close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY5206

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 5206
(13) C1
(19)
7
(51) A 61K 47/48, 31/565,
(12)
47/40, A 61P 35/00
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
СОСТАВЫ ЭСТРАМУСТИНА С УЛУЧШЕННЫМИ
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ
BY 5206 C1
(21) Номер заявки: 960676
(22) 1996.06.21
(86) PCT/EP95/03438, 1995.09.01
(31) 9419153.3 (32) 1994.09.22 (33) GB
(46) 2003.06.30
(71) Заявитель: ФАРМАЦИЯ ЭНД АПДЖОН АБ (SE)
(72) Авторы: Алессандро МАРТИНИ; Джузеппе МАККАРИ; Лорена МУДЖЕТТИ; Джузеппе КОЛОМБО; Джованни
БУЦЦИ (IT)
(73) Патентообладатель: ФАРМАЦИЯ ЭНД
АПДЖОН АБ (SE)
(57)
1. Фармацевтическая композиция для перорального применения, содержащая производное эстрамустина и циклодекстрин при их молярном соотношении 1:(0,5-10,0), причем
в качестве производного эстрамустина она содержит эстрамустин-17-фосфат или эстрамустин-17-фосфата динатриевую соль.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что циклодекстрин является α-циклодекстрином, β-циклодекстрином, γ-циклодекстрином, частично этерифицированным β-циклодекстрином, диметил-β-циклодекстрином или дегидратированным циклодекстрином.
3. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что циклодекстрин является β-циклодекстрином.
4. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что циклодекстрин является гидроксипропил-β-циклодекстрином.
5. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что циклодекстрин является γ-циклодекстрином.
6. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что циклодекстрин является дегидратированным циклодекстрином.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-6, отличающаяся тем, что дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-7, отличающаяся тем, что
предназначена для лечения опухоли.
9. Применение циклодекстрина в качестве ингибитора осаждения производного эстрамустина в желудочно-кишечном тракте при получении лекарственного препарата для перорального введения, содержащего фармацевтическую композицию по любому из пп. 1-8.
10. Применение циклодекстрина по п. 9, отличающееся тем, что лекарственный препарат используется для лечения опухоли.
(56)
US 5126333 A, 1992.
CSERHATI TIBOR et al. CA. - 1994. - Vol. 121. - № 8. - P. 91546.
BY 5206 C1
US 3299104, 1967.
THE MERCK INDEX, 12th edition, 1996, 3749.
EP 0477107 A1, 1992.
EP 0351561 A, 1990.
Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим производное эстрамустина и циклодекстрин.
Циклодекстрины [здесь и ниже ЦД (CD)] - хорошо известные олигосахариды, состоящие из D-глюкозных остатков, имеющие структуру с цилиндрической пустотой, способную включать различные гостевые молекулы. В самом деле, одно из самых интересных
свойств ЦД заключается в их особенности образовывать включения или комплексы. Это
взаимодействие сильно зависит от гидрофобности молекулы гостя, пространственного затруднения между лекарственным средством и ЦД и размера ЦД полости. Так или иначе,
этот тип комплексообразования придает новые физико-химические свойства лекарственным средствам, и его интенсивно используют в фармацевтической области для улучшения
растворимости и стабильности активных лекарственных веществ [О. Bekers et al., Drug
Dev. Ind. Pharm., 17, 1503 (1991); J.Szejtli, Pharm. Tech. Int., February 1991, 15] и, как следствие, их характеристик растворения и биодоступности.
Более обычно, комплексообразованное лекарственное средство - ЦД используют для
улучшения биодоступности активных молекул, имеющих очень низкую растворимость в
воде, но хорошую скорость абсорбции (всасывания) через биологические мембраны [D.
Duchene et al., STP Pharma, 323 (1985)]. Указанные комплексы включения обычно получают в жидкой среде, и затем, после высушивания, их получают в форме порошка.
Пригодны различные способы получения твердых соединений включения, такие как
смешение [К. Uekama et al., Int. J. Pharm., 10, 1 (1982)], соосаждение [К. Uekama et al., Int.
J. Pharm., 16, 327 (1983)], сушка-распылением [Н. P. R. Bootsma et al., Int. J. Pharm., 51, 213
(1989)], сушка-замораживанием [Р. Chiesi et al., Патент США 4 603 123, 29 июля (1986)].
В некоторых случаях образование комплекса в твердой фазе является термодинамически самопроизвольным и включение обычно может быть достигнуто путем растирания [С.
Torricelli et al., Int. J. Pharm., 71,19 (1991)].
Нами неожиданно обнаружено, что характеристики биодоступности некоторых лекарственных средств могут быть еще улучшены с помощью ЦД также для молекул с высокой
растворимостью в воде, что теоретически не требует какого-либо конкретного подхода, в
частности, предназначенного для улучшения их растворимости или их скорости растворения из терапевтической лекарственной формы.
Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей производное эстрамустина и циклодекстрина.
Производные эстрамустина, в соответствии с изобретением, являются, например, соединения формулы I:
OR
, (I)
Cl CH
2
CH
2
N
Cl CH
2
CH
2
C
O
O
2
BY 5206 C1
O
где R означает
или
OH
P
O
R1
C
CH
(CH 2)n
NH
2
,
OH
где R1 представляет (С1-С4)-алкил и n равно 0, 1 или 2, и фармацевтически приемлемые
соли.
Особенно предпочтительными производными эстрамустина являются соединения
формулы 1, где
O
R обозначает
P
OH
, т.е. эстрамустин-17-фосфат, и его натриевая соль, т.е.
OH
Эстрамустин-17-динатрий фосфат; или где
O
R означает
CH
3
т.е. эстрамустин-17-L-аланинат, или его
,
метансульфонатная соль, т.е. эстрамустин-17-L-аланинат метансульфонат.
Эстрамустин-17-фосфат динатриевая соль (пат. Великобритании 1 016 959) является
лекарственный средством, используемым при опухоли простаты, наиболее широко при
лечении пациентов, которых нельзя далее лечить гормонами, и пациентов с плохим прогнозом. Лекарственное средство применяется для всех пациентов, у которых болезнь распространилась через метастатические опухоли. По мере того как опухоль уменьшается,
боль, вызываемая опухолью, также ослабевает. Несмотря на эффективность при лечении и
способность к всасыванию через желудочно-кишечную стенку, эстрамустин-17-фосфат
динатриевая соль имеет сильные ограничения при пероральном введении вследствие его
взаимодействия с пищей и питьем: необходимо вводить лекарственный препарат натощак
для того, чтобы избежать повторного осаждения лекарственного препарата, которое вызывается катионами и, в частности, ионами кальция [P.O.Gunnarsson et al., Europ. J. Clin.
Pharm., 38, 189 (1990)].
Этот факт существенно понижает биодоступность лекарственного средства и вызывает побочные эффекты в желудочно-кишечном тракте.
Эстрамустин-17-L-аланинат (патентная заявка ЕР 351561) имеет те же самые терапевтические показания, что и эстрамустин-17-фосфат динатриевая соль, и ему присущ тот же
самый недостаток, связанный с переосаждением, но вызываемым анионами, такими как
ионы хлора.
Данное изобретение, главным образом, относится к использованию любого ЦД, природного (α-ЦД, β-ЦД и γ-ЦД), синтетического или полусинтетического (как, например,
гидроксипропил-β-ЦД или диметил-β-ЦД) или дегидратированного [A.Martini et al., патент США 5 126 333, 30 июня (1992)].
В частности, предпочтительными циклодекстринами являются β-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин и γ-циклодекстрин.
Авторами неожиданно было обнаружено, что когда циклодекстрины смешивают с эстрамустин-17-фосфат динатриевой солью, растворимость лекарственного средства сама
по себе существенно не изменяется, но эффекты повторного осаждения лекарственного
средства, вызываемого катионами, совсем незначительны, поскольку циклодекстрины
способны загородить участок взаимодействия эстрамустин-17-фосфата с кальцием или
другими катионами.
Образование комплекса в растворе между лекарственным средством и соответствующим циклодекстрином может предотвратить повторное осаждение свободного лекарственного средства или соли лекарственного средства в физиологических условиях.
C
CH
NH
2
3
BY 5206 C1
Это явление может иметь большое преимущество при введении лекарственного средства, делая его биодоступность более высокой независимо от условий пустого/не пустого
желудка.
Циклодекстрины неожиданно оказались способными не только предотвращать повторное осаждение эстрамустин-17-фосфата в присутствии катионов, но, кроме того, позволять поступать в раствор лекарственному средству, когда, например, ионы кальция
присутствуют в среде растворения, и повторно растворять уже образованный осадок эстрамустин-17-фосфата с кальцием.
Показано, что циклодекстрины взаимодействуют с эстрамустин-17-L-аланинатом,
предотвращая повторное осаждение различными видами анионов.
Кроме того, необходимо обратить внимание на то, что для этого применения нет необходимости получать комплекс между лекарственным средством и циклодекстрином в
твердом состоянии, а достаточно ввести простую физическую смесь из двух химических
компонентов.
Соотношение между лекарственным средством и циклодекстрином может варьироваться, например, от 1:0,5 до 1:10 (молярное соотношение). Предпочтительное молярное
соотношение составляет от 1:1 до 1:4. Подходящий диапазон составляет от 1:1 до 1:2.
Фармацевтический состав, содержащий композицию согласно изобретению лекарственное средство - циклодекстрин, которая входит в объем изобретения, может быть получен
следующими известными и обычными способами. Предлагаемая система лекарственное
средство - циклодекстрин может быть использована для получения твердого, полутвердого
или жидкого составов для пероральных лекарственных форм, например таблеток, твердых
или мягких желатиновых капсул, саше и т.д., с добавлением или без добавления одного
или более наполнителей, обычно используемых для фармацевтических составов. Могут
присутствовать фармацевтически приемлемые носители или разбавители.
Доза зависит от возраста, веса, состояний пациента и способа введения. Например, доза, предназначенная для перорального введения людям, составляет от 50 до 1500 мг ежедневно.
Данное изобретение относится также к фармацевтической композиции, указанной
выше, для использования в способе лечения человека или животного с помощью терапии,
в частности для лечения опухоли.
Данное изобретение также относится к применению циклодекстрина при получении
лекарственного препарата, пригодного для перорального введения производного эстрамустина пациенту, причем указанный лекарственный препарат содержит производное эстрамустина и циклодекстрин, и к применению циклодекстрина при получении лекарственного
препарата для лечения опухоли, причем лекарственный препарат содержит производное
эстрамустина и циклодекстрин.
Композиция по настоящему изобретению может быть использована в способе лечения
или предотвращения опухоли, который включает введение субъекту, страдающему от нее
или предрасположенному к ней, эффективного количества композиции.
Следующие примеры представлены только с целью лучшей иллюстрации данного
изобретения, но их не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения.
Пример 1
К раствору НСl/КСl буфера (I = 0,1) с рН 3,1, содержащему 640 мкг/мл эстрамустин17-фосфат динатриевой соли (ЭФС, EPS), добавляют соответствующие количества хлорида кальция, для того чтобы достигнуть молярное отношение лекарственное средство : соль
в интервале от 1:0 до 1:1.
Образцы фильтруют и количество эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли в растворе анализируют с помощью УФ-спектроскопии.
Результаты приведены в табл. 1.
4
BY 5206 C1
Таблица 1
Молярные отношения
ЭФС:СаСl2
1:0
1: 0,25
1:0,5
1: 1
ЭФС в растворе
100 %
42 %
21 %
14 %
Пример 2
К раствору НСl/КСl буфера (I = 0,1) с рН 3,1, содержащему около 1 мг/мл эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли (ЭФС, EPS) и различные количества циклодекстринов:
β-циклодекстрин (β-ЦД), 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (ГП-β-ЦД) или γ-циклодекстрин (γ-ЦД), добавляют соответствующие количества хлорида кальция, для того чтобы молярное отношение лекарственное средство : соль было 1:1. Образцы фильтруют и количество эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли в растворе анализируют с помощью УФ-спектроскопии.
Результаты представлены в табл. 2а, 2b и 2с.
Таблица 2а
Молярные отношения
ЭФС в растворе
ЭФС:β-ЦД:СаСl2
1:0:1
16 %
1:1:1
52 %
1:2:1
90 %
1:3:1
100 %
1:4:1
100 %
Таблица 2b
Молярные отношения
ЭФС:ГП-β-ЦД:СаСl2
1:0:1
1:1:1
1:2:1
1:3:1
1:4:1
ЭФС в растворе
16 %
54 %
78 %
100 %
100 %
Таблица 2с
Молярные отношения
ЭФС: γ-ЦД:СаСl2
1:0:1
1:1:1
1:2:1
1:3:1
1:4:1
ЭФС в растворе
16 %
52 %
87 %
100 %
100 %
Пример 3
К раствору НСl/КСl буфера (I = 0,1) с рН 3,1, содержащему около 1 мг/мл эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли (ЭФС, EPS) и различные количества циклодекстринов:
β-циклодекстрин (β-ЦД), 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (ГП-β-ЦД) или γ-циклодекстрин (γ-ЦД), добавляют соответствующие количества хлорида кальция, для того чтобы получить молярное отношение лекарственное средство : соль 1:2. Образцы фильтруют и коли5
BY 5206 C1
чество эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли в растворе анализируют с помощью УФспектроскопии.
Результаты представлены в табл. 3а, 3b и 3с.
Таблица 3а
Молярные отношения
ЭФС:β-ЦД:СаСl2
1:0:2
1:1:2
1:2:2
1:3:2
1:4:2
ЭФС в растворе
4%
51 %
86 %
100 %
100 %
Таблица 3b
Молярные отношения
ЭФС:ГП-β-ЦД:СаСl2
1:0:2
1:1:2
1:2:2
1:3:2
1:4:2
ЭФС в растворе
4%
57 %
77 %
100 %
100 %
Таблица 3с
Молярные отношения
ЭФС: γ-ЦД:СаСl2
1:0:2
1:1:2
1:2:2
1:3:2
1:4:2
ЭФС в растворе
4%
39 %
56 %
96 %
98 %
Пример 4
К раствору НСl/КСl буфера (I = 0,1) с рН 3,1, содержащему около 1 мг/мл эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли (ЭФС, EPS) и различные количества циклодекстринов:
β-циклодекстрин (β-ЦД) или 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (ГП-β-ЦД) или γциклодекстрин (γ-ЦД), добавляют соответствующие количества хлорида кальция, для того
чтобы получить молярное отношение лекарственное средство : соль 1:4. Образцы фильтруют и количество эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли в растворе анализируют с
помощью УФ-спектроскопии.
Результаты представлены в табл. 4а, 4b и 4с.
Таблица 4а
Молярные отношения
ЭФС:β-ЦД:СаСl2
1:0:4
1:1:4
1:2:4
1:3:4
1:4:4
ЭФС в растворе
4%
48 %
81 %
100 %
100 %
6
BY 5206 C1
Таблица 4b
Молярные отношения
ЭФС:ГП-β-ЦД:СаСl2
1:0:4
1:1:4
1:2:4
1:3:4
1:4:4
ЭФС в растворе
4%
49 %
77 %
100 %
100 %
Таблица 4с
Молярные отношения
ЭФС:γ-ЦД:СаСl2
1:0:4
1:1:4
1:2:4
1:3:4
1:4:4
ЭФС в растворе
4%
30 %
65 %
92 %
100 %
Пример 5
К раствору НСl/КСl буфера (I = 0,1) с рН 3,1, содержащему около 1 мг/мл эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли (ЭФС, EPS) и 1 моль хлорида кальция на моль ЭФС,
добавляют различные количества циклодекстринов: β-циклодекстрин (β-ЦД), 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (ГП-β-ЦД) или γ-циклодекстрин (γ-ЦД), для того чтобы получить молярное отношение лекарственное средство : соль от 1:0 до 1:4, для оценки солюбилизирующих свойств циклодекстринов в растворении предварительно образованного
осадка ЭФС с кальцием. Образцы фильтруют и количество эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли в растворе анализируют с помощью УФ-спектроскопии.
Результаты представлены в табл. 5а, 5b и 5с.
Таблица 5а
Молярные отношения
ЭФС в растворе
ЭФС:СаСl2:β-ЦД
1:1:0
16 %
1:1:2
77 %
1:1:3
83 %
1:1:4
95 %
Таблица 5b
Молярные отношения
ЭФС:СаСl2:ГП-β-ЦД
1:1:0
1:1:2
1:1:3
1:1:4
ЭФС в растворе
16 %
65 %
67 %
73 %
Таблица 5с
Молярные отношения
ЭФС:СаСl2: γ-ЦД
1:1:0
1:1:2
1:1:3
1:1:4
ЭФС в растворе
16 %
64 %
68 %
75 %
7
BY 5206 C1
Пример 6
К раствору НСl/КСl буфера (I = 0,1) с рН 3,1, содержащему около 1 мг/мл эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли (ЭФС, EPS) и 2 моля хлорида кальция на моль ЭФС,
добавляют различные количества циклодекстринов: β-циклодекстрин (β-ЦД), 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (ГП-β-ЦД) или γ-циклодекстрин (γ-ЦД), для того чтобы молярное
отношение лекарственное средство : соль было от 1:0 до 1:4, для оценки солюбилизирующих
свойств циклодекстринов в растворении предварительно образованного осадка ЭФС с
кальцием. Образцы фильтруют и количество эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли в
растворе анализируют с помощью УФ-спектроскопии.
Результаты представлены в табл. 6а, 6b и 6с.
Таблица 6а
Молярные отношения
ЭФС:СаСl2:β-ЦД
1:2:0
1:2:1
1:2:2
1:2:3
1:2:4
ЭФС в растворе
4%
52 %
66 %
74 %
84 %
Таблица 6b
Молярные отношения
ЭФС:СаСl2:ГП-β-ЦД
1:2:0
1:2:1
1:2:2
1:2:3
1:2:4
ЭФС в растворе
4%
52 %
59 %
63 %
65 %
Таблица 6с
Молярные отношения
ЭФС:СаСl2: γ-ЦД
ЭФС в растворе
1:2:0
1:2:1
1:2:2
1:2:3
1:2:4
4%
41 %
51 %
57 %
62 %
Пример 7
К раствору НСl/КСl буфера (I = 0,1) с рН 3,1, содержащему около 1 мг/мл эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли (ЭФС, EPS) и 4 моля хлорида кальция на моль ЭФС, добавляют различные количества циклодекстринов: β-циклодекстрин (β-ЦД), 2-гидроксипропил-βциклодекстрин (ГП-β-ЦД) или γ-циклодекстрин (γ-ЦД), для того чтобы молярное отношение
лекарственное средство : соль было от 1:0 до 1:4, для оценки солюбилизирующих свойств
циклодекстринов в растворении предварительно образованного осадка ЭФС с кальцием.
Образцы фильтруют и количество эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли в растворе
анализируют с помощью УФ-спектроскопии.
Результаты представлены в табл 7а, 7b и 7с.
8
BY 5206 C1
Таблица 7а
Молярные отношения
ЭФС:СаСl2:β-ЦД
1:4:0
1:4:1
1:4:2
1:4:3
1:4:4
ЭФС в растворе
4%
50 %
64 %
69 %
79 %
Таблица 7b
Молярные отношения
ЭФС:СаСl2:ГП-β-ЦД
1:4:0
1:4:1
1:4:2
1:4:3
1:4:4
ЭФС в растворе
4%
49 %
56 %
59 %
63 %
Таблица 7с
Молярные отношения
ЭФС:СаСl2: γ-ЦД
ЭФС в растворе
1:4:0
1:4:1
1:4:2
1:4:3
1:4:4
4%
45 %
50 %
55 %
61 %
Пример 8
Тест на скорость растворения проводили сравнивая характеристики уже продаваемого,
свободного циклодекстрина, состава эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли и состава, содержащего эстрамустин-17-фосфат динатриевая соль : гидроксипропил-β-циклодекстрин
(ЭФС/ГП-β-ЦД) в молярном соотношении 1:2. Условия соответствовали тесту на скорость
растворения USP XII No.l (способ корзины) в погруженных состояниях, 37 °С, 100 об/мин,
НСl/КСl буфер рН 3,1 (I = 0,1) с 1 молем хлорида кальция в среде растворения на моль лекарственного средства.
Результаты показаны в табл. 8.
Время (минуты)
30
Таблица 8
Процент в растворе
ЭФС
ЭФС/ГП-β-ЦД
10,0
94
Пример 9
Тест на скорость растворения проводили сравнивая характеристики различных составов эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли (ЭФС), содержащих различные циклодекстрины: β-циклодекстрин (β-ЦД), 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (ГП-β-ЦД), γ-циклодекстрин (γ-ЦД) или дегидратированный-β-циклодекстрин (де-β-ЦД) в молярном отношении 1:2 с
лекарственным средством. Условия соответствовали тесту на скорость растворения USP XII
No.l (способ корзины) в погруженных состояниях, 37 °С, 100 об/мин, НСl/КСl буфер рН 3,1
(I = 0,1) с 1 молем хлорида кальция в среде растворения на моль лекарственного средства.
9
BY 5206 C1
Результаты показаны в таблице 9.
Таблица 9
Время (минуты)
30
Процент в растворе
ЭФС:ЦД молярное отношение с
β-ЦД
ГП-β-ЦД
γ-ЦД
де-γ-ЦД
100
100
100
100
Пример 10
Тест на скорость растворения проводили сравнивая характеристики различных составов эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли (ЭФС), содержащих различные циклодекстрины: β-циклодекстрин (β-ЦД) или 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (ГП-β-ЦД) в 1:2
молярном отношении с лекарственным средством. Условия соответствовали тесту на скорость растворения USP XII No.l (способ корзины) в погруженных состояниях, 37 °С, 100
об/мин, НСl/КСl буфер рН 6,8 (I = 0,1) с 1 молем хлорида кальция в среде растворения на
моль лекарственного средства.
Результаты показаны в табл. 10.
Таблица 10
Время (минуты)
30
Процент в растворе
ЭФС:ЦД молярное отношение с
β-ЦД
ГП-β-ЦД
93
100
Пример 11
Тест на скорость растворения проводили сравнивая характеристики различных составов эстрамустин-17-фосфат динатриевой соли (ЭФС), содержащих различные циклодекстрины: β-циклодекстрин (β-ЦД) или 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (ГП-β-ЦД) в 1:2
молярном отношении с лекарственным средством. Условия соответствовали тесту на скорость растворения USP XII No.l (способ корзины) в погруженных состояниях, 37 °С, 100
об/мин, НСl/КСl буфер рН 3,1 (I = 0,1) с 5 молями хлорида кальция в среде растворения на
моль лекарственного средства.
Результаты показаны в табл. 11.
Время (минуты)
30
Таблица 11
Процент в растворе
ЭФС:ЦД молярное отношение с
β-ЦД
ГП-β-ЦД
100
100
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
10
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
160 Кб
Теги
by5206, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа