close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY4805

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
(19)
BY (11) 4805
(13)
C1
(51)
(12)
7
C 07D 305/14,
A 61K 31/335,
A 61P 35/00
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
ТАКСОИДЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩАЯ ИХ
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
(21) Номер заявки: 950460
(22) 1995.05.19
(86) PCT/FR 93/01201, 1993.12.07
(31) 92/14813
(32) 1992.12.09
(33) FR
(46) 2002.12.30
(71) Заявитель: АВЕНТИС ФАРМА С.А. (FR)
(72) Авторы: Эрве
БУШАР,
Жан-Доминик
БУРЖАТ, Ален КОММЕРСОН (FR)
(73) Патентообладатель: АВЕНТИС ФАРМА С.А.
(FR)
(57)
1. Таксоиды общей формулы I:
O
R-O
R 1-NH
O
O
Ar
OH
H
HO
O
, (I)
OCOCH 3
OCOC 6 H 5
где R - водород, ацетил, С1-С4-алкоксиацетил или С1-С4-алкил;
R1 - бензоил или R2-O-CO-, где R2 - трет-бутил;
Ar - фенил.
2. Способ получения таксоидов общей формулы I по п. 1, заключающийся в том, что продукт общей
формулы VI:
BY 4805 C1
G1-O
O
HO
H
HO
O
, (VI)
OCOCH3
OCOC6H5
где G1 - водород, ацетил, С1-С4-алкоксиацетил, С1-С4-алкил или защитная группа функциональной гидроксигруппы,
этерифицируют с помощью кислоты общей формулы VII:
BY 4805 C1
Ar
COOH
R1-N
O
R3
R4
, (VII)
1
где Ar и R имеют значения, указанные в п. 1;
R3 и R4 - одинаковые или различные - представляют собой С1-С4-алкил, фенил-С1-С4-алкил или фенил,
или же R3 - тригалоидметил или фенил, замещенный тригалоидметилом, а R4 - атом водорода, или же R3 и R4
образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 4-7-членный цикл,
с получением после обработки в кислой среде продукта общей формулы IV:
G 1-O
O
O
Ar
, (IV)
O
H 2N
OH
H
HO
O
OCOCH 3
OCOC 6H 5
где Ar имеет значения, указанные в п. 1;
G1 имеет значения, указанные ранее,
который ацилируют с помощью бензоилхлорида или реакционноспособного производного общей формулы V:
R2-O-CO-X, (V)
2
где R имеет значения, указанные в п. 1;
X - галоген или остаток -O-R2 или -O-CO-O-R2,
затем, в случае необходимости, замещают защитную группу G1 на атом водорода и выделяют полученный продукт.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что этерификацию свободной кислотой проводят в присутствии
конденсирующего агента, выбранного из карбодиимидов и реакционноспособных карбонатов, и активирующего агента, выбранного из аминопиридинов, в органическом растворителе, выбранном из группы, включающей простые эфиры, кетоны, сложные эфиры, нитрилы, алифатические углеводороды, галогенсодержащие алифатические углеводороды и ароматические углеводороды, при температуре от - 10 до 90 °C.
4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что обработку в кислой среде осуществляют с помощью минеральной или органической кислоты в органическом растворителе при 0 - 50 °C.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что в качестве кислоты используют соляную, серную или муравьиную кислоту.
6. Способ по п. 4, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют спирт, содержащий 1 - 3
атома углерода.
7. Способ по п. 2, отличающийся тем, что ацилирование проводят в инертном органическом растворителе в присутствии минерального или органического основания.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что в качестве инертного органического растворителя используют
сложный эфир или галогенсодержащий алифатический углеводород.
9. Способ по любому из пп. 7 - 8, отличающийся тем, что рабочую температуру выбирают в интервале 0
- 50 °C.
10. Способ по п. 2, отличающийся тем, что замену на атом водорода защитной группы G1, представляющей собой 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил или 2-(2-трихлорметилпропокси)карбонил, осуществляют путем
обработки цинком, возможно вместе с медью, в присутствии уксусной кислоты при 30 - 60 °C или с помощью минеральной или органической кислоты, такой как соляная или уксусная кислота, в алифатическом
спирте, содержащем 1 - 3 атома углерода, или в алифатическом сложном эфире, таком как этилацетат, изопропилацетат или н-бутилацетат, в присутствии цинка, возможно вместе с медью.
2
BY 4805 C1
11. Таксоид общей формулы VI:
O
G1-O
HO
O
H
, (VI)
OCOCH3
HO
OCOC6H5
где G1 - водород, ацетил, С1-С4-алкоксиацетил, С1-С4-алкил или защитная группа функциональной гидроксигруппы.
12. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, отличающаяся тем,
что она содержит эффективное количество по крайней мере одного таксоида общей формулы I по п. 1 вместе с одним или несколькими нейтральными фармацевтически приемлемыми продуктами.
(56)
F. GUERITTE-VOEGELEIN et al. J. Med. Chem. 1991. V.34. - P.992-998.
EP 0253738 A1, 1988.
US 4876399 A, 1989.
WO 92/09589 A1.
US 4960790 A, 1990.
Изобретение относится к новым таксоидам общей формулы
O
R-O
R1-NH
O
(I)
O
Ar
OH
H
HO
O
OCOCH 3
OCOC 6H5
их получению и к содержащим их фармацевтическим композициям.
В общей формуле I Ar является арильным радикалом, R является атомом водорода или ацетильным, алкоксиацетильным или алкильным радикалом, R1 является бензоильным радикалом или радикалом R2-O-CO-,
в котором R2 является:
алкильным радикалом с прямой или разветвленной цепью, содержащей 1-8 атомов углерода, алкенильным радикалом, содержащим 2-8 атомов углерода, алкинильным радикалом, содержащим 3-8 атомов углерода, циклоалкильным радикалом, содержащим 3-6 атомов углерода, циклоалкенильным радикалом, содержащим 4-6 атомов углерода, и бициклоалкильным радикалом, содержащим 7-11 атомов углерода, эти
радикалы возможно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными среди атомов галоида и
гидроксильного, алкоксильного, содержащего 1-4 атома углерода, диалкиламино, каждая алкильная часть
которого содержит 1-4 атома углерода, пиперидино, морфолино, пиперазинил-1 (возможно замещенного в
положении 4 алкильным радикалом, содержащим 1-4 атома углерода, или фенилалкильным радикалом, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода), циклоалкильного, содержащего 3-6 атомов углерода,
циклоалкенильного, содержащего 4-6 атомов углерода, фенильного, циано, карбоксильного или алкоксикарбонильного, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, радикалов,
или фенильным радикалом, возможно замещенным одним или несколькими атомами или радикалами,
выбранными среди атомов галоида и алкильных радикалов, содержащих 1-4 атома углерода, алкокси радикалов, содержащих 1-4 атома углерода,
или азотсодержащим гетероциклическим радикалом, насыщенным или ненасыщенным, содержащим 4-6
звеньев и возможно замещенным одним или несколькими алкильными радикалами, содержащими 1-4 атома
углерода,
при условии, что циклоалкильные, циклоалкенильные и бициклоалкильные радикалы могут быть замещены одним или несколькими алкильными радикалами, содержащими 1-4 атома углерода.
3
BY 4805 C1
Предпочтительно Ar является фенильным или α- или β-нафтильным радикалом, возможно замещенным
одним или несколькими атомами или радикалами, выбранными среди атомов галоида (фтор, хлор, бром,
иод) и алкильных, алкенильных, алкинильных, арильных, арилалкильных, алкокси, алкилтио, арилокси,
арилтио, гидрокси, гидроксиалкила, меркапто, формильного, ацильного, ациламино, ароиламино, алкоксикарбониламино, амино, алкиламино, диалкиламино, карбоксильного, алкоксикарбонильного, карбамоильного, диалкилкарбамоильного, циано, нитро и трифторметильного радикалов, при условии, что алкильные радикалы и алкильные части других радикалов содержат 1-4 атома углерода, алкенильные и алкинильные
радикалы содержат 2-8 атомов углерода и арильные радикалы являются фенильными или α- или βнафтильными радикалами, или же Ar является гетероциклическим ароматическим радикалом, состоящим из
5 звеньев и содержащим один или несколько атомов, одинаковых или различных, выбранных среди атомов
азота, кислорода или серы, возможно замещенным одним или несколькими заместителями, одинаковыми
или различными, выбранными среди атомов галоида (фтор, хлор, бром, иод) и алкильных радикалов, содержащих 1-4 атома углерода, арильных радикалов, содержащих 6-10 атомов углерода, алкоксирадикалов, содержащих 1-4 атома углерода, арилоксирадикалов, содержащих 6-10 атомов углерода, амино, алкиламинорадикалов, содержащих 1-4 атома углерода, диалкиламинорадикалов, каждая алкильная часть которых
содержит 1-4 атома углерода, ациламинорадикалов, ацильная часть которых содержит 1-4 атома углерода,
алкоксикарбониламинорадикалов, содержащих 1-4 атома углерода, ацильных радикалов, содержащих 1-4
атома углерода, арилкарбонильных радикалов, арильная часть которых содержит 6-10 атомов углерода, циано, карбоксильного, карбамоильного, алкилкарбамоильного, алкильная часть которого содержит 1-4 атома
углерода, диалкилкарбамоильного, каждая алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, или алкоксикарбонильного, алкоксильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, радикалов.
Более конкретно Ar является фенильным, 2- или 3-тиенильным, 2- или 3-фурильным радикалом, возможно замещенным одним или несколькими атомами или радикалами, одинаковыми или различными, выбранными среди атомов галоида и алкильных радикалов.
Еще более конкретно Ar является фенильным радикалом, возможно замещенным атомом хлора или фтора, или алкильным радикалом (метильным), алкокси (метокси), диалкиламино (диметиламино), ациламино
(ацетиламино) или алкоксикарбониламино (трет. -бутоксикарбониламино) или 2- или 3-тиенильным или 2или 3-фурильным радикалом.
Особенно интересными являются продукты общей формулы I, в которой Ar является фенильным радикалом и R1 является бензоильным радикалом или трет.бутоксикарбонильным радикалом.
В J. Med, Chem., 34, 992-998 (1991) описаны таксоиды, которые отличаются от продуктов общей формулы I природой заместителя в положении 7 и которые не обладают свойствами быть активными по отношению к устойчивым опухолевым клеткам.
Согласно настоящему изобретению, таксоидные продукты общей формулы I могут быть получены из
продукта общей формулы II:
G1-O
O
O
Ar
R1
O
N
O
R3
R4
H
HO
O
, (II)
OCOCH3
OCOC6H5
в которой Ar и R1 имеют указанные ранее значения, а R3 и R4, одинаковые или различные, являются атомом
водорода или алкильным радикалом, содержащим 1-4 атома углерода, или аралкильным радикалом, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, а арильная часть предпочтительно является фенильным радикалом, возможно замещенным одним или несколькими алкоксильными радикалами, содержащими 1-4
атома углерода, или арильным радикалом, предпочтительно являющимся фенильным радикалом, возможно
замещенным одним или несколькими алкоксильными радикалами, содержащими 1-4 атома углерода, или же
R3 является алкоксильным радикалом, содержащим 1-4 атома углерода, или тригалоидметильным радикалом, таким как трихлорметильный, или фенильным радикалом, замещенным тригалоидметильным радикалом, таким как трихлорметильный, а R4 является атомом водорода, или же R3 и R4 образуют вместе с атомом
углерода, к которому они присоединены, цикл, имеющий 4-7 звеньев, и G1 является атомом водорода или
ацетильным, алкоксиацетильным или алкильным радикалом или группой, защищающей гидроксильную
функцию, работая, в зависимости от значений R3 и R4, следующим образом:
4
BY 4805 C1
1) если R3 является атомом водорода или алкоксильным радикалом, содержащим 1-4 атома углерода, или
арильным радикалом, возможно замещенным, а R4 является атомом водорода, продукт общей формулы II
обрабатывают в кислой среде, чтобы получить продукт общей формулы:
O
G1-O
R1-NH
O
, (III)
O
Ar
OH
O
H
OCOCH3
HO
OCOC6H5
в которой Ar, R1 и G1 имеют указанные ранее значения, при необходимости радикал G1 заменен атомом водорода.
Снятие защиты с боковой цепи продукта общей формулы II может быть осуществлено в присутствии минеральной кислоты (соляная кислота, серная кислота) или органической кислоты (уксусная кислота, метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота), используемой индивидуально или в смеси, при работе в органическом растворителе, выбранном среди спиртов (метанол,
этанол, изопропанол), простых эфиров (тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил-трет.-бутиловый
эфир), сложных эфиров (этилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат), алифатических углеводородов (пентан, гексан, гептан), галоидированных алифатических углеводородов (дихлорметан, 1,2-дихлорэтан), ароматических углеводородов (бензол, толуол, ксилолы) и нитрилов (ацетонитрил), при температуре между -10 и
60 °C, предпочтительно между 15 и 30 °C. Кислота может быть использована в каталитических количествах,
стехиометрическом количестве или в избытке.
Снятие защиты также может быть выполнено в окислительных условиях с использованием, например,
нитрата аммония и церия IV в смеси ацетонитрил-вода или 2,3-дихлор-5,6-дициано-бензохинон-1,4 в воде.
Снятие защиты также может быть проведено в восстановительных условиях, например путем гидрогенолиза в присутствии катализатора.
Если G1 является защитной группой, предпочтительно он является 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильным радикалом или 2-/2-трихлорметилпропокси/-карбонильным радикалом, его замену на атом водорода проводят
с помощью цинка, возможно ассоциированного с медью, в присутствии уксусной кислоты при температуре
между 20 и 60 °C, или с помощью минеральной или органической кислоты, такой как соляная кислота или
уксусная кислота, в растворе в алифатическом спирте, содержащем 1-3 атома углерода, или в алифатическом
сложном эфире, таком как этилацетат, изопропилацетат или н-бутилацетат, в присутствии цинка, возможно
ассоциированного с медью, или же, если G1 является алкоксикарбонильным радикалом, его возможная замена на атом водорода проводится при обработке в щелочной среде или при действии галогенида цинка в условиях, которые не затрагивают остальную молекулу. Обычно щелочная обработка проводится под действием аммиака в водно-спиртовой среде при температуре около 20 °C. Обычно обработку галогенидом цинка,
предпочтительно иодидом цинка, проводят в метаноле при температуре около 20 °C.
2) если R3 и R4, одинаковые или различные, являются алкильным радикалом, содержащим 1-4 атома углерода, или аралкильным радикалом, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода и арильная
часть предпочтительно является фенильным радикалом, возможно замещенным, или же R3 является тригалоидметильным радикалом или фенильным радикалом, замещенным тригалоидметильным радикалом, и R4
является атомом водорода, или же R3 и R4 образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, цикл, имеющий 4-7 звеньев, продукт общей формулы II превращают в продукт общей формулы IV:
O
G1-O
O
Ar
O
H2N
OH
H
HO
O
, (IV)
OCOCH3
OCOC6H5
в которой Ar и G1 имеют указанные ранее значения, который ацилируют с помощью бензоилхлорида или реактивного производного общей формулы:
R2-O-СO-X
, (V)
5
BY 4805 C1
в которой R2 имеет указанные ранее значения и X является атомом галоида (фтор, хлор) или остатком -O-R2
или O-CO-O-R2, чтобы получить продукт общей формулы III, в которой Ar, R1 и G1 имеют указанные ранее
значения, в которой при необходимости радикал G1 заменен на атом водорода.
Продукты общей формулы (IV) могут быть получены при обработке продукта общей формулы II, в которой Ar, R1 и G1 имеют указанные ранее значения, R3 и R4, одинаковые или различные, являются алкильным,
аралкильным или арильным радикалом, или же R3 и R4 образуют вместе с атомом углерода, к которому они
присоединены, цикл, имеющий 4-7 звеньев, минеральной кислотой (соляная кислота, серная кислота) или
органической кислотой (муравьиная кислота), возможно в спирте, содержащем 1-3 атома углерода (метанол,
этанол, изопропанол), при температуре между 0 и 50 °C. Предпочтительно используют муравьиную кислоту
при температуре около 20 °C.
Ацилирование продукта общей формулы IV с помощью бензоилхлорида или реактивного производного
общей формулы V проводят в инертном органическом растворителе, выбранном среди сложных эфиров, таких как этилацетат, изопропилацетат или н-бутилацетат, и галоидированных алифатических углеводородов,
таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, в присутствии минерального основания, такого как бикарбонат
натрия, или органического основания, такого как триэтиламин. Реакцию проводят при температуре между 0
и 50 °C, предпочтительно около 20 °C.
Если радикал G1 является защитной группой, его замена на атом водорода проводится в условиях, описанных выше.
Продукты общей формулы II могут быть получены по любой из следующих методик:
1) этерификацией продукта общей формулы VI:
O
G1-O
, (VI)
HO
H
HO
O
OCOCH3
OCOC6H5
в которой G1 имеет указанные ранее значения, с помощью кислоты общей формулы:
Ar
COOH
R1-N
, (VII)
O
R4
R3
в которой Ar, R1, R3 и R4 имеют указанные ранее значения, или производного этой кислоты.
Этерификация с помощью кислоты общей формулы VII может быть проведена в присутствии конденсирующего агента (карбодиимида, реактивного карбоната) и активирующего агента (аминопиридин) в органическом растворителе (простой эфир, сложный эфир, кетоны, нитрилы, алифатические углеводороды, галоидированные алифатические углеводороды, ароматические углеводороды) при температуре между -10 и
90 °C.
Этерификация также может быть проведена с использованием кислоты общей формулы VII в виде ангидрида при работе в присутствии активирующего агента (аминопиридин) в органическом растворителе
(простые эфиры, сложные эфиры, кетоны, нитрилы, алифатические углеводороды, галоидированные алифатические углеводороды, ароматические углеводороды) при температуре между 0 и 90 °C.
Этерификация также может быть проведена с использованием кислоты общей формулы VII в виде галоидангидрида или в виде ангидрида с алифатической или ароматической кислотой, возможно приготовленном
in situ, в присутствии основания (третичный алифатический амин) в среде органического растворителя (простые эфиры, сложные эфиры, кетоны, нитрилы, алифатические углеводороды, галоидированные алифатические углеводороды, ароматические углеводороды) при температуре между 0 и 80 °C.
Кислота общей формулы VII может быть получена омылением сложного эфира общей формулы:
6
BY 4805 C1
Ar
COOR5
R1-N
, (VIII)
O
R4
R3
в которой Ar, R1, R3 и R4 имеют указанные ранее значения и R5 является алкильным радикалом, содержащим
1-4 атома углерода, возможно замещенным фенильным радикалом.
Обычно омыление проводят с помощью минерального основания (гидроксид, карбонат или бикарбонат
щелочного металла) в водно-спиртовой среде (метанол-вода) при температуре между 10 и 40 °C.
Сложный эфир общей формулы VIII может быть получен при действии продукта общей формулы:
R3
O
, (IX)
R4
в которой R3 и R4 имеют указанные ранее значения, в виде диалкилацеталя или енола алкилового простого
эфира на сложный эфир общей формулы:
R1-NH
COOR5
Ar
, (X)
OH
в которой Ar, R1 и R5 имеют указанные ранее значения, в инертном органическом растворителе (ароматический углеводород) в присутствии сильной минеральной кислоты (серная кислота) или органической кислоты
(п-толуолсульфоновая кислота, возможно в виде пиридиниевой соли) при температуре между 0 °C и температурой кипения реакционной смеси.
Сложный эфир общей формулы X может быть получен при действии продукта общей формулы V на
сложный эфир общей формулы:
H2N
COOR5
, (XI)
OH
Ar
в которой Ar и R5 имеют указанные ранее значения, при работе в органическом растворителе (сложный
эфир, галоидированный алифатический углеводород) в присутствии минерального или органического основания при температуре между 0 и 50 °C.
Продукт общей формулы XI может быть получен при восстановлении азида общей формулы:
N3
COOR5
, (XII)
Ar
OH
в которой Ar и R5 имеют указанные ранее значения, с помощью водорода в присутствии катализатора, такого
как палладий на угле, при работе в органическом растворителе (сложный эфир).
Продукт общей формулы XII может быть получен при действии азида, такого как триметилсилилазид, в
присутствии хлорида цинка или азида щелочного металла (натрия, калия, лития) в водно-органической среде
(вода-тетрагидрофуран) при температуре между 20 °C и температурой кипения реакционной смеси на эпоксид общей формулы:
O
, (XIII)
Ar
COOR5
в которой Ar и R5 имеют указанные ранее значения, возможно приготовленный in situ.
7
BY 4805 C1
Эпоксид общей формулы XIII может быть получен, возможно in situ, путем дегидрогалоидирования продукта общей формулы:
O
OH
O
, (XIV)
Ar
Hal
N
O
R6
R7
в которой Ar имеет указанные ранее значения, Hal является атомом галоида, предпочтительно атомом брома,
и R6 и R7, одинаковые или различные, являются атомом водорода или алкильным радикалом, содержащим 14 атома углерода, или фенильным радикалом, по крайней мере один из них является алкильным радикалом
или фенильным радикалом, с помощью щелочного алкоксида, возможно полученного in situ, в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре между -80 и 25 °C.
Продукт общей формулы XIV может быть получен при действии альдегида общей формулы:
Ar-CHO
, (XV)
в которой Ar имеет указанные ранее значения, на галоидангидрид общей формулы:
O
O
Hal
N
O
, (XVI)
R6
R7
в которой Hal, R6 и R7 имеют указанные ранее значения, предварительно анионизированный.
Обычно работают в инертном органическом растворителе, выбранном среди простых эфиров (этиловый
эфир) и галоидированных алифатических углеводородов (метиленхлорид), при температуре между -80 и
25 °C в присутствии третичного амина (триэтиламин) и агента енолизации (ди-н-бутилбортрифлат).
Продукт общей формулы XVI может быть получен при действии галоидангидрида галоидуксусной кислоты, предпочтительно бромида бромуксусной кислоты, на соответствующий оксазолидинон.
Продукт общей формулы XI может быть получен путем гидрогенолиза продукта общей формулы:
CH4
Ph
NH
, (XVII)
COOR5
Ar
OH
в которой Ar и R5 имеют указанные ранее значения и Ph является фенильным радикалом, возможно замещенным.
Обычно гидрогенолиз проводят с помощью водорода в присутствии катализатора. Более конкретно используют в качестве катализатора палладий на угле, содержащий 1-10 мас. % палладия, или дигидроксид
палладия с 20 мас. % палладия.
Гидрогенолиз проводят в органическом растворителе или в смеси органических растворителей. Выгодно
работать в уксусной кислоте, возможно в смеси с алифатическим спиртом, содержащим 1-4 атома углерода,
такой как смесь уксусная кислота-метанол, при температуре между 20 и 80 °C.
Водород, необходимый для гидрогенолиза, может быть получен из соединения, высвобождающего водород при химической реакции или при термическом разложении (формиат аммония). Выгодно работать под
давлением водорода между 1 и 50 бар.
Продукт общей формулы XVII может быть получен путем гидролиза или алкоголиза продукта общей
формулы:
8
BY 4805 C1
HO
Ar
N
Ph
, (XVIII)
O
CH3
в которой Ar и Ph имеют указанные ранее значения.
Особенно выгодно проводить алкоголиз с помощью спирта формулы R5-OH, в которой R5 имеет указанные ранее значения, в кислой среде.
Предпочтительно проводят алкоголиз с помощью метанола в присутствии сильной минеральной кислоты,
такой как соляная кислота, при температуре около температуры кипения реакционной смеси.
Продукт общей формулы XVIII может быть получен путем омыления сложного эфира общей формулы:
Ar
R8-CO-O
N
O
S
Ph
, (XIX)
CH3
в которой Ar и Ph имеют указанные ранее значения и R8 является алкильным, фенилалкильным или фенильным радикалом, с последующим отделением диастереоизомера 3R, 4S общей формулы XVII от других диастереоизомеров.
Обычно омыление проводят с помощью минерального или органического основания, такого как аммиак, гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, в удобном растворителе, таком как смесь метанол-вода или
тетрагидрофуран-вода, при температуре между -10 и 20 °C.
Выделение диастереоизомера 3R, 4S может быть проведено путем селективной кристаллизации в подходящем органическом растворителе, таком как этилацетат.
Продукт общей формулы XIX может быть получен путем циклоприсоединения имина общей формулы:
Ar
N
S Ph
, (XX)
CH3
в которой Ar и Ph имеют указанные ранее значения, к галоидангидриду кислоты общей формулы:
R8-CO-O
, (XXI)
O
Y
в которой R8 имеет указанные ранее значения и Y является атомом галоида, таким как атом брома или хлора.
Обычно реакцию проводят при температуре между 0 и 50 °C в присутствии основания, выбранного среди
третичных алифатических аминов (триэтиламина) или пиридина в органическом растворителе, выбранном
среди алифатических углеводородов, возможно галоидированных (метиленхлорид, хлороформ) и ароматических углеводородов (бензол, толуол, ксилолы).
Продукт общей формулы (XX) может быть получен в условиях, аналогичных описанным M. Furukawa et coll., Chem. Pharm. Bull., 25 (1), 181-184 (1977).
Продукт общей формулы VI может быть получен при действии галогенида щелочного металла (иодид
натрия, фторид калия) или азида щелочного металла (азид натрия), или соли четвертичного аммония или
фосфата щелочного металла на производное баккатина III или 10-дезацетилбаккатина III общей формулы:
9
BY 4805 C1
O
G1-O
O-SO 2-CF3
, (XXII)
OH
O
H
OCOCH3
HO
OCOC6H5
в которой G1 имеет указанные ранее значения.
Обычно реакцию проводят в органическом растворителе, выбранном среди простых эфиров (тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил-трет.бутиловый эфир) и нитрилов (ацетонитрил), одних или в смеси, при температуре между 20 °C и температурой кипения реакционной смеси.
Продукт общей формулы XXII, в которой G1 является атомом водорода или ацетильным, алкоксиацетильным или алкильным радикалом, может быть получен при действии производного трифторметансульфоновой кислоты, такого как ангидрид или N-фенилтрифторметансульфонимид, на баккатин III или 10дезацетилбаккатин III, которые могут быть экстрагированы по известным методикам из листьев тисса (Taxus
baccata), с последующей возможной защитой в положении 10, при условии, что для получения продукта общей формулы XXII, в которой G1 является алкоксиацетильным или алкильным радикалом, необходимо
предварительно обработать 10-дезацетилбаккатин III, защищенный в положении 7, предпочтительно силилированным радикалом, галоидангидридом алкоксиуксусной кислоты или алкилгалогенидом.
Обычно реакцию производного трифторметансульфоновой кислоты проводят в инертном органическом
растворителе (алифатическом углеводороде, возможно галоидированном, ароматических углеводородах) в
присутствии органического основания, такого как третичный алифатический амин (триэтиламин) или пиридин при температуре между -50 и +20 °C.
Обычно введение алкоксиацетильной группировки проводят при обработке защищенного 10дезацетилбаккатина галоидангидридом алкоксиуксусной кислоты, работая в основном органическом растворителе, таком как пиридин, при температуре около 20 °C.
Обычно введение алкильного радикала проводят при обработке 10-дезацетилбаккатина III, защищенного
и металлированного в положении 10, с помощью, например, щелочного гидрида (гидрида натрия) или алкилметаллического соединения (бутил-лития), галоидалкилом.
2) при действии галогенида щелочного металла (иодид натрия, фторид калия) или азида щелочного металла (азида натрия), или соли четвертичного аммония или фосфата щелочного металла на продукт общей
формулы:
O
G1-O
O-SO 2-CF3
O
Ar
, (XXIII)
O
R1
N
O
O
H
OCOCH3
HO
R3
OCOC6H5
R4
в которой Ar, R1, R3, R4 и G1 имеют указанные ранее значения.
Обычно реакцию проводят в органическом растворителе, выбранном среди простых эфиров (тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил-трет.бутиловый эфир) и нитрилов (ацетонитрил), одних или в смеси, при температуре между 20 °C и температурой кипения реакционной смеси.
Продукт общей формулы XXIII может быть получен при действии производного трифторметансульфоновой кислоты, такого как ангидрид или N-фенилтрифторметансульфонимид на таксоид общей формулы:
O
G1-O
OH
O
Ar
O
R1
N
O
H
HO
R3
R4
O
, (XXIV)
OCOCH3
OCOC6H5
в которой Ar, R1, R3, R4 и G1 имеют указанные ранее значения.
Обычно реакцию проводят в инертном органическом растворителе (алифатические углеводороды, возможно галоидированные, ароматические углеводороды) в присутствии органического основания, такого как
третичный алифатический амин (триэтиламин) или пиридин, при температуре между -50 и +20 °C.
10
BY 4805 C1
Таксоид общей формулы XXIV, в котором G1 является атомом водорода или ацетильным радикалом,
может быть получен из продукта общей формулы:
O
G'2O
O-G'1
O
Ar
O
R1
N
O
H
HO
R3
O
, (XXV)
OCOCH3
OCOC6H5
R4
в которой Ar, R1, R3 и R4 имеют указанные ранее значения, G'1 является группировкой, защищающей гидроксильную функцию, и G'2 является ацетильным, алкоксиацетильным или алкильным радикалом или группировкой, защищающей гидроксильную функцию, при замене защитных группировок G'1 и возможно G'2 атомами водорода.
Радикалы G'1 и G'2, если они являются группировками, защищающими гидроксильную функцию, предпочтительно представляют собой 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильный, 2-(2-трихлорметилпропокси)-карбонильный радикалы или триалкилсилильные, диалкиларилсилильные, алкилдиарилсилильные или триарилсилильные радикалы, у которых алкильные части содержат 1-4 атома углерода, а арильные части предпочтительно являются фенильными радикалами, G'2, кроме того, может являться алкоксиацетильным радикалом.
Когда G'1 и G'2 являются 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильным или 2-/2-трихлорметилпропокси/-карбонильным
радикалом, замена защитных группировок на атомы водорода проводится при действии цинка, возможно ассоциированного с медью, в присутствии уксусной кислоты при температуре между 20 и 60 °C, или с помощью минеральной или органической кислоты, такой как соляная кислота или уксусная кислота, в растворе в алифатическом
спирте, содержащем 1-3 атома углерода, или в алифатическом сложном эфире, таком как этилацетат, изопропилацетат или н-бутилацетат, в присутствии цинка, возможно ассоциированного медью.
Когда G'1 является силилированным радикалом и G'2 является ацетильным, алкоксиацетильным или алкильным радикалом, замена защитной группировки G'1 на атом водорода может быть проведена, например, с
помощью газообразного хлористого водорода в этанольном растворе при температуре около 0 °C, в условиях, которые не оказывают воздействия на остальную часть молекулы.
Если G'2 является алкоксиацетильным радикалом, его возможная замена на атом водорода осуществляется при обработке в щелочной среде или при действии галогенида цинка в условиях, которые не затрагивают
остальную часть молекулы. Обычно щелочную обработку проводят при действии аммиака в водноспиртовой среде при температуре около 20 °C. Обычно обработку галогенидом цинка, предпочтительно иодидом цинка, проводят в метаноле при температуре около 20 °C.
Продукт общей формулы XXV может быть получен в условиях, описанных в международной заявке
PCT/WO 92/09589.
Новые производные общей формулы I также могут быть получены путем этерификации продукта общей
формулы VI с помощью кислоты общей формулы:
R1-NH
COOH
, (XXVI)
O-G3
Ar
в которой Ar и R1 имеют указанные ранее значения и G3 является группировкой, защищающей гидроксильную
функцию, выбранной среди метоксиметила, 1-этоксиэтила, бензилоксиметила, (β-триметилсилилокси)метила, тетрагидропиранила, 2,2,2-трихлорэтоксиметила, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонила, 2-/2-трихлорметилпропокси/карбонила или CH2-Ph, где Ph является фенильным радикалом, возможно замещенным одним или несколькими атомами или радикалами, одинаковыми или различными, выбранными среди атомов галоида и алкильных радикалов, содержащих 1-4 атома углерода, или алкоксирадикалов, содержащих 1-4 атома углерода, или
активного производного этой кислоты, чтобы получить продукт общей формулы:
R1-NH
G1-O
O
O
Ar
O
O-G3
H
HO
OCOC6H5
11
O
OCOCH3
, (XXVII)
BY 4805 C1
в которой Ar, R1, G1 и G3 имеют указанные ранее значения, с последующим замещением защитных группировок
G1 и G3 атомами водорода для получения продукта общей формулы I.
Этерификация может быть проведена в условиях, описанных ранее для этерификации продукта общей
формулы VI, с помощью кислоты общей формулы VII.
Замену защищающих группировок G1 и G3 в продукте общей формулы XXVII на атомы водорода проводят путем обработки цинком, возможно с медью, в присутствии уксусной кислоты при температуре между
30 и 60 °C, или с помощью минеральной или органической кислоты, такой как соляная кислота или уксусная
кислота, в растворе в алифатическом спирте, содержащем 1-3 атома углерода, или в сложном алифатическом
эфире, таком как этилацетат, изопропилацетат или н-бутилацетат, в присутствии цинка, возможно с медью,
когда G1 и G3 являются 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильным или 2-/2-трихлорметилпропокси/-карбонильным
радикалом. Замену защитной группировки G3, если она является силильным радикалом или остатком ацеталя, можно проводить при обработке в кислой среде, такой как, например, соляная кислота, в растворе в алифатическом спирте, содержащем 1-3 атома углерода (метанол, этанол, изопропанол), или в водной фтористоводородной кислоте при температуре между 0 и 40 °C, если она представляет собой остаток ацеталя,
замену защитной группировки G1 затем проводят в условиях, описанных выше. Когда G3 является группировкой -CH-Ph, замену этой группировки на атом водорода можно довести путем гидрогенолиза в присутствии катализатора.
Кислота общей формулы XXVI может быть получена омылением сложного эфира общей формулы:
A
A
A
A
A
, (XXVIII)
A
AA
в которой Ar, R1, R5 и G3 имеют указанные ранее значения.
Обычно омыление проводят с помощью минерального основания (гидроксид, карбонат или бикарбонат
щелочного металла) в водно-спиртовой среде (метанол-вода) при температуре между 10 и 40 °C.
Сложный эфир общей формулы (XXVIII) может быть получен по обычным методикам получения простых эфиров, более конкретно, по методикам, описанным J-N. Denis et coll., J. Org. Chem., 51, 46-50
(1986), из продукта общей формулы XI.
Новые продукты общей формулы I, полученные при осуществлении способов, согласно изобретению,
могут быть очищены известными способами, такими как кристаллизация и хроматография.
Продукты общей формулы I обладают замечательными биологическими свойствами.
In vitro степень биологической активности была оценена на тубулиновом экстракте мозга свиньи по методу M. L. Shelanski et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765-769 (1973). Изучение деполимеризации микроканальцев в тубулин проводят по методике G. Chauviere et coll., C.R. Acad. Sci., 293, серия II, 501-503
(1981). В этом исследовании продукты общей формулы (I) оказались по крайней мере такими же активными,
как таксол и Таксотер.
In vivo продукты общей формулы I оказались активными на мышах с привитой меланомой В16 в дозах
между 1 и 10 мг/кг при интраперитонеальном введении, а также против других твердых и жидких опухолей.
Новые продукты обладают противоопухолевыми свойствами и, более конкретно, активностью против
опухолей, которые устойчивы к Таксолу или к Таксотеру. Такие опухоли представляют собой опухоли
ободочной кишки, которые имеют повышенную экспрессию гена mdr 1 (гена множественной устойчивости к
лекарствам). Множественная устойчивость к лекарствам является обычным термином, относящимся к устойчивости опухоли к продуктам различной структуры и с различными механизмами действия. Таксоиды, как известно, могут распознаваться экспериментальными опухолями, такими как Р388/ДОХ, клеточная линия, отобранная по ее устойчивости к доксорубицину (ДОХ), которая лишена mdr 1.
В частности, было обнаружено, что новые продукты настоящего изобретения, представляющие собой
продукты примеров 1, 2 и 3, имеют множественную устойчивость к лекарствам, лучшую чем у Таксола и
Таксотера. Кроме того, было обнаружено неожиданно, что продукт примера 3 обладает свойствами множественной устойчивости к лекарствам, лучшей чем у продуктов примеров 1 и 2.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.
Пример 1.
Раствор 2,01 г 3-трет.бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-/4S,5R/-оксазолидинкарбоксилата-4-ацетокси-2αбензоилокси-5β,20-эпокси-1β,10β-диокси-7β,8β-метилен-9-оксо-19-нор-11-таксен-13α-ила в 20 см3 муравьиной кислоты перемешивают 4 часа при температуре около 20 °C, потом концентрируют досуха при пониженном давлении
(0,27 кПа) при 40 °C. Полученную пену растворяют в 100 см3 дихлорметана и полученный раствор дополняют 20 см3
12
BY 4805 C1
насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Водную фазу отделяют декантацией и экстрагируют 20 см3 дихлорметана. Объединяют органические фазы, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха
при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 °C. Получают 1,95 г белой пены, которую очищают хроматографией на
200 г оксида кремния (0,063-0,2 мм), находящегося в колонке диаметром 7 см, элюируют смесью дихлорметанметанол (98-2 по объему), собирают фракции по 30 см3. Объединяют фракции, содержащие только целевой продукт, и
концентрируют их при пониженном давлении (0,27 кПа) досуха при 40 °C в течение 2 ч. Таким образом получают
1,57 г 3-амино-2-окси-3-фенил-(2R,3S)-пропионата-4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1β,10β-диокси-7β,8βметилен-9-оксо-19-нор-11-таксен-13α-ила в виде белой пены.
К раствору 400 мг 3-амино-2-окси-3-фенил-(2R,3S)-пропионата-4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20эпокси-1β,10β-диокси-7β,8β-метилен-9-оксо-19-нор-11-таксен-13α-ила в 1 см3 дихлорметана, выдерживаемому в атмосфере аргона, прибавляют 60 мг бикарбоната натрия, потом по каплям при температуре около
20 °C раствор 0,16 г ди-трет.-бутилдикарбоната в 1 см3 дихлорметана. Полученный раствор перемешивают в
течение 64 ч при температуре около 20 °C, потом прибавляют смесь 5 см3 дистиллированной воды и 10 см3
дихлорметана. Органическую фазу промывают 3 раза 2 см3 дистиллированной воды. Органическую фазу
сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при
40 °C. Таким образом получают 317 мг белой пены, которую очищают хроматографией на 30 г оксида кремния (0,063-0,2 мм), находящегося в колонке диаметром 3 см, элюируют смесью дихлорметан-метанол (95-5
по объему), собирают фракции 5 см3. Фракции, содержащие только целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (0,27 кПа при 40 °C в течение 2 ч. Таким образом получают 161 мг 3трет.бутоксикарбониламино-2-окси-3-фенил-/2R,3S/-пропионата-4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси1β,10β-диокси-7β,8β-метилен-9-оксо-19-нор-11-таксен-13α-ила в виде белой пены, которая имеет следующие
характеристики:
удельное вращение: [α]20
D = -17 ° (с = 0,482, метанол);
протонный ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3), температура 323 К, δ в ппм, константы сочетания J в Гц): 1,21
(с, 3H: -CH3 16 или 17), 1,28 (с, 3H: -CH3 16 или 17), 1,34 (с, 9H: -C(CH3)3), 1,30 - 1,50 (мт, 1H: -H 7), 1,80 2,36 (2мт, 1H каждый: -CH2 -циклопропана), 1,88 (с, 3H: -CH3 18), 2,13 (мт, 1H: -(CH) -H 6), 2,26 (дд, 1H,
J = 15 и 8,5: -(CH) -H 14), 2,35 (с, 3H: -СOCH3), 2,35 - 2,50 (мт, 2H: -(CH) -H 14 и -(CH) -H 6), 3,21 (д, 1H,
J = 4: -OH 2'), 4,08 (д, 1H, J = 8: -(CH) -H 20), 4,16 (д, 1H, J = 7: -H 3), 4,18 (с, 1H, -OH 10), 4,31 (д, 1H, J = 8;
-(CH) -H 20), 4,61 (дд, 1H, J = 4 и 2: -H 2'), 4,74 (д, 1H, J = 4: -H 5), 5,00 (с, 1H: -H 10), 5,26 (дд, 1H, J = 9 и 2: H 3'), 5,33 (д, 1H: J = 9: -NH 3'), 5,69 (д, 1H, J = 7: -H 2), 6,26 (д, 1H, J = 8,5: -H 13), 7,30 - 7,50 (мт, 5H: -C6H5 в
3'(-H 2 по -H6)), 7,51 (т, 2H, J = 7,5: -OСOC6H5 (-H 3 и -H 5)), 7,60 (т, 1H, J = 7,5: - OCOC6H5 (-H 4)), 8,14 (д,
2H, J = 7,5: -OCOC6H5 (-H 2 и -H 6)).
3-Трет.-бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-/4S,5R/-оксазолидинкарбоксилат 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1β,10β-диокси-7β,8β-метилен-9-оксо-19-нор-11-таксен-13α-ила может быть получен следующим образом.
К раствору 2,5 г 3-трет.бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-(4S,5R)-оксазолидинкарбоксилат 4-ацетокси-2αбензоилокси-5β,20-эпокси-1β,10β-диокси-9-оксо-7β-трифторметансульфонат-11-таксен-13α-ила в 25 см3 безводного ацетонитрила и 3 см3 безводного тетрагидрофурана, выдерживаемому в атмосфере аргона, прибавляют 2,5 г азида
натрия. Реакционную смесь нагревают в течение 2 ч при перемешивании в атмосфере аргона при температуре около
80 °C, потом охлаждают до температуры около 20 °C и добавляют 30 см3 дистиллированной воды. Водную фазу отделяют декантацией, потом экстрагируют 20 см3 дихлорметана. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом
магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 °C. Таким образом получают 2,44 г желтой пены, которую очищают хроматографией на 300 г оксида кремния (0,063-0,2 мм), находящемся
в колонке диаметром 8 см, элюируют смесью дихлорметанэтилацетат (90-10 по объему), собирают фракции по 60 см3.
Фракции 47-70 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (0,27 кПа) при 40 °C в течение 2 ч.
Таким образом получают 2,01 г 3-трет. бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-(4S,5R)-оксазолидинкарбоксилат4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1β,10β-диокси-7β,8β-метилен-9-оксо-19-нор-11-таксен-13α-ила в виде белой пены.
3-Трет.бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-/4S,5R/-оксазолидин-карбоксилат-4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1β,10β-диокси-9-оксо-7β-трифторметансульфонат-11-таксен-13α-ил может быть получен по
следующей методике.
К раствору 2,86 г 3-трет.бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-/4S,5R/-oкcaзoлидинкapбoкcилaт-4aцeтокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1β,7β,10β-триокси-9-оксо-11-таксен-13α-ила в 29 см3 безводного дихлорметана, выдерживаемому в атмосфере аргона, прибавляют 0,955 см3 пиридина и 50 мг молекулярных
13
BY 4805 C1
сит 4 Å в виде активированного порошка. Реакционную смесь охлаждают до температуры около -35 °C, медленно прибавляют 0,85 см3 ангидрида трифторметансульфоновой кислоты, перемешивают при температуре
около -5 °C в течение 15 мин и прибавляют 10 см3 дистиллированной воды. После фильтрации через спеченное стекло, снабженное целитом, и промывки спеченного стекла 3 раза 10 см3 смеси метанол-дихлорметан (10-90
по объему) отделяют водную фазу декантацией и экстрагируют 2 раза 10 см3 дихлорметана. Объединяют органические фазы, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном
давлении (2,7 кПа) при 40 °C. Получают 3,87 г белой пены, которую очищают хроматографией на колонке с
оксидом кремния (400 г) (0,063-0,2 мм), находящимся в колонке диаметром 10 см, элюируют с градиентом
дихлорметан-этилацетат (от 97,5-2,5 до 90-10 по объему), собирают фракции 80 см3. Объединяют фракции,
содержащие только целевой продукт, и концентрируют досуха при пониженном давлении (0,27 кПа) при
40 °C в течение 2 ч. Таким образом получают 3,0 г 3-трет.бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-/4S,5R/оксазолидинкарбоксилат
4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-дигидрокси-1β,10β-диокси-9-окса-7β-трифторметансульфонат-11-таксен-13α-ила в виде белой пены.
3-Трет.бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-/4S,5R/-оксазолидинкарбоксилат 4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1β,7β,10β-триокси-9-оксо-11-таксен-13α-ила может быть получен следующим образом.
Раствор 24,35 г 3-трет.бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-/4S,5R/-оксазолидинкарбоксилата 4-ацетокси-2αбензоилокси-5β,20-эпокси-9-оксо-7β,10β-бис-/2,2,2-трихлорэтокси/карбонилокси-1β-окси-11-таксен-13α-ила в смеси
130 см3 этилацетата и 46,5 см3 уксусной кислоты нагревают при перемешивании в атмосфере аргона до температуры около 60 °C, потом добавляют 40 г цинкового порошка. Затем реакционную смесь перемешивают 30
мин при 60 °C, после чего охлаждают до температуры около 20 °C и фильтруют через фильтр из спеченного
стекла, снабженный целитом. Фильтр из спеченного стекла промывают 100 см3 смеси метанол-дихлорметан
(20-80 по объему); фильтраты объединяют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (0,27
кПа) при температуре около 40 °C.
Остаток обрабатывают 500 см3 дихлорметана. Органическую фазу промывают 2 раза 50 см3 насыщенного
водного раствора бикарбоната натрия, потом 50 см3 дистиллированной воды. Полученные декантацией и
объединенные водные фазы экстрагируют 2 раза 30 см3 дихлорметана. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа)
при 40 °C. Получают 19,7 г белой пены, которую очищают хроматографией на 800 г оксида кремния (0,0630,2 мм), находящихся в колонке диаметром 10 см, элюируют с градиентом дихлорметан-метанол (от 100-0
до 97-3 по объему), собирают фракции по 80 см3. Фракции, содержащие только искомый продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (0,27 кПа) при 40 °C в течение 2 ч. Таким образом
получают 16,53 г 3-трет.бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-/4S,5R/-оксазолидинкарбоксилат-4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1β,7β,10β-триокси-9-оксо-11-таксен-13α-ила в виде белой пены.
3-Трет.бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-/4S,5R/-оксазолидинкарбоксилат
4-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-9-оксо-7β,10β-бис-(2,2,2-трихлорэтокси)карбонилокси-1β-окси-11-таксен-13 α-ила может
быть получен по методике, описанной в международной заявке PCT/WO 9209589.
Пример 2.
К раствору 550 мг 3-амино-2-окси-3-фенил-/2R,3S/-пропионата 4α,10β-диацетокси-2α-бензоилокси5β,20-эпокси-1β-окси-7β,8β-метилен-9-оксо-19-нор-11-таксен-13α-ила в 17,5 см3 этилацетата прибавляют 45
см3 дистиллированной воды, 45 см3 насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, потом по каплям
при температуре около 20 °C 0,096 см3 бензоилхлорида. Полученную смесь перемешивают 10 мин при температуре около 20 °C. После декантации водную фазу экстрагируют 2 раза 30 см3 этилацетата. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 °C. Таким образом получают 670 мг белой пены, которую очищают
хроматографией при атмосферном давлении на 50 г оксида кремния (0,063-0,2 мм), находящемся в колонке
диаметром 2,5 см, элюируют смесью метанол-дихлорметан (1-99, потом 2,5-97,5 по объему), собирают
фракции по 10 см3. Фракции, содержащие только искомый продукт, объединяют и концентрируют досуха
при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 °C. Таким образом получают 610 мг белой пены. Образец 300 мг
очищают препаративной хроматографией на 12 пластинах с тонким слоем оксида кремния (Кизельгур
60F254, Мерк, толщина 0,25 мм), элюируют смесью метанол-дихлорметан (3-97 по объему). После элюции
зоны, соответствующей основному продукту, смесью метанол-дихлорметан (10-90 по объему) с последующим выпариванием растворителей при пониженном давлении (0,27 кПа) при температуре около 40 °C получают 155,2 мг 3-бензоиламино-2-окси-3-фенил-(2R,3S)-пропионата-4α,10β-диацетокси-2α-бензоилокси-
14
BY 4805 C1
5β,20-эпокси-1β-окси-7β,8β-метилен-9-оксо-19-нор-11-таксен-13α-ила в виде белой пены, которая имеет
следующие характеристики:
удельное вращение [α]20
D -30,5° (с = 0,491; метанол);
протонный ЯМР-спектр: (300 МГц, CDCl3, δ в ппм, константа сочетания J в Гц):
1,27 (с, 3H: -CH3 16 или 17), 1,30 (с, 3H: -CH3 16 или 17), 1,40 (мт, 1H: -H7), 1,62 и 2,25 (к и м, 1H каждый: -CH2 циклопропана), 1,85 (с, 3H: -CH3 18), 1,96 (-с, 1H: -OH в 1), 2,05 и 2,48 (д и м, 1H каждый: -CH2- в
6), 2,24 (с, 3H: -COCH3 в 10), 2,28 и 2,50 (м, 1H каждый: -CH2 в 14), 2,45 (с, 3H: -COCH3 в 4), 3,52 (д, 1H: -OH
в 2'), 4,10 и 4,35 (д, 1H каждый: -CH2- в 20), 4,11 (д, 1H: -H 3), 4,77 (д широкий, 1H: -H 5), 45,82 (дд, 1H: -H
2'), 5,70 (д, 1H: -H в 2), 5,84 (дд, 1H: -H 3'), 6,30 (т широкий, 1H: -H 13), 6,36 (с, 1H: -H 10), 7,00 (д, 1H: -CONH-),
7,35 - 8,30 (м, 15H: -C6H5 в 3', -OCOC6H5 и NHCOC6H5).
3-Амино-2-окси-3-фенил-/2R,3S/-пропионат4α,10β-диацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1β-окси7β,8β-метилен-9-оксо-19-нор-11-таксен-13α-ила может быть получен по методике примера 1 для получения 3амино-2-окси-3-фенил-(2R,3S)-пропионата4α-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1β,10β-диокси-7β,8β-метилен-9-оксо-19-нор-11-таксен-13α-ила. Так, из 1,6 г 3-трет.бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-(4S,5R)оксазолидинкарбоксилата4α,10β-диацетокси2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1β-окси-7β,8β-метилен-9-оксо-19-нор11-таксен-13α-ила получают 1,14 г 3-амино-2-окси-3-фенил-(2R,3S)-пропионата4α,10β-диацетокси-2αбензоилокси-5β,20-эпокси-1β-окси-7β,8β-метилен-9-оксо-19-нор-11-таксен-13α-ила в виде белой пены.
3-Трет.бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-(4S,5R)-оксазолидинкарбоксилат-4α,10β -диацетокси2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1β-окси-7β,8β-метилен-9-оксо-19-нор-11-таксен-13α-ила может быть получен в условиях, описанных в примере 1 для получения 3-трет.бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-/4S,5R/оксазолидинкарбоксилата 4α-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1β,10β-диокси-7β,8β-метилен-9-оксо19-нор-11-таксен-13α-ила. Так, из 2,2 г 3-трет.бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-/4S,5R/-оксазолидинкарбоксилата 4α,10β-диацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1β-окси-9-оксо-7β-трифторме-тансульфонат-11-таксен-13α-ила получают 1,62 г трет.бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-/4S,5R/-оксазолидинкарбоксилата
4α,10β-диацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1β-окси-7β,8β-метилен-9-оксо-19-нор-11таксен-13α-ила в виде белой пены.
3-Трет.бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-/4S, 5R/-оксазолидинкарбоксилат 4α,10β-диацетокси-2αбензоилокси-5β,20-эпокси-1β-окси-9-оксо-7β-трифторметансульфонат-11-таксен-13α-ила может быть получен
в условиях, описанных в примере 1 для получения 3-трет.бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5/4S,5R/-оксазолидинкарбоксилата4α-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1β,10β-диокси-9-оксо-7β-трифторметансульфонат19-нор-11-таксен-13α-ила. Так, из 2,4 г 3-трет.бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-/4S,5R/-оксазолидинкарбоксилата4α,10β-диацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1β,7β-диокси-9-оксо-11-таксен-13α-ила получают 2,46 г 3-трет.бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-/4S,5R/-оксазолидинкарбоксилата 4α,10β-диацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1β-окси-9-оксо-7β-трифторметан-сульфонат-11-таксен-13α-ила в виде белой
пены.
3-Трет.бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-фенил-5-/4S,5R/-оксазолидинкарбоксилат4α,10β-диацетокси-2αбензоилокси-5β,20-эпокси-1β,7β-диокси-9-оксо-11-таксен-13α-ила может быть получен в условиях, описанных
в международной заявке на патент PCT/ WO 9209589.
Пример 3.
К раствору 550 мг 3-амино-2-окси-3-фенил-/2R,3S/-пропионата 4α,10β-диацетокси-2α-бензоилокси5β,20-эпокси-1β-oкcи-7β,8β-мeтилeн-9-oкco-19-нop-11-тaкceн-13α-ила в 1 см3 дихлорметана, выдерживаемому в атмосфере аргона, прибавляют 76 мг бикарбоната натрия, потом по каплям при температуре около
20 °C раствор 197 мг би-трет.бутилдикарбоната в 1 см3 дихлорметана. Полученный раствор перемешивают в
течение 15 ч при температуре около 20 °C, потом прибавляют смесь 5 см3 дистиллированной воды и 10 см3
дихлорметана. Водную фазу экстрагируют 5 см3 дихлорметана. Объединенные органические фазы сушат над
сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 °C.
Таким образом получают 780 мг белой пены, которую очищают хроматографией при атмосферном давлении
на 50 г оксида кремния (0,063-0,2 мм), находящегося в колонке диаметром 2,5 см, элюируя смесью метанолдихлорметан (1-99, потом 2,5-97,5 по объему), собирают фракции 10 см3. Объединяют фракции, содержащие
только целевой продукт, и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 °C. Таким образом получают 660 мг белой пены. Образец 300 мг очищают препаративной хроматографией на 12 пластинах с оксидом кремния в виде тонкого слоя (Кизельгур 60F254, Мерк, толщина 0,25 мм), элюируют смесью
метанол-дихлорметан (4-96 по объему). После элюирования зоны, соответствующей основному продукту,
15
BY 4805 C1
смесью метанол-дихлорметан (10-90 по объему) и последующего выпаривания растворителей при пониженном давлении (0,27 кПа) при температуре около 40 °C получают 159,7 мг 3-трет.бутоксикарбониламино-2-окси-3фенил-/2R,3S/-пропионата
4α,10β-диацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1β-окси-7β,8β-метилен-9-оксо-19нор-11-таксен-13α-ила в виде белой пены, которая имеет следующие характеристики:
удельное вращение: [α]20
D = -34 (с = 0,564, метанол);
протонный ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3, δ в ппм, константы сочетания J в Гц): 1,28 (с, 3H: -CH3 16 или
17), 1,30 (с, 9H: -C(CH3)3), 1,38 (мт, 1H: -H 7), 1,60 (с, 3H: -CH3 16 или 17), 1,68 и 2,25 (т и м, 1H каждый: CH2
циклопропана), 1,85 (с, 3H: -CH3 18), 2,10 и 2,45 (д и тд, 1H каждый: -CH2 - в 6), 2,23 (с, 3H: -COCH3 в 10),
2,22 и 2,40 (м, 1H каждый: -CH2- в 14), 2,40 (с, 3H: -COCH3 в 4), 3,28 (д, 1H: -OH в 2'), 4,05 и 4,22 (д, 1H каждый: -CH2- в 20), 4,10 (д, 1H: -H 3), 4,62 (с широкий, 1H: -H 2'), 4,73 (д, 1H: -H5), 5,29 (д широкий, 1H: -H 3'),
5,37 (д, 1H: -CONH-), 5,67 (д, 1H: -H в 2), 6,28 (т широкий, 1H: -H 13), 6,33 (с, 1H: -H 10), 7,30 - 7,45 (тм, 5H:
-C6H5 в 3'), 7,51 (т, 2H: -OCOC6H5 (-H 3 и -H 5)), 7,61 (т, 1H: -OCOC6H5 -H 4)), 8,17 (д, 2H: -OCOC6H5 (-H 2 и H 6)).
Пример 4.
К раствору 100 мг 10-дезацетилбаккатина III в смеси 2 см3 тетрагидрофурана и 0,05 см3 пиридина, охлажденному до температуры около -78 °C и выдерживаемому в атмосфере аргона, прибавляют по каплям 0,09
см3 ангидрида трифторметансульфоновой кислоты. Позволяют смеси медленно нагреться до температуры
около 0 °C примерно в течение часа, потом до температуры около 20 °C, примерно в течение часа. Спустя 2
ч при температуре около 20 °C прибавляют 200 мг тетрабутиламмоний иодида, потом раствор нагревают при
температуре кипения растворителя в течение 15 ч. После охлаждения до температуры около 20 °C прибавляют 10 см3 этилацетата, потом 1 см3 дистиллированной воды. После декантации органическую фазу сушат
над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 °C. Таким образом получают 116 мг желтого масла, которое очищают хроматографией при атмосферном давлении
на 30 г оксида кремния (0,063-0,2 мм), находящегося в колонке диаметром 2,5 см, элюируя смесью этилацетата-дихлорметана с градиентом элюции от 0-100 до 80-20 по объему. Объединяют фракции, содержащие
искомый продукт, и концентрируют их досуха при пониженном давлении (0,27 кПа) при 40 °C. Таким образом получают 10,3 мг 10-дезацетил-7β,8β-метилен-19-нор-баккатина III в виде белой пены, которая имеет
следующие характеристики:
протонный ЯМР-спектр: (400 МГц, CDCl3, δ ппм, константы сочетания J в Гц): 1,14 (с, 3H: -CH3 в 16 и
17), 1,42 (мт, 1H: -H в 7), 1,76 и 2,31 (т и м 1H каждый: CH2 циклопропана), 2,07 (с, 3H: -CH3 в 18), 2,15 и
2,50 (д, широкий и т.д., 1H каждый: CH2 в 6), 2,30 (-с, 3H: -COCH3 в 4), 2,28 и 2,35 (м, 1H каждый: -CH2 в
14), 4,11 и 4,37 (д, 1H каждый: -CH2 в 20), 4,28 (д, 1H: -H в 3), 4,79 (д, 1H: -H в 5), 4,88 (т широкий, 1H: -H в
13), 5,09 (с, 1H: -H в 10), 5,66 (д, 1H: -H в 2), 7,51 (т, 2H: -OCOC6H5 -H в 3 и 5//, 7,61 /т, 1H: -OCOC6H5 -H в
4//, 8,17 /д, 2H: -OCOC6H5 -H в 2 и 6//.
13
C-ЯМР-спектр (100 МГц, CDCl3, δ в ппм, нерасщепленный, с = синглет, д = дублет, т - триплет, к квадруплет): 15 (к, C18), 16,5 (т, C19), 20 и 27 (к, C16 и C17), 22,5 (к, -COCH3), 26,5 (т, C6), 33 (д, C7), 35 (с,
C8), 39 (д, C3), 39,5 (т, C14), 43 (с, C15), 68 (д, C13), 76 (т, C20), 76,2 (д, C10), 79,5 (с, C1), 80 (с, C4), 81 (д,
C2), 85 (д, C5), 129 (д, C2: -OCOC6H5), 130 (с, C1 из -OCOC6H5), 130,5 (д, C3 из -OCOC6H5), 134 (д, C4 из
OCOC6H5), 136 (с, C11), 143 (с, C12), 168 (с, -OCOC6H5), 171 (с, -COCH3), 210 (с, C9).
Пример 5.
К раствору 1,2 г 4-ацетокси-2-альфа-бензоилокси-5бета, 20-эпокси-1-гидрокси-10бета-метоксиацетокси7бета-трифторметансульфонилокси-9-оксо-11-таксен-13α-ил (2R, 3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-(3-тиенил)пропионата в смеси 15 мл безводного ацетонитрила и 1,5 мл безводного ТГФ в атмосфере аргона добавляют 0,6 г порошкообразных молекулярных сит (4 Å) и 1,8 г хлорида натрия. Реакционную смесь
перемешивают при 20 °C 30 мин, затем нагревают при температуре кипения растворителя в течение 2 ч. После охлаждения до 20 °C добавляют 50 мл дихлорметана и реакционную смесь фильтруют через пористый
стеклянный фильтр. Фильтр промывают дважды 20 мл дихлорметана, фильтраты объединяют, промывают
дважды 20 мл воды, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при 40 °C и пониженном
давлении (2,7 кПа). Получают 925 мг белого твердого аморфного вещества, которое очищают хроматографически на 100 г силикагеля (0,063-0,2 мм) в колонке диаметром 3 см, элюируя смесью дихлорметан:метанол (99:10 об.), собирают фракции по 25 мл. Фракции 16 и 26 объединяют, концентрируют досуха
при пониженном давлении (2,7 кПа) и 40 °C в течение 16 ч. В результате получают 217 мг 4-ацетокси2альфа-бензоилокси-5бета, 20-эпокси-1-гидрокси-10бета-метоксиацетокси-7бета, 8 бета-метилен-9-оксо-19-
16
BY 4805 C1
нор-11-таксен-13α-ил (2R, 3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-(3-тиенил)пропионата в виде твердого белого аморфного вещества, со следующими физико-химическими характеристиками:
уд. оптическое вращение: [α]20
D = -28 (с = 0,37; метанол),
1
H ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3, d в ppm, константа спин-спинового взаимодействия J в Гц); 1,25 (с, 3H:
CH3); 1,27 (с, 3H: CH3); 1,31 (с, 9Н: С(CH3)3);
1,40 (м, 1Н: H 7); 1,69, 2,20-2,25 (2м, 1Н каждый: CH2 19); 1,84 (м, 1Н: ОН 1);
1,87 (с, 3H: CH3); 2,11, 2,35-2,50 (соответственно: уш.д, J = 16, +м, по 1Н в каждом, CH2 6); 2,20-2,50 (м,
2Н: CH2 14); 2,37 (с, 3H: COCH3); 3,30 (м, 1Н: ОН 2'); 3,52 (с, 3H: OCH3); 4,04-4,30 (2д, J = 9, по 1Н в каждом, CH2 20); 4,10 (д, J = 7, 1Н: H 3); 4,21 (AB предельн., J = 16, 2Н: OCOCH2О); 4,62 (м, 1H: H 2'); 4,72 (м,
1H: H 5); 5,20 (д, J = 10, IH: CONH); 5,34 (м, 1H: H 3'); 5,68 (д, J = 7, 1H: H 2); 6,26 (уш.т, J = 9, 1H: H 13);
6,41 (c, 1H; H 10); 7,10 (д, J = 4, H-4 тиенил); 7,28 (м, 1H: H-2 тиенил); 7,37 (дд, J = 4 и 3,5, 1H: H-5 тиенил);
7,51 (т, J = 7,5, 2Н: OCOC6H5 H-мета); 7,61 (т, J = 7,5, 1H: OCOC6H5 H-пара); 8,15 (д, J = 7,5, 2Н: OCOC6H5 Hорто).
Пример 6.
К раствору 0,4 г 3-трет-бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-(4-метилфенил)оксазолидин-5-(4S,5R)карбоновой кислоты в 10 мл толуола прибавляют 0,247 г N, N'-дициклогексилкарбодиимида, 0,675 г 4-ацетокси2альфа-бензоилокси-5бета, 20-эпокси-1,13α-дигидрокси-9-оксо-7бета, 10бета-бис(2,2,2-трихлор-этокси)карбонилокси-11-таксена и 0,046 г 4-диметил-аминопиридина. Реакционную массу нагревают при температуре
около 80 °C и при перемешивании в течение 3 ч, затем охлаждают до температуры порядка 20 °C, добавляют
смесь 20 мл дихлорметана и 25 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Отделяют водную
фазу декантацией, которую затем реэкстрагируют 15 мл дихлорметана. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и 50 °C.
Получают 1,1 г вещества в виде воздушной массы желтого цвета, которое очищают хроматографией на 40 г
кремнезема (фракц. 0,063-0,2 мм) на колонке диаметром 2 см. Элюент - смесь дихлорметана и этанола (98:2
об.). Собирают фракции по 15 мл. Фракции с 3 по 6 объединяют и концентрируют досуха при пониженном
давлении (2,7 кПа) при около 40 °C. В результате получают 0,6 г 4-ацетокси-2альфа-бензоилокси-5бета, 20эпокси-1-гидрокси-9-оксо-7бета, 10бета-бис(2,2,2-трихлорэтокси)карбонилокси-11-таксен-13α-ил (4S, 5R)-3трет-бутоксикарбонил-2,2-диметил-4-(4-метилфенил)оксазолидин-5-карбоксилата в виде воздушной массы белого
цвета.
Новые продукты общей формулы I проявляют значительную ингибирующую активность в отношении
анормальной клеточной пролиферации и обладают терапевтическими свойствами, позволяющими лечить
больных с патологическими состояниями, ассоциированными с анормальной клеточной пролиферацией. Патологические состояния включают анормальную клеточную пролиферацию злокачественных или незлокачественных клеток различных тканей и/или органов, принадлежащих, не ограничивая, к мышечным, костным
или соединительным тканям, коже, мозгу, легкому, половым органам, лимфатическим или почечным системам, клеткам грудной железы или крови, печени, пищеварительному аппарату, поджелудочной железе и щитовидной железе или надпочечникам. Эти патологические состояния также могут включать псориаз, твердые
опухоли, рак яичников, груди, мозга, простаты, ободочной кишки, желудка, почек или тестикул, саркому Капоши, холангиокарциному, хориокарциному, нейробластому, опухоль Вилмса, болезнь Ходгкина, меланомы,
множественные миеломы, хронические лимфоцитарные лейкемии, острые или хронические гранулоцитарные лимфомы. Новые продукты, согласно изобретению, являются особенно полезными для лечения рака
яичников. Продукты, согласно изобретению, могут быть использованы для профилактики или замедления
или повторного проявления патологических состояний или для лечения этих патологических состояний.
Продукты, согласно изобретению, могут быть введены больному в соответствии с различными формами,
приспособленными к выбранному пути введения, который предпочтительно является парентеральным. Введение парентеральным путем означает внутривенное, внутрибрюшинное, внутримышечное или подкожное
введение. Особенно предпочтительным является внутрибрюшинное или внутривенное введение.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат по крайней мере один продукт общей формулы I в достаточном количестве, приспособленном для применения для
лечения людей или для ветеринарии. Композиции могут быть приготовлены по обычным методикам, с использованием одного или нескольких вспомогательных веществ носителей или эксципиентов, приемлемых в
фармацее. Подходящие носители включают разбавители, стерильные водные среды и различные нетоксичные растворители. Предпочтительно композиции представляют собой водные растворы или суспензии, рас-
17
BY 4805 C1
творы для инъекций, которые могут содержать эмульгирующие агенты, красители, консерванты или стабилизаторы.
Выбор вспомогательных веществ или эксципиентов определяется растворимостью и химическими свойствами продукта, конкретным путем введения и фармацевтической практикой.
Для парентерального введения используют стерильные водные или неводные растворы или суспензии.
Для приготовления неводных растворов или суспензий могут быть использованы природные растительные
масла, такие как оливковое масло, кунжутное масло, или минеральное масло, или сложные органические
эфиры, пригодные для инъекций, такие как этилолеат. Стерильные водные растворы могут представлять собой раствор фармацевтически приемлемой соли в воде. Водные растворы пригодны для внутривенного введения, когда удобно отрегулирован pH и когда достигнута изотоничность, например, с помощью достаточного количества хлорида натрия или глюкозы. Стерилизация может быть проведена при нагревании или
любым другим способом, который не ухудшает композицию.
Разумеется, что все продукты, входящие в композиции согласно изобретению, должны быть чистыми и
нетоксичными в используемых количествах.
Композиции могут содержать по крайней мере 0,01 % терапевтически активного продукта. Количество
активного продукта в композиции является таким, чтобы могла быть предписана удобная нозология. Предпочтительно композиции готовят таким образом, что единичная доза содержит 0,01-1000 мг активного продукта для введения парентеральным путем.
Терапевтическое лечение может быть проведено конкурентно с другими терапевтическими лечениями,
включая антинеопластические лекарства, моноклональные антитела, иммунологические терапию и радиотерапию или модификаторы биологических ответов. Модификаторы ответов включают, не ограничивая, лимфокины и цитокины, такие как интерлейкины, интерфероны α, β или δ, и ФНО. Другие химиотерапевтические агенты, полезные для лечения расстройств, вызванных анормальной пролиферацией клеток, включают,
не ограничивая, алкилирующие агенты, азотистые горчицы, например меклоретамин, циклофосфамид, мелфалан и хлорамбуцил, алкилсульфонаты, например бусульфан, нитрозомочевины, например кармустин, ломустин, семустин и стрептозоцин, триазены, например дакарбазин, антиметаболиты, например аналоги фолиевой кислоты, такие как метотрексат, аналоги пиримидина, например фторурацил и цитарабин, аналоги
пуринов, например меркаптопурин и тиогуанин, природные продукты, такие как алкалоиды барвинка, например винбластин, винкристин и вендезин, эпиподофиллотоксины, например этопозид и тенипозид, антибиотики, например дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, блеомицин, пликамицин и митомицин,
ферменты, например L-аспарагиназа, различные агенты, например координационные комплексы платины,
такие как цисплатин, замещенные мочевины, такие как оксимочевина, производные метилгидразина, например прокарбазин, адренокортикоидные супрессоры, например митотан и аминоглютетимид, гормоны и антагонисты, например адренокортикостероиды, например преднизолон, прогестины, например капроат оксипрогестерона, ацетат метоксипрогестерона и ацетат мегестрола, эстрогены, например диэтилсильбестрол и
этинилэстрадиол, антиэстрогены, например тамоксифен, андрогены, например пропионат тестостерона и
флуоксиместерон.
Дозы, используемые для осуществления способов согласно изобретению, являются такими, что они обеспечивают профилактическое лечение или максимальный терапевтический ответ. Дозы варьируют в зависимости от формы введения, конкретно выбранного продукта и точных характеристик субъекта, подлежащего
лечению. Обычно дозы являются такими, что они являются терапевтически эффективными для лечения расстройств, вызванных анормальной клеточной пролиферацией. Продукты, согласно изобретению, могут быть
введены также столь часто, как это необходимо для получения желаемого терапевтического ответа. Некоторые больные могут быстро отвечать на относительно высокие или низкие дозы, потом может возникнуть необходимость в поддерживающих очень низких или нулевых дозах. Обычно в начале лечения используют
низкие дозы и при необходимости вводят все более высокие дозы до получения оптимального эффекта. Для
других больных может быть необходимо введение поддерживающих доз 1-8 раз в день, предпочтительно 1-4
раза, в зависимости от физиологических потребностей конкретного больного. Также возможно, что для некоторых больных будет необходимо использовать только два введения в день.
Для людей дозы обычно составляют 0,01-200 мг/кг. При интраперитонеальном пути дозы обычно будут
составлять между 0,1 и 100 мг/кг, предпочтительно между 0,5 и 50 мг/кг, а еще более специфически между 1
и 10 мг/кг. При внутривенном пути дозы обычно составляют между 0,1 и 50 мг/кг, предпочтительно между
0,1 и 5 мг/кг, а еще более специфически между 1 и 2 мг/кг. Следует учитывать, что при выборе наиболее
подходящей дозы принимают во внимание путь введения, массу больного, его общее состояние здоровья,
его возраст и любые факторы, которые могут влиять на эффективность лечения.
18
BY 4805 C1
Следующий пример иллюстрирует композицию согласно изобретению.
Композиция для инъекций
Активное вещество, мг
Поверхностно-активное вещество (полисорбат), мл
40
1.
Пример 7.
Растворяют 40 мг продукта, полученного в примере 1, в 1 см3 Эмульфора ЕЛ 620 и 1 см3 этанола, потом
раствор разбавляют добавлением 18 см3 физиологической сыворотки.
Композицию вводят перфузией в течение 1 ч путем введения в физиологическом растворе.
Данные по биологической активности.
Испытания in vitro цитотоксичности клеток P 388 Leukemia.
Активность соединений по изобретению исследовалась in vitro на клеточных линиях мышей P-388 Leukemia. Клеточная среда с плотностью 3⋅105 клеток/мл нарабатывалась в течение 96 ч в присутствии исследуемых соединений в различных концентрациях.
Клетки инкубировали в течение 16 ч в присутствии 0,02 % красителя "природного красного", промывали
водой, затем подвергали лизису действием додецилсульфата натрия (1 %).
Рост клеток определяли по изменению включения красителя в клеточную массу измерением оптической
плотности (при длинах волн 540 и 360 нм). Были определены концентрации соединений, ингибирующих
рост клеток на 50 % (IC50). Результаты обобщены:
P388 IC50
1
0,03
2
0,03
Дополнит.
0,007.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.
19
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
367 Кб
Теги
by4805, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа