close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY5003

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 5003
(13) C1
(19)
7
(51) C 07C 259/18, 257/18,
(12)
257/20, 271/64,
A 61K 31/155,
A 61P 11/00
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
ПРОИЗВОДНЫЕ ЗАМЕЩЕННОГО БЕНЗАМИДИНА
(54)
(21) Номер заявки: 971062
(22) 1997.02.12
(31) P 44 24 713.3 (32) 1994.07.13 (33) DE
(86) PCT/EP95/02112, 1995.06.03
(46) 2003.03.30
(71) Заявитель: Бёрингер Ингельхайм КГ
(DE)
(72) Авторы: Ральф АНДЕРСКЕВИТЦ; Курт
ШРОММ; Эрнст-Отто РЕНТ; Франц
БИРКЕ; Армин ФЮГНЕР; Хуберт
ХОЙЕР (DE); Кристофер МИД (DE/GB)
(73) Патентообладатель: Бёрингер Ингельхайм КГ (DE)
(57)
1. Производные замещенного бензамидина общей формулы I
R2
A
NR1
R3
NH2
R4
,
(I)
где A представляет собой
1) группу формулы II:
-O-CmH2m-X1- , (II)
где m - целое число от 2 до 6,
X1 - группа формулы III:
O
,
(III)
или 2) группу формулы IV:
X2
X3
(IV)
BY 5003 C1
,
2
где X - группа -CnH2n-O-, где n - 1 или 2;
X3 - группа -O-CnH2n-, где n - 1 или 2;
R1 - гидроксил, COR7 или COOR7;
R2 - C1-C6-алкил, -CR5R6-арил или водород,
или R2 - C1-C6-алкоксил, если A - группа формулы II;
R3 - водород или C1-C6-алкил,
или R3 - C1-C6-алкоксил, если R2 - -CR5R6-арил или A-группа формулы II;
R4 - водород или C1-C6-алкил;
R5 и R6 - C1-C4-алкил;
BY 5003 C1
R7 - C1-C6-алкил, C5-C7-циклоалкил, арил, гетероарил или арил-(C1-C6)-алкил;
при условии, что если
A - группа -O-CmH2m-X1-, где m - 2, 3 или 4;
R2 - водород или C1-C6-алкил;
R3 - водород, C1-C6-алкил или C1-C6-алкоксил;
R4 - водород или C1-C6-алкил,
то R1 не означает гидроксил,
причем арил означает фенил или фенил, замещенный гидроксилом, гетероарил означает
пиридил, пиридазинил, пиримидил или пиразинил.
2. Производные замещенного бензамидина общей формулы I по п. 1, где A, m, n, X1,
2
X , X3 и R1 имеют указанные выше значения,
R2 - C1-C6-алкил или -CR5R6-арил,
или R2 - C1-C6-алкоксил, если A - группа формулы II;
R3 - водород или C1-C6-алкил,
или R3 - C1-C6-алкоксил, если R2 - -CR5R6-арил;
R4 - водород;
R5 и R6 - C1-C3-алкил.
3. Производные замещенного бензамидина общей формулы I по п. 1, где R1 - группа
COOR7;
R2 - C1-C6-алкил или -CR5R6-арил;
R3 - водород или C1-C6-алкил,
или R3 - C1-C6-алкоксил, если R2 - -CR5R6-арил;
R4 - водород;
R5 и R6 - C1-C3-алкил;
R7 - C1-C6-алкил, арил-(C1-C6)-алкил или C5-C7-циклоалкил.
4. Производное замещенного бензамидина общей формулы I по п. 1, представляющее
собой (метоксикарбонилимино{4'-[2-(2-пропил-фенокси)этокси]бифенил-4-ил}метил)амин.
5. Производное замещенного бензамидина общей формулы I по п. 1, представляющее
собой (бензилоксикарбонилимино{4'-[2-(2-пропил-фенокси)этокси]бифенил-4-ил}метил)амин.
6. Производное замещенного бензамидина общей формулы I по п. 1, представляющее
собой [гидроксиимино(4-{3-[4-(1-метил-1-фенилэтил)феноксиметил]бензилокси}фенил)метил]амин.
7. Производное замещенного бензамидина общей формулы I по п. 1, представляющее
собой [этоксикарбонилимино(4-{3-[4-(1-метил-1-фенилэтил)феноксиметил]бензилокси}фенил)метил]амин.
8. Производное замещенного бензамидина общей формулы I по п. 1, представляющее
собой
[3'-пиридилкарбонилимино(4-{3-[4-(1-метил-1-фенилэтил)феноксиметил]бензилокси}фенил)метил]амин.
9. Производное замещенного бензамидина общей формулы I по п. 1, представляющее
собой [этоксикарбонилимино(4-{3-[4-(1-метил-(4'-гидрокси)фенилэтил)феноксиметил]бензилокси}фенил)метил]амин.
(56)
WO 93/16036 A1.
EP 0518818 A2, 1992.
WO 94/11341 A1.
EP 0518819 A2, 1992.
EP 0601977 A1, 1994.
SU 1319784 A3, 1987.
SU 886740, 1981.
2
BY 5003 C1
Изобретение относится к производным замещенного амидина, обладающим биологической активностью, в частности к новым производным замещенного бензамидина, обладающим биологической активностью, в частности антагонистическим действием на
рецепторы лейкотриена В4.
Известны производные замещенного бензамидина, обладающие антагонистическим
действием на рецепторы лейкотриена В4 (см. заявку WO 93/16036, кл. С 07С 257/18, А 61К
31/35, 19.08.1993 г).
Задачей изобретения является расширение арсенала производных замещенного бензамидина, обладающих антагонистическим действием на рецепторы лейкотриена В4.
Поставленная задача решается предлагаемыми производными замещенного бензамидина общей формулы (I):
R2
A
NR1
R3
NR2
(I)
,
R4
где А представляет собой
1) группу формулы II:
где m означает 2-6,
X1 означает группу формулы III:
-O-CmH2m-X1- ,
(II)
O
(III)
,
или
2) группу формулы IV:
X2
X3
,
(IV)
где X2 - группа СnН2n-О-, где n - 1 или 2;
X3 - группа -О-СnН2n-, где n -1 или 2;
R1 - гидроксил, COR7, COOR7;
R2 - C1-С6-алкил, -CR5R6-арил или водород,
или R2 - C1-С6-алкоксил, если А - группа формулы II;
R3 - водород или C1-С6-алкил,
или R3 - C1-С6-алкокси, если R2 означает -CR5R6-арил или А - группа формулы II;
R4 - водород или C1-С6-алкил;
R5 и R6 - С1-С4-алкил;
R7 - C1-С6-алкил, С5-С7-циклоалкил, арил, гетероарил или арил(C1-С6)-алкил;
при условии, что если
А - группа -О-СmН2m-Х1-, где m - 2, 3 или 4;
R2 - водород или C1-С6-алкил;
R3 - водород, C1-С6-алкил или C1-С6-алкоксил;
R4 - водород или C1-С6-алкил,
то R1 не означает гидроксил,
причем арил означает фенил или фенил, замещенный гидроксилом, гетероарил означает
пиридил, пиридазинил, пиримидил или пиразинил.
3
BY 5003 C1
В первую группу предпочтительных производных замещенного бензамидина вышеприведенной общей формулы I входят соединения, у которых
А, m, n, X1, X2, X3 и R1 имеют указанные выше значения,
R2 - C1-С6-алкил или -CR5R6-арил
или R2 - C1-С6-алкоксил, если А - группа формулы II;
R3 - водород или C1-С6-алкил
или R3 - C1-С6-алкоксил, если R2 - -CR5R6-арил;
R4 - водород;
R5 и R6 - C1-С3-алкил;
R7 - C1-С6-алкил, арил(C1-С6)-алкил или С5-С7-циклоалкил.
Во вторую группу предпочтительных производных замещенного бензамидина вышеприведенной общей формулы I входят соединения, у которых
R1 - группа COOR7;
R2 - C1-С6-алкил или -CR5R6-арил;
R3 - водород или C1-С6-алкил
или
R3 - C1-С6-алкоксил, если R2 - -CR5R6-арил;
R4 - водород;
R5, R6 - C1-С3-алкил;
R7 - C1-С6-алкил, арил(C1-С6)-алкил или С5-С7-циклоалкил.
В частности предпочитаются производные замещенного бензамидина вышеприведенной общей формулы I, выбранные из группы, включающей (метоксикарбонил-имино-{4'[2-(2-пропилфенокси)-этокси]-бифенил-4-ил}метил)-амин, (бензилоксикарбонил-имино{4'-[2-(2-пропилфенокси)-этокси]-бифенил-4-ил}-метил)-амин, [гидрокси-имино-(4-{3-[4(1-метил-1-фенилэтил)-феноксиметил]-бензилокси}фенил)-метил]-амин, [этоксикарбонилимино-(4-{3-[4-(1-метил-1-фенилэтил)-феноксиметил]-бензилокси}фенил)-метил]амин, [3'-пиридилкарбонилимино-(4-{3-[4-(1-метил-1-фенилэтил)-феноксиметил]-бензилокси}фенил)-метил]-амин и [этоксикарбонилимино-(4-{3-[4-(1-метил-(4'-гидрокси)фенил-этил)-феноксиметил]-бензилокси}фенил)-метил]-амин.
Новые соединения могут содержать один или несколько хиральных центров. Поэтому
изобретение относится также к рацематам, чистым энантиомерам или обогащенным энантиомерами формам, в случае необходимости в виде пар диастереомеров. Изобретение
также охватывает возможные таутомеры (с остатком –C(NH)-NHR1).
Новые соединения можно получать по известным способам, например нижеследующим.
1. Взаимодействие амидина формулы:
R2
R
A
NH
3
NH2
R
2
3
,
(V)
4
4
где A, R , R и R имеют вышеуказанное значение,
с соединением формулы:
L-R' ,
(VI)
где R' имеет то же самое значение, что и R1, за исключением гидроксила, a L означает
нуклеофильную удаляемую группу как, например, атом галогена (например, хлор, бром)
или ацилоксил.
Реакцию целесообразно осуществляют в среде растворителя, такого, как например,
тетрагидрофуран, хлористый метилен, хлороформ или диметилформамид, предпочтительно в присутствии основания, такого как, например, карбонат натрия, карбонат калия или
4
BY 5003 C1
натровый щелок, или в присутствии третичного органического основания, такого как, например, триэтиламин, N-этил-диизопропиламин, N-метилморфолин или пиридин, которые
могут одновременно служить в качестве растворителя, при температурах между -30
и +100 °С, предпочтительно, однако, при температурах между -10 и +80 °С.
2. Взаимодействие соединений формулы:
R2
O
H
R3
(VII)
,
R4
где R2, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение,
с производным бензамидина формулы:
NR1
L-CmH2mX1
(VIII)
NH2
или
NR1
X3
L-CnH2nO
,
(IX)
NH2
где L, m, n, X1, X3 и R1 имеют вышеуказанное значение.
3. Взаимодействие соединений формулы:
NR1
H-X1
(X)
,
1
NH2
1
где X и R имеют вышеуказанное значение,
с соединением формулы
R2
O
CmH2m-L
R3
(XI)
R4
или
R2
X2
R3
CnH2n-L
2
3
4
2
,
(XII)
R4
где L, m, n, R , R , R и X имеют вышеуказанное значение.
Способы 2 и 3 целесообразно осуществляют в среде апротонных растворителей, таких
как, например, диметилсульфоксид, диметилформамид, ацетонитрил, или спиртов, таких
как, например, метанол, этанол, изопропанол, с добавкой основных веществ, таких как,
5
BY 5003 C1
например, карбонаты металла, гидроксиды металла, гидриды металла, при температурах
между около 0 и 140 °С или же при температуре кипения реакционной смеси.
4. Для получения соединений формулы I, где R1 означает гидроксил:
Взаимодействие нитрилов формулы:
R2
A
R3
2
3
4
CN
R4
,
(XIII)
где A, R , R и R имеют вышеуказанное значение,
с гидроксиламином.
Способ 4 целесообразно осуществляют при нагревании в спирте, таком как, например,
метанол, этанол или пропанол, или в среде апротонного растворителя, такого как, например, диметилсульфоксид, диметилформамид или ацетонитрил, в случае необходимости в
смеси с водой. Гидроксиламин применяют, например, в виде гидрохлорида или метансульфоната с добавкой пригодного основания, например карбоната натрия.
Исходные вещества можно синтезировать по стандартным методам.
Было найдено, что соединения формулы I отличаются многочисленными возможностями терапевтического применения. Следует подчеркнуть такие возможности применения, в случае которых определенную роль играет антагонистическое действие на рецепторы лейкотриенов В4. В частности необходимо назвать следующие области применения:
артрит, астма, хронические обструктивные заболевания легких, например хронический бронхит, псориаз, язвенный колит, индуцированная нестероидными противовоспалительными средствами гастропатия или энтеропатия, болезнь Альцгеймера, шок, повреждения, связанные с реперфузией/ишемии, атеросклероз, рассеянный склероз.
Кроме того, новыми соединениями можно лечить болезни или состояния, при которых
проход клеток из крови через васкулярный эндотелий в ткань имеет определенное значение (например в случае метастазирования), или болезни и состояния, при которых комбинация лейкотриена B4 или другой молекулы (например 12-оксиэйкозатетраеновой
кислоты) с рецептором лейкотриенов B4 имеет влияние на клеточную пролиферацию (например хроническая миелоцитическая лейкемия).
Новые соединения можно также применять в комбинации с другими активными началами, например такими, которые применяются в случае тех же самых показаний, или, например, с антиаллергическими средствами, секретолитическими средствами, β2-адренергическими средствами, стероидами для ингаляции, противогистаминными средствами
и/или антагонистами фактора активации тромбоцитов. Введение может осуществляться
местно, орально, трансдермально, через нос, парентерально или путем ингаляции.
Новые соединения отличаются хорошей переносимостью и благоприятной биологической доступностью.
Терапевтическая или профилактическая доза зависит - кроме от степени действия отдельных соединений и веса тела пациента - от состояния и серьезности болезни. В случае
орального применения доза составляет от 10 до 500 мг, предпочтительно от 20 до 250 мг.
В случае ингаляции пациенту вводят около от 0,5 до 25, предпочтительно около от 2 до
20 мг активного начала. Растворы для ингаляции, в общем, содержат около от 0,5 до 5 %
активного начала. Новые соединения можно применять в качестве стандартных препаратов, таких как, например, таблетки, драже, капсулы, облатки, порошки, грануляты, растворы, эмульсии, сиропы, аэрозоли для ингаляции, мази, суппозитории.
Для фармакологического и биохимического испытания профиля действия пригодны
тесты, например такие, как приведены в международной заявке № WO 93/16036, стр. 1517.
6
BY 5003 C1
Примеры препаратов
1. Таблетки
Состав:
Активное начало согласно изобретению
Стеариновая кислота
Виноградный сахар
20 вес. частей
6 вес. частей
474 вес. части.
Ингредиенты стандартным образом перерабатывают в таблетки весом 500 мг. При желании можно повышать или уменьшать содержание активного начала и, соответственно,
повышать или уменьшать количество виноградного сахара.
2. Суппозитории
Состав:
Активное начало согласно изобретению
100 вес. частей
Порошковая лактоза
45 вес. частей
Какао-масло
1555 вес. частей.
Ингредиенты стандартным образом перерабатывают в суппозитории весом 1,7 г.
3. Порошок для ингаляции
Порошковое активное начало (соединение формулы I с размером частиц около 0,57 мкм) подают в количестве 5 мг, в случае необходимости с добавкой порошковой лактозы, в твердые желатиновые капсулы. Порошок вводят посредством ингаляции с помощью
любого стандартного ингалятора, например, согласно заявке DE № 33 45 722.
Нижеприведенные примеры поясняют получение новых соединений.
Пример 1
(Метоксикарбонил-имино-{4'-[2-(2-пропилфенокси)-этокси]-бифенил-4-ил}метил)-амин
NH2
R
O
O
3,8 г амидинового соединения вышеуказанной формулы, где R = NH, которое можно
получать по стандартным приемам, например по способам согласно международной заявке WO № 93/16036, суспендируют в 200 мл хлороформа. К смеси добавляют 1,6 мл триэтиламина и при комнатной температуре прикапывают 0,8 мл сложного метилового эфира
хлормуравьиной кислоты. После растворения компонентов перемешивают в течение 3 часов, три раза экстрагируют водой, упаривают, остаток перемешивают с диэтиловым
эфиром и отсасывают. Выход соединения вышеприведенной формулы, где
R = NСООСН3 : 3,7 г.
Т.п.: 170-176 °С.
7
BY 5003 C1
Пример 2
(Бензилоксикарбонил-имино-{4'-[2-(2-пропилфенокси)-этокси]-бифенил-4-ил}метил)-амин
NH2
R
O
O
2,6 г амидинового соединения вышеуказанной формулы, где R = NH, подают в 200 мл
хлороформа. К смеси добавляют 1,3 мл триэтиламина и при комнатной температуре прикапывают 1 мл сложного бензилового эфира хлормуравьиной кислоты. После растворения
компонентов перемешивают в течение 3 часов, три раза экстрагируют водой, упаривают,
остаток перемешивают с диэтиловым эфиром и отсасывают. Продукт перекристаллизуют
из этанола. Выход соединения вышеприведенной формулы, где R = NCOOCН2Ph: 2,2 г.
Т.п.: 128-131 °С.
Соответствующим образом получены соединения с другими остатками R:
R = NCOOC2H5; Т.п.: 120-123 °С
R = NCOO-н-C3H7; Т.п.: 113-114 °С
R = NСОО-изо-С3Н7; Т.п.: 110-117 °С
R = NCOO-н-C4H9; Т.п.: 135-138 °С
R = NCOO-изо-С4Н9; Т.п.: 103 °С
R = NCOO-тpeт.-C4H9; Т.п.: 129-132 °С
R = NCOO-н-C6H13; Т.п.: 117-121 °С.
Пример 3
3,5 г амидинового соединения вышеуказанной формулы, где R = NH, подают в 150 мл
хлороформа. К смеси добавляют 2 мл триэтиламина и при комнатной температуре прикапывают 1 мл ди-трет.-бутилдикарбоната. После растворения компонентов перемешивают
в течение 3 часов, три раза экстрагируют водой, упаривают, остаток перемешивают с диэтиловым эфиром и отсасывают. Продукт перекристаллизуют из 20 мл этанола. Выход соединения вышеприведенной формулы, где R = NCOO-трет.-бутил: 3 г.
Т.п.: 129-132 °С.
а)
Пример 4
[Гидрокси-имино-(4-{3-[4-(1-метил-1-фенилэтил)-феноксиметил]-бензилокси}фе
нил)-метил]-амин
R
O
O
5,25 г полученного по стандартным приемам нитрила вышеуказанной формулы, где
R = CN, подают в 60 мл этанола и кипятят. В течение 30 минут к смеси прикапывают раствор 2,7 г карбоната натрия и 3,4 г гидроксиламина в виде гидрохлорида в 10 мл воды. За8
BY 5003 C1
тем кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. После охлаждения смесь сгущают, остаток подают в 50 мл воды и три раза экстрагируют этилацетатом, взятым в количестве по 40 мл. Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и
сгущают. Кристаллы подают в 20 мл ацетона и подкисляют эфирной соляной кислотой.
После недолгого растворения образуется 5,3 г гидрохлорида амидоксима вышеприведенной формулы, где R = C(NOH)-NH2.
Т.п.: 180-181 °С.
б) [Имино-(4-{3-[4-(1-метил-1-фенилэтил)-феноксиметил]-бензилокси}фенил)-метил]-амин
R
NH2
O
O
5,1 г амидоксима вышеуказанной формулы, где R = NOH, растворяют в 120 мл метанола и гидрируют в присутствии 10 г увлажненного метанолом никеля Ренея при атмосферном давлении и комнатной температуре в течение 2 часов. Никель отсасывают и
раствор фильтруют над кизельгуром. Фильтрат подкисляют этанольной соляной кислотой,
раствор сгущают и перекристаллизуют из этанола. Выход составляет 3,3 г амидинового
соединения вышеприведенной формулы, где R = NH.
Т.п.: 160 °С.
в) [Этоксикарбонил-имино-(4-{3-[4-(1-метил-1-фенилэтил)-феноксиметил]бензилокси}фенил)-метил]-амин
2,44 г полученного по пункту б) амидинового соединения вышеуказанной формулы,
где R = NH, подают в 150 мл дихлорметана. К смеси добавляют 0,6 г сложного этилового
эфира хлормуравьиной кислоты, после чего при комнатной температуре в течение 15 минут прикапывают 52,5 мл 0,2-н натрового щелока. Получаемый раствор перемешивают
при комнатной температуре в течение 2 часов. Потом органическую фазу отделяют, экстрагируют 100 мл воды и сушат над сульфатом натрия. Раствор сгущают и остаток перекристаллизуют из 10 мл этанола. Получают 2,1 г целевого соединения, где
R = NCOOC2H5.
Т.п.: 99 °С.
Аналогичным образом можно получать, например, следующие соединения указанной
в примере 4 б) формулы:
R = NСОО-(-)-ментил; Т.п.: 113 °С
R = NCO-C6H5; Т.п.: 101-103 °С.
Пример 5
[3'-пиридилкарбонил-имино-(4-{3-[4-(1-метил-1-фенилэтил)-феноксиметил]бензилокси}фенил)-метил]-амин
5,0 г амидинового соединения вышеуказанной формулы, где R = NH (см. пример 4 б)),
подают в 250 мл дихлорметана. В течение 10 минут при комнатной температуре прикапывают раствор 3,9 г хлорида никотиновой кислоты в виде гидрохлорида и 16,3 мл триэтиламина в 50 мл дихлорметана. Спустя 15 часов при комнатной температуре два раза
экстрагируют водой, взятой в количестве по 300 мл. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат сгущают. Остаток очищают путем хроматографии
низкого давления на силикагеле марки 60 с применением в качестве элюента этилацетата.
Продукт растворяют в 50 мл ацетона, подкисляют этанольной соляной кислотой и после
добавления диэтилового эфира осаждают в виде гидрохлорида. Выход составляет 2,0 г
производного никотиноила вышеуказанной формулы, где R = N-CO-3-пиридил.
9
BY 5003 C1
Т.п.: 172 °С.
Аналогично примерам можно получать, среди прочего, и следующие соединения:
NH2
O
N
O
O
O
O
107-111 °С
O
N
O
NH2
O
O
113 °С
Сложный (-)-ментиловый эфир
O
N
NH2
O
O
101-103 °С
NR
NH2
N
O
O
O
R = гидроксил; т.п.: 181 °С
R = СООС2Н5; т.п.: 131 °С (с 1 моль этанола)
N
OCH3
COOC2H5
NH2
O
O
10
BY 5003 C1
NCOOC2H5
O
NH2
O
O
O
H
NCOOC2H5
NH2
O
O
O
O
NH2
N
O
O
O
NH
O
NH2
N
O
OH
NH2
O
N
HO
O
O
11
BY 5003 C1
NH2
NH2
O
N
F F
O
F
O
NH2
O
N
O
O
O
HO
NH2
O
O
N
O
O
O
O
NH2
O
N
O
O
O
O
HO
O
N
O
NH2
O
O
12
BY 5003 C1
O
N
Br
NH2
O
O
O
F
N
F
NH2
O
O
O
F
F
F
N
O
NH2
O
O
O
O
N
O
NH2
O
O
13
N
BY 5003 C1
O
N
O
NH2
O
O
N
ON
NH2
HO
O
O
O
N
O
NH2
O
HO
F
F
F
O
O
F
F
F
N
NH2
HO
O
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
O
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
171 Кб
Теги
патент, by5003
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа