом;
BY 4768 C1
обрабатывают трифторуксусной кислотой в органическом растворителе основного характера при температуре 20-80 °C.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя основного характера
используют пиридин или пиридин, замещенный одним или несколькими С1-С4-алкилами.
3. Способ по любому из пп. 1-2, отличающийся тем, что получают продукт общей формулы I, где R1, Z, R2,
2’
R , R3 имеют значения, указанные в п. 1, а R4 и R5 вместе образуют оксазолидиновый цикл, замещенный в
положении 2 4-метоксифенилом.
(56)
ЕP 0336840 A1, 1989.
WO 92/09589 A1.
EP 0253739 A1, 1988.
Представленное изобретение относится к способу получения 7-гидрокситаксанов с общей формулой:
R1
O
OH
,
Z-O
(I)
O
H
OCOCH3
HO
OCOC6H5
из продукта с общей формулой:
R1
O
OSi(R)3
,
Z-O
H
HO
(II)
O
OCOCH3
OCOC6H5
В общих формулах (I) и (II):
R1 - адетокси,
Z - атом водорода или группа с общей формулой (III):
R2
R4
N
O
,
(III)
R3
O-R5
в которой:
R2 - бензоил или группа R2’-О-СО, в которой R2’ - трет-бутил;
R3 - фенил;
R4 и R5 вместе образуют замещенный в положении 2 оксазолидиновый цикл.
В общей формуле (II) символы R одинаковы или различны, причем каждый означает C1-C4-алкил, возможно замещенный фенилом.
В частности, представленное изобретение относится к способу получения 7-гидрокситаксанов с общей
формулой (I), в которой R1 - ацетокси, Z - атом водорода или группа с общей формулой (III), в которой R2 бензоил или группа R2'-OCO, в которой R2' - трет-бутил; R3 - фенил, a R4 и R5 вместе образуют оксазолидиновый цикл, замещенный в положении 2 4-метоксифенилом.
2
BY 4768 C1
Кроме того, представленное изобретение относится к получению 7-гидрокситаксанов с общей формулой
(I), в которой R1 - ацетокси; Z - атом водорода или группа с общей формулой (III), где R2 - бензоил или группа R2'-O-CO, в которой R2' - трет-бутил; R3 - фенил, a R4 и R5 вместе образуют оксазолидиновый цикл, замещенный в положении 2 4-метоксифенилом.
Согласно изобретению, продукты с общей формулой (I) получены путем обработки продукта с общей
формулой (II) трифторуксусной кислотой в органическом растворителе основного характера при температуре 20-80 °C. Особенно благоприятно использовать продукт с общей формулой (II), в которой каждый из
символов R - этил-радикал.
В частности, осуществляя способ согласно изобретению, замещение триалкилсилилокси-радикала гидрокси-радикалом осуществляют, не затрагивая остаток молекулы и, в частности, когда Z-радикал с общей
формулой (III), не затрагивая защитную группу, представленную R5, или циклом, образованным R4 и R5.
Продукты с общей формулой (I) особенно пригодны для получения таксоидов, соответствующих общим
формулам:
R1
O
,
Z-O
(IV)
O
H
OCOCH3
HO
OCOC6H5
R1
O
Z-O
,
(V)
O
H
OCOCH3
HO
OCOC6H5
в которых R1 и Z определены, как ранее, через интермедиат продукта с общей формулой:
R1
O
O-SO2-CF3
,
Z-O
H
HO
(IV)
O
OCOCH3
OCOC6H5
в которой R1 и Z определены, как ранее.
Продукты с общей формулой (IV) могут быть получены путем воздействия галогенида щелочного металла (хлорид натрия, иодид натрия, фторид калия) или азида щелочного металла (азид натрия) или четвертичной соли аммония или щелочного фосфата на продукт с общей формулой (VI) в органическом растворителе,
взятом из простых эфиров (тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил трет-бутиловый эфир) и нитрилов (ацетонитрил), взятых отдельно или в смеси при температуре в интервале от 20 °C до температуры кипения реакционной смеси.
Продукты с общей формулой (V) могут быть получены путем обработки продукта с общей формулой
(VI) щелочными органическими растворителями, такими как пиридин, пиридины замещены одним или несколькими алкил-радикалами, содержащими 1-4 атома углерода, и хинолина при температуре 30-80 °C.
3
BY 4768 C1
Продукты с общей формулой (VI) могут быть получены под действием производного трифторметансульфоновой кислоты, такого как ангидрид, фторангидрид кислоты или N-фенил трифторметан сульфонимида в
инертном органическом растворителе (алифатические углеводороды, как известно, галогенированные, ароматические углеводороды) в присутствии органической базы, такой как алифатический третичный амин
(триэтиламин) или пиридин при температуре в интервале от -50 до + 20 °C.
Продукты с общими формулами (IV) и (V), в которых Z-радикал с общей формулой (III), где R2 и R3 определены как прежде, R4 и R5 - атомы водорода, обладают поразительными антираковыми и антилейкемическими свойствами.
Последующие примеры иллюстрируют представленное изобретение.
Пример 1.
В раствор 25 г трет-бутокси-карбонил-3-(метокси-4-фенил)-2-фенил-4-оксазолидинкарбоксилат-5-(2R, 4S,
5R) диацетокси-4α, 10β бензоилокси-2α-эпокси-5β, 20-триэтилсилилокси-7β-оксо-9-гидрокси-1β-таксен-11ил-13α в 125 см3 ацетонитрила и 111 см3 пиридина, охлажденный до 5 °C, добавляют в течение 45 минут
103,6 г трифторуксусной кислоты. Размешивают в течение 15 ч при 50 °C. Добавляют снова 28 см3 пиридина
и 25,9 г трифторуксусной кислоты и размешивают в течение 10 ч при 50 °C. Добавляют еще раз 28 см3 пиридина и 25,9 г трифторуксусной кислоты и размешивают в течение 15 ч при 50 °C. Реакционноспособную
смесь охлаждают до 20 °C, затем вливают в 4 л охлажденной воды. Суспензию фильтруют. Осадок промывают 10 раз 200 см3 дистиллированной воды, сушат на воздухе, затем промывают 140 см3 изопропилоксида,
сушат и, наконец, промывают 2 раза 46 см3 изопропилоксида. Получают таким образом с выходом 97 % 21,7 г
трет-бутоксикарбонил-3-(метокси-4-фенил)-2-фенил-4-оксазолидинкарбоксилат-5-(2R,4S,5R)-диацетокси-4α,
10β-бензоилокси-2α эпокси-5β, 20-дегидрокси-1β,7β-оксо-9-таксен-11-ил-13α, характеристики которого следующие:
точка плавления: 178 °C;
спектр протонного ядерного магнитного резонанса: (400 Мгц, CDCl3, температура 323°K, δ в ppm): l,07[s,
9H:C(CH3)3]; 1,12(s,3H:CH3); l,27(s,3H:CH3); l,58(s,3H:CH3); l,66(s,3H:CH3); 1,85 et 2,50 (2mt, 1H chacun:CH2
en 6); l,86(s,3H:COCH3); 2,13 et 2,21 (2 dd, J = 16 et 9Hz, 1H chacun: CH2 en 14); 2,24(s,3H:COCH3); 3,72(d,
J = 7Hz, 1H: H en 3); 3,82(s,3H:OCH3); 4,12 et 4,24(2d, J = 8Hz, 1H chacun:CH2 en 20); 4,38(dd, J = 11 et 6Hz,
1H:H7); 4,58(d, J = 5,5Hz, 1H:H2); 4,89(dd, J = 10 et 3,5Hz, 1H:H en 5); 5,43(d, J = 5,5Hz, 1H:H en 3); 5,63(d,
J = 7Hz, 1H:H en 2); 6,14(t, J = 9Hz, 1H:H en 13); 6,22(s,1H:H 10); 6,38(s large, 1H:H 5); 6,93(d, J = 8,5Hz,
2H:C6H5H en ortho du OCH3); de 7,30 a 7,50(mt, 7H:C6H5 en 3 et C6H5 en meta du OCH3); 7,48(t, J = 8,5Hz, 2H:OCOC6H5H en meta); 7,62(t, J = 8,5Hz, 1H:-OCOC6H5H en para); 8,03(d, J = 8,5Hz, 2H:-OCOC6H5H en ortho).
Трет-бутоксикарбонил-3-(метокси-4-фенил)-2-фенил-4-оксазолидинкарбоксилат-5-(2R, 4S, 5R)-диацетокси-4α, 10β-бензоилокси-2α-эпокси-5β, 20-триэтилсилилокси-7β-оксо-9-гидрокси-1β-таксен-11-ил-13α готовят следующим способом:
В раствор 147 г триэтилсилил-7-баккатина III и 100 г трет-бутоксикарбонил-3-(метокси-4-фенил)-2фенил-4-оксазолидин-карбоксильной-5-кислоты в 720 см3 этилацетата, охлажденный до температуры около
5 °C, добавляют последовательно 64,7 г дициклогексил-1,3-карбодиимида и 5,6 г диметиламино-4-пиридина.
Полученную таким образом суспензию размешивают в течение 4 ч при 20 °C, затем фильтруют. Фильтрат промывают 2 раза 500 см3 полунасыщенного водного раствора гидрогенокарбоната натрия, 2 раза 500
см3 дистиллированной воды и 2 раза 500 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия.
Органическую фазу высушивают над сульфатом магния. После фильтрации и концентрации под давлением полученный продукт кристаллизуют в 750 см3 метил-трет-бутилового эфира и получают 126,9 г третбутоксикарбонил-3-(метокси-4-фенил)-2-фенил-4-оксазолидинкарбоксилат-5-(2R,4S,5R)-диацетокси-4α, 10βбензилокси-2α-эпокси-5β, 20-триэтилсилилокси-7β-оксо-9-гидрокси-1β-таксен-11-ил-13α, характеристики
которого следующие:
точка плавления: 174 °C
спектр протонного ядерного магнитного резонанса (400 MHz, CDCl3, δ в ppm):
0,58 (mt, 6Н:СН2); 0,92 (t,J = 7,5 Hz, 9Н:СН3); 1,02 (s, 3Н:СН3); 1,18 (s, 3Н,:СН3); 1,68 (s, 3Н:СН3); 1,75 (s
large, 1Н:ОН en 1); 1,87 et 2,53 (2 mt, 1H chacun:CH2 en 6); 2,18 (s, 6H:CH3 et COCH3); 2,27 (mt, 2H:CH2 en 14);
2,28 (s, 3H:COCH3); 2,47 (s large, 1H:OH en 13); 3,88 (d,J = 7 Hz, 1Н:Н en 3); 4,13 et 4,30 (2d,J = 8,5 Hz, 1H
chacun:CH2 en 20); 4,50 (dd,J = 11 et 7 Hz, 1H:H7); 4,81 (mt, 1H:H en 13); 4,95 (d large,J = 10 Hz, 1H:H en 5);
5,63 (d,J = 7 Hz, 1H:H 2); 6,46 (s, 1H:H en 10); 7,46 (t,J = 8,5 Hz, 2H:-OCOC6H5H en meta); 7,60 (t,J = 8,5
Hz, 1H:-OCOC6H5H en para); 8,10 (d,J = 8,5 Hz, 2H:-OCOC6H5H en ortho).
4
BY 4768 C1
Триэтилсилил-7-баккатин III может быть получен следующим способом: В раствор 293,9 г деацетил-10баккатина III в 2,7 л пиридина добавляют в течение 1 ч 20 мин 182 г хлорида триэтилсилила. Полученный
раствор размешивают в течение 40 ч при 5 °C. Добавляют 360 г уксусного ангидрида, поддерживая температуру 5 °C. Полученную суспензию размешивают в течение 48 ч при 20 °C, затем выливают в 40 л охлажденной
воды. Полученный осадок выделяют путем фильтрации, затем промывают 8 раз двумя литрами воды и, наконец, растворяют в 3 л этилацетата. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния. После фильтрации и концентрации под давлением полученный продукт кристаллизуют в изопропил-оксиде. Получают
таким образом с выходом 77 % триэтилсилил-7-баккатин III, характеристики которого следующие:
точка плавления 254 °C
спектр протонного ядерного магнитного резонанса (400 MHz, CDCl3, δ в ppm):
0,58 (mt 6H:CH2 ethyl); 0,92 (t,J = 7,5 Hz, 9H:CH3 ethyl); 1,02 (s, 3H:CH3); 1,18 (s, 3H,:CH3); 1,68 (s,
3H:CH3); 1,75 (s large, 1H:OH en 1); 1,87 et 2,53 (2 mt, 1H chacun:CH2 en 6); 2,18 (s, 6H:CH3 et COCH3); 2,27
(mt, 2H:CH2 en 14); 2,28 (s, 3H:COCH3); 2,47 (s large, 1H:ОН en 13); 3,88 (d,J = 7 Hz, 1H:H 3); 4,13 et 4,30
(2d,J = 8,5 Hz, 1H chacun:CH2 en 20); 4,50 (dd,J = 11 et 7 Hz, 1H;H en 7); 4,81 (mt, 1H:H en 13); 4,95 (d large,
J = 10 Hz, 1H:H en 5); 5,63 (d,J = 7 Hz, 1H:H 2); 6,46 (s, 1H:H en 10): 7,46 (t,J = 8,5 Hz, 2H:-OCOC6H5H en
meta); 7,60 (t,J = 8,5 Hz, 1H:-OCOC6H5H en para); 8,10 (d,J = 8,5 Hz, 2H:-OCOC6H5H en ortho).
Пример 2.
В раствор 350 мг триэтилсилил-7-баккатина III в 3 см3 ацетонитрила и 2,4 см3 пиридина добавляют 2,3 г
трифторуксусной кислоты. Размешивают в течение 48 часов при 50 °C. После охлаждения реакционноспособную смесь обрабатывают 50 см3 метиленхлорида, промывают 2 раза 5 см3 дистиллированной воды, 10
см3 соляной кислоты N и 2 раза 5 см3 дистиллированной воды и высушивают над сульфатом магния. После
фильтрации и концентрации под давлением получают 330 мг продукта, очищенного путем хроматографии на
30 г силикагеля в колонке диаметром 2 см, элюируя смесью хлористого метилена - метанола (по объему
99:1). Первые элюированные 300 см3 удаляют. Из последующих 275 см3 выделяют после концентрации 235
мг баккатина III в виде белой массы. Выход составляет 83 %.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.
5
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
157 Кб
Теги
by4768, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа