close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY5133

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 5133
(13) C1
(19)
7
(51) C 07D 305/14,
(12)
A 61P 35/00
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
ТРИГИДРАТ (2R,3S)-3-БЕНЗОИЛАМИНО-2-ГИДРОКСИ-3ФЕНИЛПРОПИОНАТА 4,10-ДИАЦЕТОКСИ-2α
α-БЕНЗОИЛОКСИ5β
β,20-ЭПОКСИ-1,7β
β-ДИГИДРОКСИ-9-ОКСОТАКС-11-ЕН-13α
α-ИЛА
И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
(21) Номер заявки: 971226
(22) 1997.06.27
(86) PCT/FR96/00104, 1996.01.23
(31) 95/00816 (32) 1995.01.25 (33) FR
(46) 2003.06.30
(71) Заявитель: Рон-Пуленк Роре С.А. (FR)
(72) Авторы: Жан-Рене ОТЕЛИН; Эрик ДИДЬЕ; Франк ЛЕВЕЛЕ; Изабель ТЕЛЕПЬЕ (FR)
(73) Патентообладатель: Рон-Пуленк Роре
С.А. (FR)
(57)
1. Способ получения тригидрата (2R,3S)-3-бензоиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата
4,10-диацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1,7β-дигидрокси-9-оксотакс-11-ен-13α-ила,
заключающийся в том, что кристаллизуют (2R,3S)-3-бензоиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат 4,10-диацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1,7β-дигидрокси-9-оксотакс-11ен-13α-ила из смеси воды и алифатического спирта, содержащего от 1 до 3 атомов углерода,
сушат полученный продукт при пониженном давлении и, при необходимости, выдерживают
его при относительной влажности выше 20 %.
BY 5133 C1
а
б
Фиг. 1
BY 5133 C1
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что воду и спирт используют при весовом соотношении от 3:1 до 1:3.
3. Способ по любому из пп. 1-2, отличающийся тем, что в качестве спирта используют метанол.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что сушку осуществляют при температуре
около 40 °C при пониженном давлении, полученный продукт выдерживают при относительной влажности воздуха выше 20 % до содержания в нем 6 % воды.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что кристаллизацию осуществляют в присутствии аскорбиновой кислоты.
6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что кристаллизацию осуществляют in situ, воздействуя на полученный в результате этерификации баккатина III сложный эфир, гидроксильная функция которого в позиции 13 защищена производным β-фенилизосерина,
после удаления защитных групп.
7. Тригидрат (2R,3S)-3-бензоиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4,10-диацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1,7β-дигидрокси-9-оксотакс-11-ен-13α-ила.
(56)
WANI et al, J. American Chemical Society, vol. 93, no.9, 1971. - Р.2325-2327.
WO 94/21622, A1.
GUERITTE-VOEGELEIN et al, Acta Crystallogr. Sect.C: Cryst. Struct. Comm., vol.C46,
no.5, 1990. - Р.781-784.
WO 94/07878, A1.
Изобретение относится к способу получения тригидрата (2R,3S)-3-бензоиламино-2гидрокси-3-фенилпропионата 4,10-диацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1,7β-дигидрокси-9-оксотакс-11-ен-13α-ила.
(2R,3S)-3-бензоиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат 4,10-диацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1,7β-дигидрокси-9-оксотакс-11-ен-13α-ил (или паклитаксель) обладает поразительными противораковыми и противолейкемическими свойствами.
(2R,3S)-3-бензоиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат 4,10-диацетокси-2α-бензоилокси5β,20-эпокси-1,7β-дигидрокси-9-оксотакс-11-ен-13α-ила может быть выделен из коры тиса или получен из баккатина III или из 10-дезацетил-баккатина III согласно способам,
описанным более подробно в ЕР 0336840 или ЕР 0400971, или в РСТ WO 94/07878.
Установлено, что тригидрат (2R,3S)-3-бензоиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата
4,10-диацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1,7β-дигидрокси-9-оксотакс-11-ен-13α-ила
обладает стойкостью, которая выше стойкости безводного продукта.
Согласно изобретению, тригидрат (2R,3S)-3-бензоиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4,10-диацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1,7β-дигидрокси-9-оксотакс-11-ен-13αила может быть получен после кристаллизации (2R,3S)-3-бензоиламино-2-гидрокси-3фенилпропионата 4,10-диацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1,7β-дигидрокси-9-оксотакс-11-ен-13α-ила из смеси воды и алифатического спирта, содержащей 1-3 атома углерода, с последующей сушкой полученного продукта при пониженном давлении и выдержкой при относительной влажности выше 20 % при t около 25 °С.
При осуществлении способа изобретения:
получают в растворе или в суспензии (2R,3S)-3-бензоиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат 4,10-диацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1,7β-дигидрокси-9-оксотакс-11ен-13α-ила в алифатическом спирте, содержащем 1-3 атома углерода,
обрабатывают раствор или суспензию водой, содержащей, как известно, минеральную
основу, такую как гидрокарбонат натрия,
2
BY 5133 C1
выделяют полученные кристаллы, затем
сушат их при пониженном давлении, затем
выдерживают их в атмосфере, относительная влажность которой выше 20 % при t
около 25 °С.
Обычно (2R,3S)-3-бензоиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат 4,10-диацетокси-2αбензоилокси-5β,20-эпокси-1,7β-дигидрокси-9-оксотакс-11-ен-13α-ила растворяют в остатке алифатического спирта, предпочтительно в метаноле.
Предпочтительно берут количество спирта 6-12 частей по весу по отношению к обрабатываемому (2R,3S)-3-бензоиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионату 4,10-диацетокси2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1,7β-дигидрокси-9-оксотакс-11-ен-13α-ила.
Обычно воду добавляют таким образом, чтобы весовое соотношение вода/спирт было от
3:1 до 1:3. Добавленная вода до выделения кристаллов может содержать до 10 % (вес/объем)
минеральной основы, такой как гидрокарбонат натрия, чтобы рН реакционноспособной
смеси была выше или равна 7, предпочтительно между 7 и 8.
Тригидрат (2R,3S)-3-бензоиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4,10-диацетокси2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1,7β-дигидрокси-9-оксотакс-11-ен-13α-ила, который кристаллизуется, выделяют фильтрацией или центрифугированием, а затем сушат. Сушку
осуществляют при пониженном давлении в диапазоне 1-7 кПа, при t около 40 °С и полученный продукт, как известно, выдерживают в атмосфере, относительная влажность которой выше 20 %, и при температуре 0-60 °С, предпочтительно около 25 °С.
При осуществлении способа кристаллизацию ведут в присутствии аскорбиновой кислоты, которую добавляют во время растворения или получения суспензии в спирте
(2R,3S)-3-бензоиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4,10-диацетокси-2α-бензоилокси5β,20-эпокси-1,7β-дигидрокси-9-оксотакс-11-ен-13α-ила. Возможно использовать аскорбиновую кислоту до 1 % по весу.
Тригидрат (2R,3S)-3-бензоиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4,10-диацетокси2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1,7β-дигидрокси-9-оксотакс-11-ен-13α-ила исследуют путем термогравиметрического, дифференциального колориметрического анализа и дифракцией Х-лучей.
В частности, термогравиметрический анализ показывает потерю массы около 6 % в
диапазоне 25-140 °С, что соответствует трем молекулам воды на одну молекулу (2R,3S)-3бензоиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4,10-диацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси1,7β-дигидрокси-9-оксотакс-11-ен-13α-ила.
При осуществлении способа согласно изобретению, когда используют полусинтетический паклитаксель, полученный согласно способам, описанным в ЕР 0336840 или ЕР 0400971,
или в РСТ WO 94/07878, которые приводят промежуточно к получению паклитакселя,
гидрокси функции которого защищены, возможно воздействие непосредственно на раствор или суспензию (2R,3S)-3-бензоиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4,10-диацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1,7β-дигидрокси-9-оксотакс-11-ен-13α-ила, полученного после устранения защитных групп гидрокси функцией таксанового цикла и боковой
цепи. Например, следуя условиям способа РСТ WO 94/07878, получают промежуточно
(4S,5R)-3-бензоил-2-(4-метокси-фенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилат 4,10-диацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1-гидрокси-7β-триэтилсилилокси-9-оксотакс-11-ен-13α-ила,
защитные группы которого могут быть устранены с помощью трифторуксусной кислоты в метаноле.
Последующие примеры иллюстрируют представленное изобретение.
Пример 1.
В светозащищенный реактор помещают 5,014 г (4S,5R)-3-бензоил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата 4,10-диацетокси-2α-бензоилокси-5β,20эпокси-1-гидрокси-7β-триэтилсилилокси-9-оксотакс-11-ен-13α-ила, титр которого состав3
BY 5133 C1
ляет 98 % (4,52 ммоль) и 50 см3 метанола. В размешанную суспензию быстро добавляют 7 см3
трифторуксусной кислоты. Температура поднимается до ~35 °С. После охлаждения до t
около 5 °С добавляют 110 см3 до 6 % (вес/объем) водного раствора гидрокарбоната натрия, рН равно 7. Кристаллы выделяют фильтрацией на обожженном стекле и промывают
их 4 раза 15 см3 смеси метанол/вода (30-70 по объему). После сушки при сжатом давлении
при 35 °С получают 3,676 г (2R,3S)-3-бензоиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4,10диацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1,7β-дигидрокси-9-оксотакс-11-ен-13α-ила,
титр которого 93,1 % и ~4,8 % воды.
Выход чистого продукта 89,3 % по отношению к сложному эфиру.
Выдержанный в условиях относительной влажности до 20 % продукт стабилизируется
в содержании воды около 6 %. Диаграмма DPRX (Х-лучей) показывает, что полученный
таким образом продукт представлен в виде тригидрата (очевидная величина содержания воды
тригидрата (2R,3S)-3-бензоиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4,10-диацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1,7β-дигидрокси-9-оксотакс-11-ен-13α-ила составляет 5,95 %).
Пример 2.
В светозащищенный реактор помещают 3,006 г (4S,5R)-3-бензоил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата 4,10-диацетокси-2α-бензоилокси 5β,20эпокси-1-гидрокси-7β-триэтилсилиокси-9-оксотакс-11-ен-13α-ила, титр которого 98 %
(2,70 ммоль) и 30 см3 метанола. В размешанную суспензию добавляют 6,3 см3 трифторуксусной кислоты 99 %. После охлаждения до t около 5 °С добавляют 7,5 см3 деминерализованной воды в течение 15 мин. Кристаллы выделяют фильтрацией на обожженном стекле
и промывают их 3 раза 5 см3 смеси метанол/вода (80/20 по объему) при 5 °C. После сушки
при сжатом давлении при 35 °С получают 1,989 г (2R,3S)-3-бензоиламино-2-гидрокси-3фенилпропионата 4,10-диацетокси-2α-бензоилокси-5β,20-эпокси-1,7β-дигидрокси-9-оксотакс11-ен-13α-ила, титр которого 97,8 % и ~6,8 % воды.
По отношению к сложному эфиру выход продукта составляет 84,3 %.
а
б
Фиг. 2
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
4
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
134 Кб
Теги
by5133, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа