close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY4954

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 4954
(13) C1
(19)
7
(51) A 61K 47/28
(12)
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
СПОСОБ УЛУЧШЕНИЯ ВСАСЫВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
СРЕДСТВ У ЖИВОТНЫХ
(21) Номер заявки: 2247
(22) 1994.10.27
(31) M192A001601 (32) 1992.06.30 (33) IT
(86) PCT/ЕР93/01508, 1993.06.15
(46) 2003.03.30
(71) Заявитель: МОНТЭРЕСЭРЧ с. р. л. (IT)
(72) Авторы: Фабио БЕРЛАТИ; Жанкарло
СЕШЕЛ; Алдо РОДА; Энрико РОДА;
Селестино РОНЧИ (IT)
(73) Патентообладатель: МОНТЭРЕСЭРЧ
с. р. л. (IT)
(57)
1. Способ улучшения всасывания лекарственных средств у животных, заключающийся
в том, что животному назначают препарат, содержащий активное вещество и 0,1 - 100,0 мг
компонента, выбранного из группы, включающей нор- и гомо-производные желчных кислот общей формулы I:
R3
COOH
, (I)
R1
BY 4954 C1
где
R2
R4
R1
R2
R3
R4
a)
H
H
α-OH
α-OH
b)
H
H
α-OH
β-OH
c)
H
H
α-OH
α-OH
d)
H
H
α-OH
β-OH
e)
H
H
α-OH
β-OH
нор- и гомо-производные желчных кислот общей формулы II
R3
COOH
, (II)
R1
R2
R4
BY 4954 C1
где
R1
R2
R3
R4
f)
H
H
α-OH α-OH
g)
H
H
α-OH β-OH
h)
H
H
α-OH
α-OH
i)
H
H
α-OH
β-OH
l)
H
H
α-OH
β-OH
и их конъюгаты в положениях С23 и С25 с таурином, глицином или аланином.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что всасывание происходит в желудочнокишечном тракте.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что всасывание происходит в полости рта.
4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что всасывание происходит в дуоденальном
тракте.
5. Способ по п. 2, отличающийся тем, что всасывание происходит в кишечном тракте.
6. Способ по п. 2, отличающийся тем, что всасывание происходит в ректальном тракте.
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что всасывание происходит в полости носа.
8. Способ по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что в качестве активного вещества используют лекарственное средство, выбранное из группы, включающей пептиды,
нестероидные противовоспалительные средства, стероиды, диуретики, сердечно-сосудистые средства, гормоны, средства местной анестезии, антигистаминные, ринологические и антихолинергетические средства.
(56)
EP 0128831 A2, 1984.
EP 0135782 A2, 1985.
Изобретение относится к использованию нор- и гомо-производных желчных кислот
(далее соответственно НОРАБ и ГОМОАБ) в качестве улучшителя всасывания лекарственных средств у животных.
В частности, изобретение относится к способу улучшения всасывания лекарственных
средств, заключающемуся в том, что животному назначают препарат, содержащий активное вещество, выбранное из группы, включающей нор- и гомо-производные желчных кислот, имеющих соответственно следующие ниже формулы:
R3
COOH
, (I)
R1
R2
R4
где
a)
b)
c)
d)
e)
R1
α-OH
α-OH
α-OH
α-OH
α-OH
R2
α-OH
β-OH
H
H
H
R3
R4
H
H
H
H
H
α-OH
H
β-OH
H
β-OH
2
BY 4954 C1
которые соответствуют
Ia) норхенодеоксихолевой кислоте
Ib) норурсодеоксихолевой кислоте
Ic) нордеоксихолевой кислоте
Id) 24-нор-[3α, 12β-дигидрокси-5β-холан-23-оик] кислоте
Iе) 24-нор-[3α, 6β-дигидрокси-5β-холан-23-оик] кислоте
R3
COOH
, (II)
R1
R2
R4
где
f)
g)
h)
i)
l)
R1
α-OH
α-OH
α-OH
α-OH
α-OH
R2
α-OH
β-OH
H
H
H
R3
H
H
α-OH
β-OH
H
R4
H
H
H
H
β-OH
которые соответствуют:
IIf) гомохенодеоксихолевой кислоте
IIg) гомоурсодеоксихолевой кислоте
IIh) гомодеоксихолевой кислоте
IIi) 24-гомо-[3α, 12β-дигидрокси-5β-холан-23-оик] кислоте
IIl) 24-гомо-[3α, 6β-дигидрокси-5β-холан-23-оик] кислоте.
Задачей данного изобретения является также использование соответствующих НОРАБ
и ГОМОАБ, образующих конъюгаты соответственно в С23 и С25 с таурином, глицином и
аланином.
В современной фармакологии имеется тенденция к самоназначению лекарственных
препаратов, особенно в случаях незначительных расстройств, во время лечения несколькими многократно повторяющимися назначениями, а также для лечения сознательных пациентов. С этой точки зрения лекарственные препараты лучше всего вводить через
кишечный, т.е. буккальный, ректальный пути или через носовую полость.
Лекарственный препарат, вводимый через эти пути, освободившись от лекарственной
формы (таблетка, свеча, аэрозоль и т.п.), прежде чем попадет в кровь и достигнет больного участка, должен проникнуть через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта
или носовую полость.
Из-за сложной структуры слизистой оболочки, а также различного химического состава лекарственных препаратов, во время прохождения через слизистую оболочку возникают различные трудности в зависимости от вида лекарства и типа слизистой оболочки.
Одной из основных трудностей, возникающих при создании лекарственного препарата, является необходимость придания фармакологически активным составам таких гидрофильных свойств, которыми обычно должен обладать активный элемент, растворяющийся
в биологических жидкостях (серозная жидкость, кишечный сок), а иногда также и липо3
BY 4954 C1
фильных свойств для проникновения через слизистую оболочку, представляющую собой
более или менее сложный клеточный барьер.
Такой подход встречает ряд трудностей с точки зрения дизайна лекарственного препарата, как со стороны синтеза, так и фармакокинетики.
Другим подходом к решению данной проблемы является соединение активного элемента с составом, который усиливает всасывание лекарственного препарата через слизистую оболочку.
До сих пор только химико-физические особенности различных лекарственных препаратов вынуждали искать улучшители всасывания, которые подходили бы как для самого
лекарственного препарата, так и для слизистой оболочки.
Желчные кислоты (ЖК) являются нейтральными детергентами, способными образовывать с другими слаборастворимыми в воде лекарственными препаратами мицеллы,
смешанные с фосфолипидами и холестерином в относительно небольших концентрациях
(1-4 мМ).
Кроме того, благодаря своей структуре, они также относительно липофильны (log
P = 2÷4) и, следовательно, слабо проникают через биологические оболочки. Желчные кислоты, проникая и распределяясь в липидной среде, проявляют свою активность в этой
микросреде, изменяя содержание холестерина и, следовательно, повышая проницаемость
других веществ.
Желчная кислота, предназначенная для улучшения проницаемости, должна также обладать следующими свойствами:
1) быть относительно липофильной с коэффициентом распределения октанол/вода log
P≥1;
2) быть относительно детергентной и иметь критическую концентрацию мицелии
≤7 ± 2 мМ;
3) обладать устойчивостью к кишечной бактериальной флоре и, в частности, к потенциально токсичным или неактивным соединениям, не вызывая 7-дегидроксилирование и
окисление.
Было обнаружено, что производные желчных кислот, в которых боковая цепь имеет на
один атом углерода больше (НОР) или на один атом меньше (ГОМО), обладают замечательными свойствами и могут использоваться в качестве улучшителей всасывания для лекарственных препаратов, вводимых через тонкокишечный тракт или через другие
непарентеральные пути (через нос, полость рта или под язык).
В частности, самые лучшие результаты были получены с упомянутыми производными
дегидроксилированных желчных кислот с двумя ОН в положениях 3α 7α, 3α 7β, 3α 6α,
3α 12α и 3α 12β. Выбор одной из упомянутых эпимер зависит от вещества, которое она
будет нести.
Преимущество нор- и гомо-производных по сравнению с естественными производными заключается в том, что они не метаболизируются кишечной бактериальной флорой и
обладают очень высокой устойчивостью в анаэробной и аэробной культурах фекалий.
Изменение в боковой цепи может предотвратить 7-дегидрооксилирование производных 3α 7α и 3α 7β,что имеет огромное преимущество по сравнению с етественными компонентами, которые очень быстро метаболируют.
Глицин- или таурин-амидированные соединения также проявляют высокую устойчивость к бактериальной флоре по сравнению с физиологическими желчными кислотами,
которые быстро деконъюгируют.
Производные, полученные благодаря данному изобретению, используются в качестве
улучшителей всасывания лекарственных препаратов, введение которых назначается через
кишечный тракт или через другие пути (через нос, ротовую полость, под язык).
Предпочтение отдается ректальному пути, так как соединения, всасываемые через
слизистую оболочку прямой кишки, участвуют в кровообращении и сразу же преобразу4
BY 4954 C1
ются в печени в производные глюкуронида и выводятся с экскрементами (даже если они
не метаболизировались бактериями в кишечном тракте, что уже упоминалось).
Токсичность данных производных очень незначительна, даже если их доза в 100 раз
превышает предусмотренную дозу.
Соединения по данному изобретению можно получить полусинтетическим путем с
использованием известных технологий.
Лекарственные препараты, которые лучше всего соединяются с йодооксихолевой кислотой, принадлежат к различным химическим и/или терапевтическим классам, например,
это могут быть: пептиды, нестероидные противовоспалительные, стероиды, диуретики,
сердечно-сосудистые, гормоны, препараты для местной анестезии, антигистамины, ринологики и антихолинергики.
По сравнению с известными улучшителями всасывания НОРАБ и ГОМОАБ, особенно
с другими ранее используемыми желчными кислотами (холиевой и таурохолиевой кислотами), обладают такими преимуществами, как:
более высокая эффективность;
более низкая токсичность;
метаболическая устойчивость к бактериальной флоре, отвечающая за нежелательные
биологические преобразования, например, преобразование таурохолиевой кислоты в деоксихолевую кислоту;
оптимальная липофильность, повышающая проницаемость клеточной оболочки благодаря способности образовывать обратимые мицелии, внутри которых растворяется
часть холестерина оболочки, при этом оболочка становится более проницаемой;
низкая детергентность, благодаря чему устраняется опасность повреждений или воспалительных процессов.
Примерами ректальных лекарственных препаратов, изготовленных в соответствии с
настоящим изобретением, могут быть свечи, микроклизмы, мягкие желатиновые ректальные капсулы.
Для введения через носовую полость могут применяться стерильные растворы или
порошки, а для орального введения (т.е. через рот) подходят капсулы, таблетки, таблетки
биологического клея и т.п.
Для приготовления упомянутых фармацевтических форм используются обычные технологии и наполнители, известные, например, из "Фарацевтики" Ремингтона, Мак.Паб.,
Ко., N.Y., США, ХУП изд.
При оральном введении содержание НОРАБ и/или ГОМОАБ усиливает всасывание
некоторых активных лекарственных препаратов, например, нестероидных противовоспалительных средств, диуретиков и т.п.
При оральных назначениях производные, полученные в соответствии с данным изобретением, действуют, главным образом, на дуорденальном и кишечном уровне, следовательно, для улучшения всасывания лучше всего использовать гастрорезистентные формы
или формы, регулирующие секрецию, благодаря чему таблетка расщепляется при хорошо
контролируемых величинах рН, характерных для определенной части кишечного тракта.
В соответствии с настоящим изобретением НОРАБ и ГОМОАБ используются в количествах от 0,1 до 100 мг за один прием. При оральном, буккальном или ректальном введении предпочтительная доза составляет от 10 мг до 40 мг за один прием, для введения
через носовую полость - от 0,5 мг до 10 мг за один раз.
Данное изобретение показано на приведенных ниже примерах. В этих примерах
улучшитель всасывания ГОМОАБ 1, улучшитель всасывания НОРАБ 1, улучшитель всасывания ГОМОАБ 2, улучшитель всасывания НОРАБ 2, улучшитель всасывания ГОМОАБ 3, улучшитель всасывания НОРАБ 4, улучшитель всасывания ГОМОАБ 5 и
улучшитель всасывания НОРАБ 5 представляют соответственно следующие кислоты: гомохенодеоксихолевую, норхенодеоксихолевую, гомоурсодеоксихолевую, норурсодеокси5
BY 4954 C1
холевую, гомодеоксихолевую, 24-нор-[3α, 12β-дигидрокси-5β-холан-23-оик], 24-гомо[3α-6β-дигидрокси-5β-холан-23-оик] и-24-нор-[3α-6β-дигидрокси-5β-холан-23-оик].
Пример 1.
Свечи с диклофенаком
В одной свече содержится:
натрий диклофенак
100 мг
улучшитель всасывания ГОМОАБ 1
20 мг
уайтпсол Н 15
сколько понадобится
до 2,5 г.
Пример 2.
Ректальные капсулы с кальцитонином
В одной мягкой желатиновой капсуле для ректального введения содержится:
синтетический кальцитонин
оранжево-розового цвета
100 межд.ед
улучшитель всасывания НОРАБ 1
20 мг
вазелиновое масло
сколько потребуется
до 700 мг.
Пример 3.
Таблетки дипирона с покрытием
В одной таблетке с покрытием содержится:
дипирон
250 мг
крахмал
125 мг
улучшитель всасывания ГОМОАБ 2
100 мг
микрокристаллическая целлюлоза
150 мг
тальк
30 мг
стеарат магния
20 мг
поливинилпирролидон К 30
30 мг
полимер метакриловой кислоты
10 мг
дифтилфталат
0,5 мг.
Пример 4.
Таблетки фуросемида
В одной таблетке содержится:
фуросемид
20 мг
улучшитель всасывания НОРАБ 2
20 мг
крахмал
50 мг
лактоза
50 мг
поливинилпирролидон К 30
3 мг
тальк
1 мг
стеарат магния
1 мг
кроскарамелоза
5 мг.
Пример 5.
Таблетки метронидазола
Одна таблетка содержит:
метронидазол
250 мг
микрокристаллическая целлюлоза
200 мг
крахмал
130 мг
улучшитель всасывания ГОМОАБ 3
100 мг
тальк
10мг
натрий амидогликолат
100 мг.
6
BY 4954 C1
Пример 6.
Аэрозоль LHRH для трансбуккального введения
За один прием назначают:
LHRH
50 мг3
крахмал
80 мг
полимер карбоксивинила
100 мг
улучшитель всасывания НОРАБ 4
20 мг.
Пример 7.
Аэрозоль LHRH для введения через носовую полость
За один прием назначают:
LHRH
50 мг3
улучшитель всасывания ГОМОАБ 5
5 мг
манний
сколько потребуется
до 20 мг.
Пример 8.
GRH для введения через носовую полость
За один прием назначают:
GRH
50 мг3
улучшитель всасывания НОРАБ 5
2,5 мг
манний
сколько потребуется
до 20 мг.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
125 Кб
Теги
патент, by4954
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа