close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY5209

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 5209
(13) C1
(19)
7
(51) C 07D 279/02, 417/04,
(12)
417/06, 417/12,
417/14, 275/06,
A 61K 31/54,
A 61P 9/10
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
ПРОИЗВОДНЫЕ ДИОКСИДА БЕНЗОТИАЗИНА,
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ИНГИБИРУЮЩАЯ
РЕЦЕПТОР ЭНДОТЕЛИНА, И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ
РЕЦЕПТОРА ЭНДОТЕЛИНА
(21) Номер заявки: 971330
(22) 1997.09.19
(86) PCT/US96/01093, 1996.01.26
(31) 08/393.143 (32) 1995.02.21 (33) US
(46) 2003.06.30
(71) Заявитель: Варнер-Ламберт Компани
(US)
(72) Авторы: Кент Элен БЕРРИМЭН; Эми
Мэй БУНКЕР; Аннете Мэриэн ДОЭРТИ; Джереми Джон ЭДМУНДС (US)
(73) Патентообладатель: Варнер-Ламберт
Компани (US)
(57)
Производные диоксида бензотиазина общей формулы I:
Ra
X
, (I)
Rd
Rb
N
R2
S
где R2 - С1-С7-алкил или группа формулы
BY 5209 C1
(CH2)n
O
O
Rc
,
каждый из Rа и Rс означает от одного до пяти заместителей, Rb - от одного до четырех заместителей, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей водород, хлор,
метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу, группы OR и OCH2 OR, где R - водород,
С1 -С6-алкил или фенил,
Rd - CO2R, SO3R или CONRR1, где R1 = R, а R имеет вышеуказанные значения,
n - целое число от 0 до 2,
---- - простая или двойная связь,
Х - (СН2)n или S(O)n, где n имеет вышеуказанные значения,
или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты или основания.
2. Производные диоксида бензотиазина общей формулы I по п. 1,
где R2 - С1-С5-алкил или группа формулы
BY 5209 C1
Rc
(CH2)n
,
каждый из Rа и Rс означает от одного до пяти заместителей, Rb - от одного до четырех заместителей, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей водород, хлор,
метилендиоксигруппу и этилендиоксигруппу,
Rd – карбоксил,
n - целое число от 0 до 1,
---- - двойная связь,
Х - (СН2)n или сульфонил.
3. Производные диоксида бензотиазина общей формулы I по п. 1
где R2 - С1-С5-алкил или группа формулы
Rc
(CH2)n
,
каждый из Rа и Rс означает от одного до пяти заместителей, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей водород и хлор,
Rb означает от одного до четырех заместителей, независимо друг от друга выбранных
из группы, включающей водород и хлор,
Rа, Rс и Rb независимо друг от друга, также могут означать до двух заместителей из
группы, включающей метилендиоксигруппу и этилендиоксигруппу,
n - целое число от 0 до 1,
---- - двойная связь,
Х - (СН2)n или сера.
4. Производные диоксида бензотиазина общей формулы I по п. 1, представляющие собой соединения, выбранные из группы, включающей
4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-метил-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту,
4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-бензо-[1,3]диоксол-5-илметил-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту,
4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-бензил-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту,
4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(4-метоксибензил)-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту,
4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1,1-диоксо-2-(3,4,5-триметоксибензил)-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту,
4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(2-карбоксиметокси-4-метоксибензил)-1,1-диоксо-1,2-дигидро1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту,
4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(6-хлорбензо[1,3]диоксол-5-илметил)-1,1-диоксо-1,2-дигидро6
1λ -бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту,
4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(7-метоксибензо[1,3]диоксол-5-илметил)-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту,
2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4-(3,4-диметоксифенил)-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту,
2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-1,1-диоксо-4-(3,4,5-триметоксифенил)-1,2-дигидро6
1λ -бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту,
N-(4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-1,1-диоксо-1,2-дигидро6
1λ -бензо[е][1,2]тиазин-3-карбонил)бензосульфонамид,
4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-6-метокси-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту,
2
BY 5209 C1
2,4-бис-бензо[1,3]диоксол-5-ил-6,7-диметокси-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту,
4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(2-хлорбензил)-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин3-карбоновую кислоту,
2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-7-метокси-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту и
2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту.
5. Производные диоксида бензотиазина общей формулы I по п. 1, представляющие собой
соединения, выбранные из группы, включающей
4-(бензо[1,3]диоксол-5-илcульфанил)-2-метил-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту,
2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4-(бензо[1,3]диоксол-5-илсульфанил)-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту,
4-(бензо[1,3]диоксол-5-илсульфанил)-2-(4-метоксибензил)-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту,
4-(бензо[1,3]диоксол-5-илсульфанил)-2-(карбоксиметокси-4-метоксибензил)-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту,
4-(бензо[1,3]диоксол-5-илсульфанил)-2-(7-метоксибензо[1,3]диоксол-5-илметил)-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту,
2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4-(3,4-диметоксифенилсульфанил)-1,1-диоксо-1,2-дигидро6
1λ -бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту,
2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4-(3-метоксифенилсульфанил)-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту,
2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4-(бензо[1,3]диоксол-5-илсульфанил)-6,7-диметокси-1,1диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту,
2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4-(бензо[1,3]диоксол-5-илсульфанил)-6-метокси-1,1диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту,
4-(бензо[1,3]диоксол-5-илсульфанил)-2-(2-хлорбензил)-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту,
2-(2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил)-4-(бензо[1,3]диоксол-5-илсульфанил)-1,1-диоксо1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту и
метиловый эфир 2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-1,1-диоксо-4-(трифторметансульфонилокси)-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновой кислоты.
6. Фармацевтическая композиция, ингибирующая рецептор эндотелина, содержащая
активное вещество на основе гетероциклического соединения и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве гетероциклического соединения содержит производное диоксида бензотиазина общей формулы I:
Ra
X
(I)
Rd
Rb
N
R2
S
где R2 - С1-С7-алкил или группа формулы
O
O
3
BY 5209 C1
Rc
(CH2)n
,
каждый из Rа и Rс означает от одного до пяти заместителей, Rb - от одного до четырех заместителей, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей водород, хлор,
метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу, группы OR и OCH2OR, где R - водород, С1С6-алкил или фенил,
Rd - CO2R, SO3R или CONRR1, где R1 = R, а R имеет вышеуказанные значения,
n - целое число от 0 до 2,
---- - простая или двойная связь,
Х - (СН2)n или S(O)n, где n имеет вышеуказанные значения
или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты или основания в терапевтически эффективном количестве.
7. Способ ингибирования рецептора эндотелина путем введения млекопитающему активного вещества на основе гетероциклического соединения, отличающийся тем, что указанному млекопитающему вводят производное диоксида бензотиазина общей формулы I:
Ra
X
, (I)
Rd
Rb
N
R2
S
где R2 - С1-С7-алкил или группа формулы
O
O
Rc
(CH2)n
каждый из Rа и Rс означает от одного до пяти заместителей, Rb - от одного до четырех заместителей, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей водород, хлор,
метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу, группы OR и OCH2OR, где R - водород, С1С6-алкил или фенил,
Rd - CO2R, SO3R или CONRR1, где R1 = R, а R имеет вышеуказанные значения,
n - целое число от 0 до 2,
---- - простая или двойная связь,
Х - (СН2)n или S(O)n, где n имеет вышеуказанные значения
или его фармацевтически приемлемую соль в терапевтически эффективном количестве в
форме разовой дозы.
(56)
US 5389620 A, 1995.
US 3939268 A, 1976.
SU 329891, 1972.
SU 459229, 1975.
SU 419036, 1974.
WO 90/15607 A1.
4
BY 5209 C1
Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям с ценными биологическими свойствами, в частности к производным диоксида бензотиазина, фармацевтической композиции на их основе, обладающей ингибирующей рецептор эндотелина
активностью, и способу ингибирования рецептора эндотелина.
Известно применение в качестве ингибитора рецептора эндотелина производных циклопентена с приконденсированным гетероароматическим кольцом (см. патент США 5 389 620,
кл. А 61К 31/435, С 07D 221/04, 14.02.1995 г.).
Задачей изобретения является расширение арсенала гетероциклических соединений,
пригодных в качестве активного вещества фармацевтической композиции, обладающей
ингибирующей рецептор эндотелина активностью.
Поставленная задача решается предлагаемыми производными диоксида бензотиазина
общей формулы I:
Ra
X
d
R
,
b
R
N
2
S
O
2
где R означает C1-C7-алкил или группу формулы
R
O
Rc
(CH2)n
,
каждый из Ra и Rc означает от одного до пяти заместителей, a Rb означает от одного до
четырех заместителей, независимо друг от друга выбираемых из группы, включающей водород, хлор, метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу, группы OR и OCH2OR, где R
означает водород, С1-С6-алкил или фенила; Rd означает группы CO2R, SO3R, CONRR1 где
R1 = R, a R имеет вышеуказанное значение;
n означает целое число от 0 до 2;
--- означает простую или двойную связь;
X означает (CH2)n или S(O)n, где n имеет вышеуказанное значение,
или их фармацевтически приемлемыми солями присоединения кислоты или основания.
В первую группу предпочтительных производных диоксида бензотиазина вышеприведенной формулы I входят соединения, у которых R2 означает С1-С5-алкил или группу
формулы
Rc
(CH2)n
,
каждый из Ra и Rc означает от одного до пяти заместителей, a Rb означает от одного до
четырех заместителей, независимо друг от друга выбираемых из группы, включающей водород, хлор, метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу;
Rd означает карбоксил;
n означает целое число от 0 до 1;
--- означает двойную связь;
X означает (CH2)n или сульфонил.
5
BY 5209 C1
Во вторую группу предпочтительных производных диоксида бензотиазина вышеприведенной формулы I входят соединения, у которых R2 означает С1-С5-алкил или группу
формулы
Rc
(CH2)n
,
каждый из Ra и Rc означает от одного до пяти заместителей, независимо друг от друга выбираемых из группы, включающей водород и хлор;
Rb означает от одного до четырех заместителей, независимо друг от друга выбираемых из группы, включающей водород и хлор;
Ra, Rb, Rc также, независимо друг от друга, могут означать вплоть до двух заместителей из группы, включающей метилендиоксигруппу и этилендиоксигруппу;
n означает целое число от 0 до 1;
--- означает двойную связь;
X означает (СН2)n или серу.
В частности предпочитаются производные диоксида бензотиазина вышеприведенной
формулы I, которые выбраны из группы, включающей:
4-бензо[1,3]диоксол-3-ил-2-метил-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3карбоновую кислоту;
4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту;
4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-бензил-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3карбоновую кислоту;
4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(4-метоксибензил)-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту;
4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1,1-диоксо-2-(3,4,5-триметоксибензил)-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту;
4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(2-карбоксиметокси-4-метоксибензил)-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту;
4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(6-хлорбензо[1,3]диоксол-5-ил-метил)-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту;
4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(7-метоксибензо[1,3]диоксол-5-ил-метил)-1,1-диоксо-1,2дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту;
2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил-4-(3,4-диметоксифенил)-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту;
2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил-1,1-диоксо-4-(3,4,5-триметоксифенил)-1,2-дигидро1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту;
N-(4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил-1,1-диоксо-1,2-дигидро1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбонил)-бензолсульфонамид;
4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил-6-метокси-1,1-диоксо-1,2дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту;
2,4-бис-бензо[1,3]диоксол-5-ил-6,7-диметокси-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ 6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту;
4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(2-хлорбензил)-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин3-карбоновую кислоту;
2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил-4-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-7-метокси-1,1-диоксо-1,2дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту;
2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-1,1-диоксо1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту;
6
BY 5209 C1
4-(бензо[1,3]диоксол-5-ил-сульфанил)-2-метил-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ 6 -бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту;
2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил-4-(бензо[1,3]диоксол-5-ил-сульфанил)-1,1-диоксо-1,2дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту;
4-(бензо[1,3]диоксол-5-ил-сульфанил)-2-(4-метоксибензил)-1,1-диоксо-1-дигидро-1λ6бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту;
4-(бензо[1,3]диоксол-5-ил-сульфанил)-2-(карбоксиметокси-4-метоксибензил)-1,1-диоксо1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту;
4-(бензо[1,3]диоксол-5-ил-сульфанил)-2-(7-метоксибензо[1,3]диоксол-5-ил-метил)-1,1диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту;
2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил-4-(3,4-диметоксифенилсульфанил)-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту;
2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил-4-(3-метоксифенилсульфанил)-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту;
2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил-4-(бензо[1,3]диоксол-5-ил-сульфанил)-6,7-диметокси-1,1диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту;
2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил-4-(бензо[1,3]диоксол-5-ил-сульфанил)-6-метокси-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту;
4-(бензо[1,3]диоксол-5-ил-сульфанил)-2-(2-хлорбензил)-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту;
2-(2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил)-4-(бензо[1,3]диоксол-5-ил-сульфанил)-1,1-диоксо-1,2дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновую кислоту
и
метиловый эфир 2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил-1,1-диоксо-4-(трифторметансульфонилокси)-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновой кислоты.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формулы I
включают соли, происходящие от нетоксичных неорганических кислот, таких как соляная
кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, бромоводородная кислота,
йодоводородная кислота, фтороводородная кислота, фосфористая кислота и тому подобные, также как соли, происходящие от нетоксичных органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые кислоты, алкандиовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и
ароматические сульфокислоты и т.д. Таким образом, такие соли включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид, ацетат, трифторацетат, пропионат,
каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацинат, фумарат, малеат,
манделат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, бензолсульфонат,
толуолсульфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, тартрат, метансульфонат и тому подобные.
Также рассматриваются соли аминокислот, такие как аргинат, глюконат, галактуронат и
тому подобные (см., например, Berge S.M. и др. "Фармацевтические соли", Journal of
Pharmaceutical Science, 66, 1-19 (1977)).
Соли присоединения кислоты вышеуказанных основных соединений получают обычным образом путем введения в контакт соединения в форме свободного основания с достаточным количеством желательной кислоты.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания получают с помощью
металлов или аминов, таких как щелочные или щелочноземельные металлы или органические амины. Примерами используемых в качестве катионов металлов являются натрий,
калий, магний, кальций и тому подобные.
Примерами пригодных аминов являются N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин,
холин, диэтаноламин, дициклогексиламин, этилендиамин, N-метилглюкамин и прокаин
7
BY 5209 C1
(см., например, Berge S.M. и др. "Фармацевтические соли", Journal of Pharmaceutical Science, 66, 1-19 (1977)).
Соли присоединения основания вышеуказанных кислых соединений получают обычным образом путем введения в контакт соединения в форме свободной кислоты с достаточным количеством желательного основания.
Некоторые из соединений согласно настоящему изобретению могут существовать в
несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. Обычно сольватированные формы, включая гидратированные формы, эквивалентны несольватированным формам и входят в рамки настоящего изобретения.
Некоторые из соединений согласно настоящему изобретению содержат один или более хиральных центров, и каждый центр может иметь конфигурацию R или S. Настоящее
изобретение включает все энантиомерные и эпимерные формы, а также их соответствующие диастереомерные смеси.
Вторым объектом изобретения является фармацевтическая композиция, обладающая
активностью, ингибирующей рецептор эндотелина, содержащая в качестве активного вещества производные диоксида бензотиазина вышеприведенной формулы I или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты или основания в терапевтически
эффективном количестве, а также фармацевтически приемлемый носитель.
Предлагаемую фармацевтическую композицию, которая может представлять собой
любой стандартный препарат, получают известными в фармацевтической промышленности приемами.
Примеры возможных препаратов
Таблетки
10 мг активного вещества, например примера 24
50 мг лактозы
35 мг кукурузного крахмала
5 мг стеарата магния.
Ингредиенты перемешивают с получением смеси, которую известными приемами переводят в таблетки весом 100 мг.
Раствор
10 мг активного вещества, например примера 35
40 мг 70 %-го раствора сорбита
20 мг бензоата натрия
5 мг сахарина
10 мг красного красителя
20 мг вишневого аромата
100 мл дистиллированной воды.
Ингредиенты тщательно перемешивают и наполняют в емкости, которые стерильно
закрывают.
Третьим объектом изобретения является способ ингибирования рецептора эндотелина
путем введения пациенту производного диоксида бензотиазина вышеприведенной формулы I в терапевтически эффективном количестве в форме разовой дозы.
Проведенные испытания показывают, что соединения согласно изобретению проявляют антагонистическую по отношению к эндотелину активность. Так, соединения исследовали на их способность ингибировать связывание [125I]-ЭТ-1([125I]-эндотелин-1) при
испытании с рецептором. Ряд соединений также был испытан на антагонистическую активность путем ингибирования стимулированного эндотелином-1 выделения арахидоновой кислоты и стимулированной эндотелином-1 вазоконстрикции. Были использованы
нижеследующие методики испытаний (Doherty A.M. и др. "Предназначение С-концевых
пептидных антагонистов эндотелина: взаимосвязь активности со структурой ЭТ-1[16-21,
D-His16]", Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 3, 497-502 (1993)).
8
BY 5209 C1
Испытание на связывание радиолиганда
В экспериментах на связывание используют следующие культивированные клетки:
гладкомышечные сосудистые клетки почечной артерии кролика (ERBA-А), экспрессирующие рекомбинантный человеческий рецептор эндотелин-А, содержащие тирозинкиназу лейкоцитарные клетки (HERBA-A) и экспрессирующие рекомбинантный человеческий
рецептор эндотелин-Б клетки К-1 яичника китайского хомячка (HERBA-B).
Мембраны получают из культивированных клеток путем лизиса клеток в холодном лизирующем буфере (5 ммоль 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазин-этансульфокислоты, 2 ммоль этилендиаминтетрауксусной кислоты, значение рН составляет 7,4) и гомогенизации с помощью
гомогенизатора Даунса "А". Гомогенат центрифугируют в течение двадцати минут при температуре 4 °С и с ускорением 30 000 g. Осадки мембран после центрифугирования суспендируют в холодном буфере, содержащем 20 ммоль трис(гидроксиметил)аминометана, 2 ммоль
этилендиаминтетрауксусной кислоты, 200 мкмоль Пефаблока, 10 мкмоль содержащего фосфор крахмала, 10 мкмоль лейпептина, 1 мкмоль пепстатина (значение рН составляет 7,4), и
замораживают при температуре -80 °С до использования. Мембраны оттаивают и гомогенизируют с помощью политрона Бринкманна, затем разбавляют в буфере для ткани, содержащем 20 ммоль трис(гидроксиметил)аминометана, 2 ммоль этилендиаминтетрауксусной
кислоты, 200 мкмоль Пефаблока и 100 мкмоль бацитрацина (значение рН составляет 7,4). Радиолиганд и конкурирующие лиганды получают в буфере для связывания, содержащем
20 ммоль трис(гидроксиметил)аминометана, 2 ммоль этилендиаминтетрауксусной кислоты и
0,1 % бычьего сывороточного альбумина.
Испытания на конкурирующее связывание начинают с комбинирования мембран,
[125I]-ЭТ-1 (40 пмоль) и конкурирующего лиганда в конечном объеме 250 мкл и инкубировании в течение двух часов при 37 °С. Испытание заканчивают фильтрацией через фильтры Ватман GF/B, которые предварительно пропитывают с помощью буфера, содержащего
50 ммоль трис(гидроксиметил)аминометана, 0,2 % бычьего сывороточного альбумина и
100 мкмоль бацитрацина (значение рН составляет 7,4). Неспецифическое связывание определяют как связывание в присутствии 100 нмоль эндотелина-1.
Ингибирование in vitro стимулированного эндотелином-1 выделения арахидоновой
кислоты (АКБ) в культивированных сосудистых гладкомышечных клетках кролика (эндотелин-А) с помощью соединений согласно изобретению
Антагонистическую активность определяют по способности добавляемых соединений
уменьшать стимулированное эндотелином выделение арахидоновой кислоты в культивированных гладкомышечных сосудистых клетках. Содержащей [3Н]-арахидоновую кислоту средой
является 1,2-диметоксиэтан / F 12 + 0,5 % фетальной телячьей сыворотки × 0,25 мКю/мл
[3Н]-арахидоновой кислоты (Амерсхам). Конфлюэнтные монослои культивированных
гладкомышечных сосудистых клеток почечной артерии кролика инкубируют в 0,5 мл вышеуказанной среды в течение восемнадцати часов при температуре 37 °С в присутствии
5 % диоксида углерода. Среду отсасывают и клетки промывают один раз с помощью буфера для анализа (сбалансированный раствор солей Хэнка + 10 ммоль 4-(2-гидроксиэтил)1-пиперазинэтансульфокислоты + 1 мг/мл не содержащего жирных кислот бычьего сывороточного альбумина) и инкубируют в течение пяти минут с 1 мл предварительно нагретого буфера для анализа. Этот раствор отсасывают, после чего добавляют 1 мл предварительно нагретого буфера для анализа и инкубируют далее в течение следующих пяти
минут. Подобным образом проводят окончательную пятиминутную инкубацию. Повторяют ту же самую последовательность операций при включении 10 мкл испытуемого соединения (от 1 нмоль до 1 мкмоль) и 10 мкл эндотелина-1 (0,3 нмоль) и инкубацию
продолжают в течение тридцати минут. Этот раствор затем собирают, добавляют 10 мл
коктейля для сцинтилляционного счета и определяют количество [3H]-арахидоновой кислоты в сцинтилляционном счетчике.
9
BY 5209 C1
Антагонизм in vitro стимулированной эндотелином-1 вазоконстрикции (VERA-A) в
бедренной артерии кролика (эндотелин-А) и стимулированной сарафотоксином-6с вазоконстрикции в легочной артерии кролика (эндотелин-Б)
Самцов новозеландских кроликов умерщвляют путем цервикального смещения и
обескровливания. Бедренную и легочную артерии изолируют, очищают от соединительной ткани и разрезают на кольца по 4 мм шириной. Эндотелий денудируют путем помещения колец на гиподермическую трубку (размер 32 для бедренных колец и размер 28 для
легочных колец; Смолл Парте Инк., Майями, Флорида) и осторожного их вращения. Денудированные кольца вносят в ванны для органов объемом 20 мл, содержащие бикарбонатный буфер Кребса (состав: 118,2 ммоль хлорида натрия; 24,8 ммоль гидрокарбоната
натрия; 4,6 ммоль хлорида калия; 1,2 ммоль гептагидрата сульфата магния; 1,2 ммоль дигидрофосфата калия; дигидрат хлорида кальция; 0,026 ммоль динатрийкальциевой соли
этилендиаминтетрауксусной кислоты; 10,0 ммоль декстрозы), которые поддерживают при
температуре 37 °С и непрерывно насыщают кислородом с 5 % диоксида углерода (значение рН составляет 7,4). Остающееся без изменений растяжение устанавливают при 3,0 г
для бедренной и 4,0 г для легочной артерий; кольца оставляют в этом состоянии на 90 минут для уравновешивания. Кольца из сосудов испытывают на недостаток функционального эндотелия (то есть недостаток эндотелийзависимой релаксационной ответной реакции
на карбахол (1,0 нмоль) в норэпинефрине (0,03 нмоль сжатых колец). Пептиды-агонисты,
эндотелин-1 (бедренный) и S6c (легочный), совместно добавляют в десятиминутные интервалы. Антагонисты эндотелина добавляют за тридцать минут до введения агониста.
Представленные в нижеприводимой таблице 1 данные демонстрируют активность в
отношении связывания рецептора эндотелина характерных соединений согласно настоящему изобретению.
Таблица 1
HERBA-A
АКБ
НЕКВА-В (рА2)
VEBA-A
(ИК50,мкмоль) (ИК50, мкмоль)
(ИК50,мкмоль)
24
11
>25
25
1,7
>25
26
0,3
3,1
27
0,16
4,6
29
0,17
4,7
30
1,8
4,9
31
0,055
1,3
0,38
32
0,3
4,7
33
0,72
3,6
35
3
>25
41
0,1
25
42
0,066
1,2
<5,0
5,4
43
0,12
12
44
0,4
22
45
0,2
12
46
0,51
22
48
0,23
8,2
49
0,51
8,7
50
0,3
3,5
Соединения формулы I могут быть получены несколькими способами. Эти способы
представлены на схемах с первой по двенадцатую и подробно иллюстрируются в относящемся к примерам разделе описания.
Пример
10
BY 5209 C1
Схема 1 иллюстрирует методику, используемую для получения алкоксизамещенных сахаринов. 1,2-Бензизотиазол-3(2Н)-он (Burri K.F. [4+2] "Реакции присоединения с изотиазол3(2Н)-он-1,1-диоксидом", Helv. Chim. Acta, 73, 69-80 (1990)) алкилируют с помощью алкилгалогенида, обычно пропилиодида, в присутствии основания, обычно карбоната цезия, в диполярном апротонном растворителе при комнатной температуре. В результате обработки
кислотой, обычно трифторуксусной кислотой, при кипячении с обратным холодильником в
течение нескольких дней получают промежуточный 6-пропилоксисахарин.
Схема 2 представляет собой методику получения соответствующим образом замещенных
бензотиазиндиоксидов с помощью соответствующей о-аминобензойной кислоты. Диазотирование анилина в кислоте обычно осуществляют путем обработки водным раствором нитрита
натрия. Затем добавляют диоксид серы и хлорид двухвалентной меди и смесь перемешивают
при комнатной температуре в течение нескольких дней, во время которых осаждается метиловый эфир о,о'-дитиодибензойной кислоты (Meerwein, Chem. Ber., 90, 847 (1957)). Альтернативная методика получения замещенных о,о'-дитиодибензойных кислот включает обработку
диазотированной о-аминобензойной кислоты этилксантатом калия, основной гидролиз и
окисление воздухом, как описано Katz L., Karger L.S., Scroeder W., Cohen M., "Производные
гидразина. I. Бензальтио- и бисбензальдитиосалицилгидразиды". J. Org. Chem., 18, 1380-1402
(1953). Дисульфид превращают в сульфонилхлорид путем обработки сульфурилхлоридом и
нитратом калия при комнатной температуре (Park I.J., Shin Н.Н., Kim Y.H. "Пригодный одностадийный синтез сульфонилхлоридов из тиолов при использовании сульфурилхлорида и
нитрата металла". Chem. Lett., 1483-1486 (1992)). Добавление метилового эфира аминоуксусной кислоты и основания, обычно триэтиламина, спустя несколько часов приводит к получению соответствующего сульфонамида. В результате обработки этого аддукта метилатом
натрия в диметилформамиде и подкислении с помощью водного раствора хлороводорода получают целевой промежуточный бензотиазиндиоксид.
Схема 3 демонстрирует способ, используемый для превращения производного сахарина в соответствующий бензотиазиндиоксид. Производное сахарина N-алкилируют с
помощью метилбромацетата в диметилформамиде при использовании гидрида натрия в
качестве основания. Аддукт перегруппируют в соответствующий бензотиазиндиоксид путем обработки метилатом натрия в диметилформамиде при комнатной температуре.
В схеме 4 представлена альтернативная методика получения целевого промежуточного бензотиазиндиоксида. В этом случае обработка сульфонилхлорида с помощью соответствующим образом замещенного анилина приводит к получению сульфонамида, который
после нагревания дает N-замещенный сахарин. В результате добавления метилхлорацетата и гидрида натрия получают промежуточный бензотиазиндиоксид.
Согласно схеме 5, промежуточный бензотиазиндиоксид бензилируют обычно с помощью (3,4-метилендиокси)бензилхлорида в диметилформамиде в присутствии основания,
обычно гидрида натрия. N-Бензилированный аддукт обрабатывают ангидридом трифторметансульфокислоты и пиридином в дихлорметане при комнатной температуре в течение
примерно одного часа. Этот промежуточный продукт прямо используют в последующих
реакциях.
Схема 6 иллюстрирует методику, используемую для синтеза 4-арилсульфанилбензотиазиндиоксидов. Обычно к раствору винилтрифлата в диметилформамиде добавляют
(3,4-метилендиокси)фенилтиолят. Аддукт выделяют путем хроматографии и омыляют с
помощью водного раствора гидроксида лития.
На схеме 7 представлена методика, используемая для синтеза 4-арилбензотиазиндиоксидов. Обычно (3,4-метилендиокси)фенилборную кислоту вводят в реакцию сочетания в присутствии палладия с соответствующим винилтрифлатом. Аддукт выделяют путем хроматографии и омыляют с помощью водного раствора гидроксида лития.
На схеме 8 представлена методика дериватизации исходной бензотиазиндиоксид-3карбоновой кислоты. Кислоту активируют с помощью карбодиимида, обычно 1-(3-диметил11
BY 5209 C1
аминопропил)-3-этилкарбодиимид-гидрохлорида, и вводят в реакцию сочетания с сульфонамидом, получая соответствующий карбониларилсульфонамид. Подобным образом, в результате
активации с помощью карбонилдиимидазола и добавления водного раствора аммиака получают соответствующий амид. Этот амид дегидратируют с помощью трихлорацетилхлорида и
триэтиламина, получая соответствующий нитрил. Добавление азида натрия и хлорида аммония
к нитрилу в диметилформамиде и выдерживание в течение нескольких часов при повышенной
температуре, обычно при 100 °С, приводит к соответствующему тетразолу.
Схема 9 представляет собой альтернативную методику получения целевого бензотиазиндиоксида. В этом случае сахарин N-алкилируют путем добавления основания, обычно
гидрида натрия, и добавления алкилирующего агента, обычно (3,4-метилендиокси)бензилхлорида. Расширение кольца путем добавления хлорметилацетата и гидрида натрия в
диполярном апротонном растворителе, таком как диметилсульфоксид, приводит к Nалкилированному бензотиазиндиоксиду.
Схема 10 иллюстрирует альтернативную методику, используемую для получения замещенных сахаринов и, следовательно, соответствующего бензотиазиндиоксида. В этом
случае получаемый орто-метилсульфонилхлорид выделяют после обработки исходного
толуольного производного с помощью хлорсульфоновой кислоты. Окисления до соответствующей бензойной кислоты достигают с помощью водного раствора перманганата.
Хлорангидрид и сульфонилхлорид кислоты получают после обработки с помощью пентахлорида фосфора. Добавление гидроксида аммония приводит к соответствующему сахарину.
В схеме 11 представлена методика, используемая для синтеза замещенного 2Н-1,2бензотиазин-3-карбонитрил-4-гидрокси-1,1-диоксида, и последовательность стадий, необходимых для превращения в соединения формулы I. В этом случае арилсульфонилхлорид превращают в сульфонамид цианоуксусной кислоты путем добавления аминоацетонитрила. Этот
сульфонамид обрабатывают с помощью метилата натрия, получая целевой бензотиазиндиоксид после обработки кислотой (по поводу альтернативной методики см. "Производное 1,2бензотиазина"; заявка на патент Испании 508671 авторов: Фоге Амброс, Рафаэль, Ортиз Фернандес, Хозе Альфонсо). Это промежуточное соединение бензилируют и дериватизируют,
получая соответствующие 4-арильные и 4-арилсульфанильные продукты в вышеописанных
условиях. Нитрил затем также гидролизуют, получая соответствующий амид и, в конечном
счете, карбоновую кислоту. Тетразол получают путем взаимодействия с трибутилоловоазидом
или хлоридом аммония и азидом натрия в диметилформамиде.
Схема 12 представляет собой методику получения бензоизотиазол-3-он-диоксидов, и,
следовательно, соответствующих бензотиазиндиоксидов, путем окисления соответствующих 1,2-бензоизотиазол-3-онов (см. Bambas L.L. "Химия гетероциклических соединений";
Weissburger A. Willy-Interscience: Нью-Йорк, 4, 225-227 (1952); и Davis M., Adv. Heterocycl.
Chem., И, 43 (1972)). Реакция диазотированных о-аминобензойных кислот с этилксантатом калия с последующим гидролизом, обычно с помощью гидроксида калия, и окисление, обычно с помощью йода, приводит к соответствующей 2,2'-дитиосалициловой
кислоте. В результате добавления тионилхлорида и метилового эфира аминоуксусной кислоты получают соответствующий амид, который циклизуют до 1,2-бензотиазол-3-она.
Окисление 1,2-бензоизотиазол-3-она до бензоизотиазол-3-он-1,1-диоксида осуществляют
с помощью надуксусной кислоты (Giadi F. и др., Farmaco Ed. Sci., 16, 509-526 (1961)).
12
BY 5209 C1
СХЕМА 1
O
O
C3H7I, Cs2CO3
N
ДМФА, КТ, 16 ч
SO2
HO
ТФУК
N
кипячение, 48 ч
SO2
C3H7O
O
NH
SO2
C3H7O
СХЕМА 2
CH3O
CO2CH3
CH3O
CO2CH3O
CH3O
S
NaNO2, HCl, CH3COOH
CH3O
CO2CH3O
S
CH3CN, КТ, 5 ч
CuCl2, SO2, 72 ч
NH2
CH3O
CO2CH3O
CH3O
SO2Cl
SO2Cl2, KNO3
OCH3
OCH3
HCl . H2NCH2CO2CH3
(C2H5)3N, CH2Cl2, 16 ч
OH
CH3O
CO2CH3
CH3O
CO2CH3O
CH3O
SO2NHCH2CO2CH3
NaOCH3, ДМФА
NH
CH3O
КТ, 2 ч
SC2
СХЕМА 3
O
O
NaH
NH
SO2
CO2CH3
BrCH2CO2CH3
ДМФА, КТ, 16 ч
(65%)
N
SO2
OH
CO2CH3
NH
SO2
13
NaOCH3
ДМФА, 30 мин
BY 5209 C1
СХЕМА 4
N H2
CO2CH3
O
1)
O
O
ClCH2CO2CH3, NaH
N
O
SO2
2) кипячение, ксилол
CO2Cl
O
OH
CO2CH3
N
SO2
O
O
СХЕМА 5
OH
OH
CO2CH3
CO2CH3
N
ArCH2Cl, ДМФА,
16 ч
NH
(CF3SO2)2,
пиридин, КТ, 1 ч
NaH
SO2
SO2
OSO2CF3
CO2CH3
O
O
N
SO2
O
O
14
BY 5209 C1
СХЕМА 6
O
O
OSO2CF3
S
CO2CH3
CO2CH3
ArSNa
N
ДМФА, 2 ч
SO2
LiOH
ТГФ, H2O
N
SO2
O
O
O
O
O
O
S
CO2H
N
SO2
O
O
15
BY 5209 C1
СХЕМА 7
O
O
O
O
OSO2CF3
CO2CH3
B (OH)2
CO2CH3
LiOH
K2CO3, C6H5CH3, ДМФА
N
SO2
N
Pd[P(C6H5)3]4,
кипячение, 2 ч
ТГФ, H2O
КТ, 16 ч
SO2
O
O
O
O
O
O
CO2H
N
SO2
O
O
16
BY 5209 C1
СХЕМА 8
O
O
O
O
CO2H
CONHSO2C6H5
C6H5SO2NH2, WSCD
N
N
SO2
SO2
O
O
O
O
КДИ, NH4OH
O
O
O
O
O
O
N
N
NH
CONH2
CN
CCl3COCl
пиридин
N
SO2
N
NaN2,NH4Cl, ДМФА
или (C4H9)3SnN3
N
SO2
O
N
SO2
O
O
O
O
17
O
BY 5209 C1
СХЕМА 9
O
O
O
O
ClCH2CO2CH3, NaH,
ДМСО
ArCH2Cl, NaH,
ДМФА
N
NH
S O2
SO2
OH
CO2CH3
N
SO2
O
O
СХЕМА 10
CH3O
CH3
CH3O
CH3
KMnO4, KOH
HOSO2Cl
Cs2
SO2Cl
O
CH3O
CH3O
CO2H
PtCl5, изо-C3H7OH
SO2OH
NH4OH
18
NH
SO2
BY 5209 C1
СХЕМА 11
OH
CH3O
CO2CH3
H2NCH2CN
CH3O
(C2H5)3N, CH2Cl2,
16 ч
SO2Cl
O
CH3O
CO2CH3
CH3O
SO2NHCH2CN
O
O
CN
NaOCH3,
ДМФА
NH
SO 2
NaH, ArCH2Cl,
ДМФА
O
OH
CH3O
водный
раствор
HCl
CO2H
SO 2
CH3O
CH3O
(CF2SO2)2O,
пиридин
CN
ArB(OH)2, Pdo
N
N
CN
N
CH3O
SO 2
SO 2
CH3O
O
O
CH3O
O
O
(C4H9)3SnN3
O
O
O
O
NH
N
N
CH3O
N
N
SO 2
CH3O
O
O
СХЕМА 12
CO2H
NH2
CO2H
NaNO2, HCl, KOC(S)S,
KOH
I2, CH3OH
CONHR
SOCl2, C6H5CH3,∆
RNH2, (C2H5)3H
S
S
CO2H
CONHR
S
S
водный раствор
NaOH
O
O
CH3COOH, H2O2
NR
NR
S
S
O
O
19
BY 5209 C1
В вышеприведенных схемах используют следующие сокращения:
Ar
ДМСО
ДМФА
КДИ
КТ
ТГФ
ТФУК
WSCD
арил
диметилсульфоксид
диметилформамид
карбонилдиимидазол
комнатная температура
тетрагидрофуран
тетрафторуксусная кислота
1-(3-диметиламинопропил-3-этилкарбодиимид
Соединения согласно настоящему изобретению можно получать и вводить в виде разнообразных пероральных и парентеральных готовых лекарственных форм. Так, соединения согласно настоящему изобретению можно вводить путем инъекции внутривенно,
внутримышечно, внутрикожно, подкожно, интрадуоденально или интраперитонеально. Соединения согласно настоящему изобретению также можно вводить путем ингаляции, например в нос. Дополнительно соединения согласно настоящему изобретению можно вводить
чрескожно. Специалисту в данной области известно, что нижеуказанные готовые лекарственные формы могут содержать в качестве активного компонента или соединение формулы I или
соответствующую, фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I.
Используемые для получения фармацевтических композиций из соединений согласно
настоящему изобретению фармацевтически приемлемые носители могут быть или твердыми или жидкими. Твердые лекарственные формы включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, суппозитории и диспергирующиеся гранулы. Твердый носитель
может представлять собой одно или более веществ, которые также могут служить как разбавители, вкусовые добавки, связующие, консерванты, дезинтеграторы таблеток или инкапсулирующий материал.
В порошках носитель представляет собой тонко измельченное твердое вещество, которое смешано с тонко измельченным активным компонентом.
В таблетках активный компонент смешан с носителем, обладающим необходимыми
связывающими свойствами, в соответствующих пропорциях и спрессован в виде желательной формы и размера.
Порошки и таблетки предпочтительно содержат примерно от пяти или десяти до примерно семидесяти процентов активного соединения.
Пригодными носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар,
лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натриевая соль
карбоксиметилцеллюлозы, низкоплавкие воски, масло какао и тому подобные. Термин
"лекарственная форма" означает готовую лекарственную форму активного соединения с
инкапсулирующим материалом в качестве носителя, обеспечивающим образование капсулы, в которой активный компонент, с другими носителями или без них, окружен носителем, находясь таким образом в ассоциации с ним. То же самое относится к облаткам и
пастилкам. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, облатки и пастилки могут быть использованы в качестве твердых лекарственных форм, пригодных для перорального введения.
Для получения суппозиториев, низкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, сначала расплавляют и путем перемешивания в этом расплаве гомогенно
диспергируют активный компонент. Однородную расплавленную смесь затем разливают в
формы пригодного размера, оставляют охлаждаться и таким образом отверждаться.
Жидкие лекарственные формы представляют собой растворы, суспензии и эмульсии,
например на основе воды или водных растворов пропиленгликоля. Жидкие лекарственные
формы для парентеральной инъекции могут находиться в виде раствора в водном растворе
полиэтиленгликоля.
20
BY 5209 C1
Пригодные для перорального использования водные растворы можно получать путем
растворения активного компонента в воде и добавления, при необходимости, пригодных
красителей, вкусовых ароматизирующих веществ, стабилизаторов и загустителей.
Пригодные для перорального использования водные суспензии можно получать путем
диспергирования тонко измельченного активного компонента в воде с вязким веществом,
таким как природные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натриевая соль
карбоксиметилцеллюлозы и другие, хорошо известные суспендирующие агенты.
Также пригодны твердые лекарственные формы, которые предназначены для превращения, непосредственно перед употреблением, в жидкие лекарственные формы для перорального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. Эти
лекарственные формы могут содержать, кроме активного компонента, красители, вкусовые ароматизирующие вещества, стабилизаторы, буферы, синтетические или природные
подслащивающие вещества, диспергаторы, загустители, солюбилизирующие агенты и тому подобные.
Лекарственная форма предпочтительно находится в виде разовой дозы. В таком виде
лекарственная форма разделена на разовые дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Разовая доза может находиться в упаковке, причем упаковка
содержит отдельные количества лекарственной формы, такие как таблетки, капсулы и порошки, упакованные во флаконы или ампулы. Разовая доза также сама по себе может быть
капсулой, пластинкой, облаткой или пастилкой, или она может представлять собой соответствующее количество любых из них в упаковке.
Количество активного компонента в разовой дозе лекарственной формы можно изменять или устанавливать от 0,1 мг до 100 мг, предпочтительно от 0,5 мг до 100 мг, в соответствии с конкретным употреблением и эффективностью активного компонента. Если
желательно, композиция также может содержать другие терапевтически приемлемые
агенты.
При применении в терапии в качестве антагонистов эндотелина, используемые в способе лечения фармацевтическим путем согласно настоящему изобретению соединения
вводят в начальной дозе примерно от 0,01 мг до примерно 100 мг/кг в день. Предпочтительным является диапазон суточной дозы примерно от 0,01 мг до примерно 10 мг/кг. Однако, дозы можно изменять в зависимости от потребности пациента, тяжести
излечиваемого состояния и используемого соединения.
Надлежащую дозу в конкретном случае определяет врач. Обычно лечение начинают с
небольших доз, которые меньше, чем оптимальная доза соединения. Затем дозу увеличивают путем небольших повышений вплоть до достижения оптимального эффекта при
данных обстоятельствах. Для удобства, если необходимо, суточная доза может быть разделена и вводиться частями в течение дня.
Нижеследующие не ограничивающие объема охраны изобретения примеры иллюстрируют предпочтительные способы получения соединений согласно изобретению.
Таблица
Структура получаемых согласно примерам соединений
R5
R4
R3
R6
N
R7
SO2
R8
21
R2
BY 5209 C1
Пример
R2
R3
R4
O
R5
R6
R7
R8
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
OCH3
O
CH3O
24
OCH3
СО2Н
O
O
25
СН3
СО2Н
O
O
O
O
26
СО2Н
O
O
27
СО2Н
OCH3
O
O
28
СО2Н
OCH3
CH3O
O
O
OCH3
29
СО2Н
OCH3
O
O
30
СО2Н
OCH2CO2H
22
BY 5209 C1
Пример
R2
R3
R4
O
R5
Продолжение табл.
R6
R7
R8
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
H
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
СН3О
СН3О
H
O
O
O
31
СО2Н
Cl
O
O
O
O
OCH3
32
СО2Н
O
OCH3
O
CH3O
33
СО2Н
O
O
34
Cl
СО2Н
O
O
O
O
CONH
35
SO2C6H5
O
CH3O
O
36
СО2Н
S
O
O
O
37
O
СО2Н
23
BY 5209 C1
Пример
R2
R3
R4
O
R5
Продолжение табл.
R6
R7
R8
O
O
O
38
СО2Н
Н
СН3O
Н
Н
O
O
O
O
39
СО2Н
Н
-ОСН2О-
H
O
O
O
O
40
CO2CH3
Н
H
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
H
H
Н
Н
Н
Н
H
Н
Н
H
Н
S
O
O
41
СН3
СО2Н
S
O
O
O
42
O
СО2Н
S
O
O
43
СО2Н
S
O
O
44
СО2Н
S
24
BY 5209 C1
Пример
R2
R3
R4
OCH3
CH3O
R5
Продолжение табл.
R6
R7
R8
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
CH3O
CH3O
H
H
CH3O
H
H
O
O
OCH3
45
СО2Н
S
O
O
O
O
46
Cl
СО2Н
S
O
O
O
O
OCH3
47
СО2Н
S
OCH3
O
O
CH3O
48
СО2Н
S
O
CH3O
O
49
СО2Н
S
O
O
O
O
50
СО2Н
S
O
O
O
O
51
СО2Н
S
O
O
O
O
52
СО2Н
H
S
25
-OCH2O-
H
BY 5209 C1
Пример
R2
R3
R4
R5
Продолжение табл.
R6
R7
R8
H
H
H
H
H
H
H
H
O
O
53
Cl
СО2Н
S
O
O
O
O
54
СО2Н
SO
Пример 1
Метиловый эфир 1,2-бензо-3Н-изотиазол-1,1-диоксид-3-оксо-2-уксусной кислоты
К раствору 40 г (0,218 моль) сахарина в 100 мл диметилформамида при температуре
0 °С добавляют 8,73 г (0,218 моль) гидрида натрия (60 %-ная дисперсия в масле). Спустя
пятнадцать минут добавляют 20,7 мл (0,218 моль) метилбромацетата и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение восемнадцати часов. Затем разбавляют с помощью 250 мл дихлорметана и промывают двукратно по 180 мл насыщенным раствором
гидрокарбоната натрия, 100 мл воды, двукратно по 150 мл насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, растворитель удаляют в вакууме и продукт кристаллизуют из горячего этанола, получая 36,3 г (65 %)
целевого соединения.
Анализ для C10H9NO5S:
рассчитано, % С 47,06
Н
3,55
N
5,49
найдено, %
47,02
3,68
5,37
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 256;
Svoboda J., Palecek J., Dedek V. "Гетерогенно катализируемое N-замещение 2Н-1,2бензоизотиазолин-3-он-1,1-диоксида". Collect. Czech Chem. Commun., 51 (6), 1304-1310
(1986).
Пример 2
Метиловый эфир 4-гидрокси-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ 6-бензо[е][1,2]тиазин-3карбоновой кислоты
К 100 мл метанола порциями добавляют 5,4 г (0,23 моль) натрия. После растворения
всего натрия раствор концентрируют в вакууме и следовые количества метанола удаляют
в высоком вакууме. Метилат натрия суспендируют в 65 мл безводного диметилформамида. 20 г (0,078 моль) Метилового эфира 1,2-бензо-3Н-изотиазол-1,1-диоксид-3-оксо-2уксусной кислоты растворяют в 30 мл диметилформамида, охлаждают до температуры
0 °С и в течение семи минут добавляют свежеприготовленную суспензию метилата натрия. Раствор перемешивают в течение тридцати минут при температуре 0 °С, затем через
воронку к реакционной смеси добавляют 430 мл 1 н соляной кислоты, выпавший осадок
отделяют и промывают водой. Осадок высушивают в вакууме при температуре 52 °С в
течение ночи, получая 13,6 г (68 %) целевого соединения.
26
BY 5209 C1
Анализ для C10H9NO5S:
рассчитано, % С 47,06
Н 3,55
N 5,49
найдено, %
47,11
3,67
5,16
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 256;
Svoboda J., Palecek J., Dedek V. "Синтез замещенных 1,1-диоксид-2Н-1,2бензотиазинов". Collect. Czech Chem. Commun., 51 (5), 1133-1139 (1986).
Пример 3
Метиловый эфир 2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил-4-гидрокси-1,1-диоксо-1,2-дигидро1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновой кислоты
К 1,48 г (5,84 ммоль) метилового эфира 4-гидрокси-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновой кислоты в 10 мл диметилформамида добавляют 0,257 г
(6,4 ммоль) гидрида натрия (60 %-ная дисперсия в масле) и смесь перемешивают в течение пяти минут, после чего добавляют 2,2 г (6,4 ммоль) 3,4-метилендиоксибензилхлорида
в дихлорметане (концентрация 50 мас. %) и смесь перемешивают в течение восемнадцати
часов при комнатной температуре. Разбавляют с помощью 100 мл этилацетата, промывают двукратно по 80 мл водой, 80 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, растворитель удаляют в вакууме и остаток кристаллизуют из
смеси этилацетата с гептаном, получая 1,63 г (72 %) целевого соединения.
Анализ для C18H15NO7S:
рассчитано, % С 55,52
Н 3,88
N 3,60
найдено, %
55,45
3,72
3,49
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 389.
Пример 4
2-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[d]изотиазол-3-он
К 5,0 г (0,0273 моль) сахарина в 10 мл диметилформамида при охлаждении на бане со
льдом добавляют 1,15 г (0,0288 моль) гидрида натрия (60 %-ная дисперсия в масле). После
перемешивания в течение десяти минут добавляют раствор 10 г (0,0293 моль) 3,4метилендиоксибензилхлорида в дихлорметане (концентрация 50 мас. %) и смесь перемешивают в течение шестнадцати часов. Затем смесь разбавляют с помощью 200 мл этилацетата, содержащего 10 % дихлорметана, и промывают двукратно по 100 мл 1 н соляной
кислотой. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. Смесь концентрируют до тех пор, пока не появятся
кристаллы. После выдерживания в течение шестнадцати часов путем отфильтровывания
получают 4,2 г продукта (49 %).
Анализ для C15H11NO5S:
рассчитано, % С 56,78
Н 3,49
N 4,41
найдено, %
56,26
3,50
4,56
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 317.
Пример 5
Метиловый эфир 2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил-4-гидрокси-1,1-диоксо-1,2-дигидро1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновой кислоты (альтернативная методика)
К 1,115 г (3,517 ммоль) 2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6бензо[d]изотиазол-3-она в 6 мл диметилсульфоксида добавляют 0,61 мл (6,96 ммоль) метил-2-хлорацетата. Смесь нагревают до 40 °С и в течение одного часа медленно добавляют 0,562 г (14 ммоль) гидрида натрия (60 %-ная дисперсия в масле). Смесь выдерживают
27
BY 5209 C1
в течение трех часов при температуре 40 °С, затем охлаждают до комнатной температуры
и разбавляют с помощью 100 мл 1 н соляной кислоты. Смесь экстрагируют двукратно по
100 мл этилацетатом и органическую фазу промывают насыщенным водным раствором
хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. После хроматографии на силикагеле при
элюировании с помощью хлороформа и кристаллизации из смеси дихлорметана с гексаном получают 0,596 г (44 %) целевого продукта.
Анализ для C18H15NO7S:
рассчитано, % С 55,52
Н 3,88
N 3,60
найдено, %
55,62
3,85
3,52
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 389.
Пример 6
2-трет.-Бутил-1,1-диоксо-6-пропилокси-1,2-дигидро-1λ6-бензо[d]изотиазол-3-он
К раствору 0,454 г (1,78 ммоль) 2-трет.-бутил-6-гидрокси-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6бензо[d]изотиазол-3-она в 10 мл диметилформамида добавляют 1,16 г (3,56 ммоль) карбоната цезия и смесь перемешивают в течение десяти минут. Затем добавляют 0,26 мл
(2,67 ммоль) 1-иодпропана и смесь перемешивают в течение шестнадцати часов, после
чего добавляют 100 мл этилацетата и 50 мл воды. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над сульфатом магния. После
концентрирования в вакууме получают 0,526 г (99 %) целевого продукта. Часть продукта
кристаллизуют из смеси диэтилового эфира с гексаном, получая длинные бесцветные иглы.
Анализ для C14H19NO4S:
рассчитано, % С 56,55
Н 6,44
N 4,71
найдено, %
56,72
6,46
4,66
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 298.
Пример 7
1,1-Диоксо-6-пропилокси-1,2-дигидро-1λ6-бензо[d]изотиазол-3-он
Раствор 0,346 г (1,165 ммоль) 2-трет.-бутил-1,1-диоксо-6-пропилокси-1,2-дигидро-1λ6бензо[d]изотиазол-3-она в 10 мл трифторуксусной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение сорока восьми часов. ЯМР-спектр реакционной смеси показывает количественное удаление защитной группы. Смесь концентрируют в вакууме и остаток
кристаллизуют из смеси дихлорметана с метанолом и гексаном, получая 0,130 г (46 %) целевого продукта.
Анализ для С10Н11NO4S:
рассчитано, % С 49,78
Н 4,60
N 5,81
найдено, %
49,61
4,49
5,80
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 242.
Пример 8
5-Метокси-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[d]изотиазол-3-он
Получают согласно схеме 10 и способу, описанному Haworth R.B. и Lapworth A.
"Сульфирование м-крезола и его простого метилового эфира". J. Chem. Soc., 1299 (1924).
Анализ для C8H7NO4S:
рассчитано, % С 45,07
Н 3,31
N 6,57
найдено, %
45,23
3,31
6,52
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 213.
28
BY 5209 C1
Пример 9
2-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил-5-метокси-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6бензо[d]изотиазол-3-он
Получают согласно методике примера 3.
Анализ для C16H13NO6S
рассчитано, % С 55,33
Н 3,77
найдено, %
55,31
3,81
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 347.
N 4,03
3,89
Пример 10
Метиловый эфир (5-метокси-1,1,3-триоксо-1,3-дигидро-1λ6-бензо[d]-изотиазол-2ил)уксусной кислоты
Получают согласно методике примера 1.
Анализ для С11Н11NО6S
рассчитано, % С 46,31
Н 3,89
найдено, %
45,93
3,90
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 286.
N 4,91
4,78
Пример 11
Диметиловый эфир 2,2'-дитиобис(4,5-диметоксибензойной кислоты)
К суспензии 1,50 г (7,11 ммоль) метилового эфира 2-амино-4,5-диметоксибензойной
кислоты в 10 мл уксусной кислоты и 13 мл концентрированной соляной кислоты при
внутренней температуре 1-3 °С медленно добавляют раствор 0,55 г (7,97 ммоль) нитрита
натрия в 5 мл воды; по окончании добавления водного раствора нитрита натрия твердое
вещество растворяется. Раствор перемешивают в течение дополнительных тридцати минут и затем в течение тридцати минут через охлажденный раствор пропускают диоксид
серы. Добавляют 0,471 г (2,76 ммоль) дигидрата хлорида двухвалентной меди в 5 мл воды
и окрашенную в зеленый цвет смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в
течение сорока восьми часов. После фильтрации и промывки трехкратно по 100 мл водой
получают 0,800 г (49 %) целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета.
Анализ для C20H22O4S2:
рассчитано, % С 52,85
Н 4,88
найдено, %
52,64
4,89
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 454.
Пример 12
Диметиловый эфир 6,6'-дитиобис(1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты)
Получают согласно методике примера 11 из метилового эфира 6-амино-бензо[1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты. Кристаллизуют из смеси дихлорметана с гексаном.
Анализ для C18H14O8S2
рассчитано, % С 51,18
Н 3,34
найдено, %
51,04
3,33
29
BY 5209 C1
Пример 13
Метиловый эфир 2-хлорсульфонил-4,5-диметокси-бензойной кислоты
К суспензии 0,170 г (0,374 ммоль) диметилового эфира 2,2'-дитиобис(4,5-диметоксибензойной кислоты) в 4 мл ацетонитрила при температуре 0 °С добавляют 0,095 г
(0,940 ммоль) нитрата калия и затем прикапывают 0,075 мл (0,934 ммоль) сульфурилхлорида. Спустя непродолжительное время образуется окрашенный в желтый цвет раствор,
из которого быстро выпадает обильный осадок. Смесь перемешивают в течение одного
часа при температуре 0 °С и затем в течение четырех часов при комнатной температуре.
Добавляют 10 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и 50 мл этилацетата. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и
сушат над сульфатом магния. После кристаллизации из смеси этилацетата с гексаном получают 0,119 г (54 %) целевого продукта.
Анализ для C10H11O6SCl:
рассчитано, % С 40,76
Н 3,76
найдено, %
40,79
3,74
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 294.
Пример 14
Метиловый эфир 6-хлорсульфонил-бензо[1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты
Получают согласно методике примера 13 из диметилового эфира 6,6'-дитиобис(1,3бензодиоксол-5-карбоновой кислоты).
Анализ для C9H7O6SCl:
рассчитано, % С 38,79
Н 2,53
найдено, %
39,19
2,42
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 287.
Пример 15
Метиловый эфир 4,5-диметокси-2-(метоксикарбонилметилсульфамоил)-бензойной
кислоты
К раствору 0,100 г (0,339 ммоль) метилового эфира 2-хлорсульфонил-4,5-диметоксибензойной кислоты в 5 мл дихлорметана добавляют 0,28 мл (2,012 ммоль) триэтиламина и
0,128 г (1,02 ммоль) метилглицинат-гидрохлорида. Смесь перемешивают в течение двух
часов и затем разбавляют с помощью 50 мл этилацетата и 50 мл 1 н соляной кислоты. Органическую фракцию промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. После кристаллизации из смеси дихлорметана с гексаном
получают 0,092 г (78 %) целевого соединения.
Анализ для C13H17NO8S
рассчитано, % С 44,95
Н 4,93
N 4,03
найдено, %
44,91
4,81
4,09
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 347.
Пример 16
Метиловый эфир 6-(метоксикарбонилметилсульфамоил)бензо[1,3]диоксол-5-карбоновой
кислоты
Получают согласно методике примера 15 из метилового эфира 6-хлорсульфонилбензо[1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты.
30
BY 5209 C1
Анализ для C12H13NO8S:
рассчитано, % С 43,51
Н 3,96
N 4,23
найдено, %
43,41
3,71
3,99
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 331.
Пример 17
Метиловый эфир 4-гидрокси-6,7-диметокси-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновой кислоты
К раствору 0,555 г (1,60 ммоль) метилового эфира 4,5-диметокси-2-(метоксикарбонилметилсульфамоил)бензойной кислоты в 3 мл безводного диметилформамида добавляют 0,345 г (6,39 ммоль) безводного и свежеприготовленного метилата натрия. После
добавления метилата натрия появляется красное окрашивание. Смесь перемешивают в течение сорока пяти минут и затем разбавляют с помощью 100 мл 1 н соляной кислоты. Выпавшее в осадок твердое вещество бледно желтого цвета отделяют и промывают водой,
получая 0,341 г (68 %) целевого соединения.
Анализ для C12H13NO7S
рассчитано, % С 45,71
Н 4,16
N 4,44
найдено, %
45,67
4,14
4,40
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 316.
Пример 18
Метиловый эфир 8-гидрокси-5,5-диоксо-5,6-дигидро-1,3-диокса-5λ6-тиа-6-азациклопента[b]нафталин-7-карбоновой кислоты
Получают согласно методике примера 17 из метилового эфира 6-(метоксикарбонилметилсульфамоил)бензо[1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты.
Анализ для C11H9NO7S:
рассчитано, % С 44,15
Н 3,03
N 4,68
найдено, %
44,14
2,87
4,24
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 299.
Пример 19
Метиловый эфир 2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил-4-гидрокси-6,7-диметокси-1,1-диоксо1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновой кислоты
Получают согласно методике примера 3 из метилового эфира 4-гидрокси-6,7-диметокси-1,1-диоксо-1,2-дигидро-11λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновой кислоты.
Анализ для C20H19NO9S:
рассчитано, % С 53,45
Н 4,26
N 3,12
найдено, %
53,27
4,23
3,01
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 449.
Пример 20
Метиловый эфир 6-бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил-8-гидрокси-5,5-диоксо-5,6-дигидро1,3-диокса-5λ6-тиа-6-азациклопента[b]нафталин-7-карбоновой кислоты
Получают согласно методике примера 3 из метилового эфира 8-гидрокси-5,5-диоксо5,6-дигидро-1,3-диокса-5λ6-тиа-6-азациклопента[b]нафталин-7-карбоновой кислоты.
Анализ для C19H15NO9S
рассчитано, % С 52,66
Н 3,49
N 3,23
найдено, %
52,93
3,81
3,17
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 433.
31
BY 5209 C1
Пример 21
Метиловый эфир 2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил-4-гидрокси-6-метокси-1,1-диоксо1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновой кислоты
Получают согласно методике примера 3 из метилового эфира 4-гидрокси-6-метокси1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновой кислоты.
Анализ для C19H17NO8S
рассчитано, % С 54,41
Н 4,09
N 3,34
найдено, %
54,22
4,15
3,26
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 419.
Пример 22
Метиловый эфир 2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил-1,1-диоксо-4-(трифторметансульфонилокси)-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновой кислоты
Раствор 0,40 г (1,03 ммоль) метилового эфира бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил-4-гидрокси-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо [е][1,2]тиазин-3-карбоновой кислоты и 0,42 мл
(5,14 ммоль) пиридина в 5 мл дихлорметана при температуре 0 °С и в атмосфере азота обрабатывают с помощью 0,21 мл (1,23 ммоль) ангидрида трифторметансульфокислоты и
реакционную смесь перемешивают при температуре 0 °С в течение двух часов. Раствор
разбавляют этилацетатом, промывают двукратно 1 н соляной кислотой, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают.
После высушивания в высоком вакууме в течение ночи получают неочищенный трифлат.
Его пропускают через слой силикагеля, элюируя смесью гексана с этилацетатом в соотношении 1:1; после выпаривания и высушивания в высоком вакууме получают целевое
соединение.
Анализ для C19H14NO9S2F3:
рассчитано, % С 43,77
Н 2,71
N 2,69
найдено, %
44,15
2,84
2,59
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 521.
Пример 23
Метиловый эфир 2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил-1,1-диоксо-4-(3,4,5-триметокси-фенил)1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновой кислоты
Метиловый эфир 2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил-1,1-диоксо-4-(трифторметансульфонилокси)-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновой кислоты вносят в смесь из 10 мл
толуола и 2 мл диметилформамида и обрабатывают с помощью 0,35 г (1,65 ммоль) (3,4,5триметокси)фенилборной кислоты, 0,23 г (1,67 ммоль) карбоната калия и 0,19 г (0,16 ммоль)
тетра(трифенилфосфина)палладия.
Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение двух часов, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным
водным раствором гидрокарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают. Остаток очищают путем
хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексана с этилацетатом в соотношении
1:1. Полученное масло обрабатывают диэтиловым эфиром, отделяют выпавшее в осадок
твердое вещество и высушивают его, получая продукт в виде не совсем белого твердого
вещества.
Анализ для C27H35NO9S
рассчитано, % С 59,42
Н 4,41
N 2,67
найдено, %
59,04
4,42
2,48
32
BY 5209 C1
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 539;
температура плавления от 182 до 183 °С.
Пример 24
2-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил-1,1-диоксо-4-(3,4,5-триметоксифенил)-1,2-дигидро1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновая кислота
Раствор 0,28 г (0,05 ммоль) метилового эфира 2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил-1,1диоксо-4-(3,4,5-триметоксифенил)-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновой кислоты в смеси из 10 мл тетрагидрофурана, 3 мл метанола и 3 мл воды обрабатывают с помощью 0,33 г (7,78 ммоль) гидроксида лития и реакционную смесь перемешивают при
комнатной температуре в течение ночи. Раствор разбавляют этилацетатом, промывают 1 н
соляной кислотой, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом
магния и растворитель выпаривают. Полученную пену кристаллизуют из смеси дихлорметана с диизопропиловым эфиром.
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 525.
Пример 25
4-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-метил-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3карбоновая кислота
Получают согласно методике примера 23 из метилового эфира 2-метил-1,1-диоксо-4(трифторметансульфонилокси)-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновой кислоты и омыление проводят по методике примера 24.
Анализ для C17H13NO6S
рассчитано, % С 56,82
Н 3,65
N 3,90
найдено, %
56,68
3,69
3,79
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 389;
температура плавления от 204 до 205 °С.
Пример 26
4-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновая кислота
Получают согласно методике примера 23 из метилового эфира 2-бензо[1,3]диоксол-5ил-2-метил-1,1-диоксо-4-(трифторметансульфонилокси)-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновой кислоты и омыление проводят по методике примера 24.
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 479;
температура плавления от 229 до 230 °С.
Пример 27
4-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-бензил-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]-тиазин-3карбоновая кислота
Получают согласно методике примера 23 из метилового эфира 2-бензил-1,1-диоксо-4(трифторметансульфонилокси)-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновой кислоты и омыление проводят по методике примера 24.
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 435.
33
BY 5209 C1
Пример 28
4-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(4-метоксибензил)-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновая кислота
Получают согласно методике примера 23 из метилового эфира 2-(4-метоксибензил)1,1-диоксо-4-(трифторметансульфонилокси)-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3карбоновой кислоты и омыление проводят по методике примера 24.
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 465;
температура плавления от 200 до 201 °С.
Пример 29
4-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-1,1-диоксо-2-(3,4,5-триметоксибензил)-1,2-дигидро-1λ6бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновая кислота
Получают согласно методике примера 23 из метилового эфира 1,1-диоксо-4-(трифторметансульфонилокси)-2-(3,4,5-триметоксибензил)-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]-тиазин-3карбоновой кислоты и омыление проводят по методике примера 24.
Анализ для C26H23NO9S
рассчитано, % С 59,42
Н 4,41
N 2,67
4,42
найдено, %
56,23
4,38
2,40
Н2О
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 525;
температура плавления от 211 до 212 °С.
Пример 30
4-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(2-карбоксиметокси-4-метоксибензил)-1,1-диоксо-1,2дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновая кислота
Получают согласно методике примера 23 из метилового эфира 2-(2-этоксикарбонилметокси-4-метоксибензил)-1,1-диоксо-4-(трифторметансульфонилокси)-1,2-дигидро-1λ 6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновой кислоты и омыление проводят по методике
примера 24.
Анализ для C26H21NO10S
рассчитано, % С 57,88
Н 3,92
N 2,60
найдено, %
57,62
3,90
2,54
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е (М-С10Н11О4) 345;
температура плавления от 192 °С.
Пример 31
4-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(6-хлор-бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил)-1,1-диоксо-1,2дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновая кислота
Получают согласно методике примера 23 из метилового эфира 2-(6-хлор-бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил)-1,1-диоксо-4-(трифторметансульфонилокси)-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновой кислоты и омыление проводят по методике примера 24.
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 513.
34
BY 5209 C1
Пример 32
4-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(7-метокси-бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил)-1,1-диоксо-1,2дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновая кислота
Получают согласно методике примера 23 из метилового эфира 2-(7-метокси-бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил)-1,1-диоксо-4-(трифторметансульфонилокси)-1,2-дигидро-1λ6бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновой кислоты и омыление проводят по методике примера 24.
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 509;
температура плавления от 181 до 182 °С.
Пример 33
2-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил-4-(3,4-диметоксифенил)-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновая кислота
Получают согласно методике примера 23 из метилового эфира 2-(бензо[1,3]диоксол-5ил-метил)-1,1-диоксо-4-(трифторметансульфонилокси)-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин3-карбоновой кислоты с 3,4-диметокси-фенилборной кислотой и омыление проводят по
методике примера 24.
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 495;
температура плавления от 267 до 268 °С.
Пример 34
4-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(2-хлорбензил)-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновая кислота
Получают согласно методике примера 24 из метилового эфира 2-(2-хлорбензил)-1,1диоксо-4-(трифторметансульфонилокси)-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновой
кислоты и омыление проводят по методике примера 24.
Анализ для C23H16NO6SCl:
рассчитано, %
С 58,79
Н 3,43
N 2,84
найдено, %
58,53
3,61
2,84
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 470.
Пример 35
N-(4-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил-1,1-диоксо-1,2-дигидро1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбонил)бензолсульфонамид
К раствору 0,25 г (0,56 ммоль) 4-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновой кислоты в 5 мл дихлорметана добавляют 0,10 г (0,65 ммоль) бензолсульфонамида, 0,12 г (0,65 ммоль) 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид-гидрохлорида и 0,05 г диметиламинопиридина. Смесь перемешивают в течение трех дней и затем разбавляют с помощью 50 мл этилацетата и 20 мл воды. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором
хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После хроматографии на силикагеле при элюировании смесью дихлорметана с этилацетатом получают
0,15 г (46 %) целевого соединения.
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 618.
35
BY 5209 C1
Пример 36
2-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-4-(3-метоксифенил)-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновая кислота
Получают согласно методике примера 23 из метилового эфира 2-(бензо[1,3]диоксол-5ил-метил)-1,1-диоксо-4-(трифторметансульфонилокси)-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин3-карбоновой кислоты с 3-метоксифенилборной кислотой и омыление проводят по методике примера 24.
Анализ
рассчитано, %
С 61,93
Н 4,11
N 3,01
найдено, %
61,50
4,40
2,90
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 465.
Пример 37
4-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил-6,7-диметокси-1,1-диоксо1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновая кислота
Получают согласно методике примера 23 из метилового эфира 2-бензо[1,3]диоксол-5ил-метил-6,7-диметокси-1,1-диоксо-4-(трифторметансульфонилокси)-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновой кислоты и омыление проводят по методике примера 24.
Анализ для C26H21NO10S
рассчитано, %
С 57,88
Н 3,92
N 2,60
найдено, %
57,64
3,94
2,51
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 539.
Пример 38
4-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил-6-метокси-1,1-диоксо-1,2дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновая кислота
Получают согласно методике примера 23 из метилового эфира 2-бензо[1,3]диоксол5-ил-метил-6-метокси-1,1-диоксо-4-(трифторметансульфонилокси)-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновой кислоты и омыление проводят по методике примера 24.
Анализ для C23H19NO9S
рассчитано, %
С 58,94
Н 3,76
N 2,75
найдено, %
58,63
3,86
2,64
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 509.
Пример 39
8-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-6-бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил-5,5-диоксо-5,6-дигидро-1,3диокса-5λ6-тиа-6-аза-циклопента[b]нафталин-7-карбоновая кислота
Получают согласно методике примера 23 из метилового эфира 6-бензо[1,3]диоксол-5ил-метил-5,5-диоксо-8-(трифторметансульфонилокси)-5,6-дигидро-1,3-диокса-1λ6-тиа-6аза-циклопента[b]нафталин-7-карбоновой кислоты и омыление проводят по методике
примера 24.
Анализ для C25H17NO10S:
рассчитано, %
С 57,36
Н 3,27
N 2,68
найдено, %
56,25
3,52
2,53
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 523.
36
BY 5209 C1
Пример 40
Метиловый эфир 2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил-4-(бензо[1,3]диоксол-5-ил-сульфанил)1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновой кислоты
К метиловому эфиру 2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил-4-гидрокси-1,1-диоксо-1,2-дигидро1λ -бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновой кислоты в 6 мл дихлорметана и 0,65 мл (7,75 ммоль)
пиридина добавляют 0,32 мл (1,71 ммоль) ангидрида трифторметансульфокислоты. Эту
смесь перемешивают в течение тридцати минут при комнатной температуре, затем разбавляют с помощью 100 мл этилацетата, промывают двукратно по 50 мл 1 н соляной кислотой, 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом
магния и затем выпаривают в вакууме, получая неочищенный метиловый эфир 2бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил-6,7-диметокси-1,1-диоксо-4-(трифторметансульфонилокси)1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновой кислоты. Раствор этого сложного эфира
в 3 мл диметилформамида добавляют к 0,31 г (2,0 ммоль) 1,3-бензодиоксол-5-тиолята натрия {получают путем растворения 0,31 г (2,0 ммоль) 1,3-бензодиоксол-5-тиола в 3 мл
диметилформамида и перемешивания с 0,081 г (2,0 ммоль) гидрида натрия в течение пяти
минут} в 3 мл диметилформамида. После перемешивания при комнатной температуре в
течение шестнадцати часов смесь разбавляют с помощью 100 мл этилацетата, промывают
двукратно по 50 мл 1 н раствором гидроксида натрия, 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После хроматографии на колонке с силикагелем при элюировании с помощью 25 %-ного раствора
этилацетата в гексане получают 0,64 г (79 %) целевого соединения в виде пены.
Анализ для С25Н19NО8S2:
рассчитано, %
С 57,14
Н 3,64
N 2,67
найдено, %
56,93
3,93
2,51
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 525.
6
Пример 41
4-(Бензо[1,3]диоксол-5-ил-сульфанил)-2-метил-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновая кислота
Получают согласно методике примера 40 из метилового эфира 4-гидрокси-2-метил1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновой кислоты и омыляют по методике примера 42.
Анализ для C17H13NO6S2:
рассчитано, %
С 52,17
Н 3,35
N 3,58
найдено, %
51,94
3,34
3,60
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 391.
Пример 42
2-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил-4-(бензо[1,3]диоксол-5-ил-сульфанил)-1,1-диоксо-1,2дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновая кислота
К 0,467 г (0,89 ммоль) метилового эфира 2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил-4-(бензо[1,3]диоксол-5-ил-сульфанил)-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновой кислоты в смеси из 5 мл тетрагидрофурана, 2 мл метанола и 2 мл воды добавляют 0,46 г
(0,19 ммоль) гидроксида лития. Перемешивают при комнатной температуре в течение пяти часов, разбавляют с помощью 80 мл воды и 10 мл 50 %-ной соляной кислоты, затем
экстрагируют трехкратно по 80 мл хлороформом, сушат над сульфатом магния и удаляют
растворитель, получая 0,4 г (88 %) целевого соединения в виде пены.
37
BY 5209 C1
Анализ для C24H17NO8S2:
рассчитано, %
С 56,35
Н 3,35
N 2,74
найдено, %
55,78
3,43
2,58
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 511.
Пример 43
4-(Бензо[1,3]диоксол-5-ил-сульфанил)-2-бензил-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновая кислота
Получают согласно методике примера 40 из метилового эфира 2-бензил-4-гидрокси1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновой кислоты и омыляют по методике примера 42.
Анализ для C23H17NO6S2:
рассчитано, %
С 59,09
Н 3,67
N 3,00
найдено, %
58,74
3,91
2,68
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 467.
Пример 44
4-(Бензо[1,3]диоксол-5-ил-сульфанил)-2-(4-метоксибензил)-1,1-диоксо-1,2-дигидро1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновая кислота
Получают согласно методике примера 40 из метилового эфира 4-гидрокси-2-(4метоксибензил)-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновой кислоты и
омыляют по методике примера 42.
Анализ для C24H19NO7S2:
рассчитано, % С 57,94
Н 3,85
N 2,82
найдено, %
57,97
4,12
2,59
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 498.
Пример 45
4-(Бензо[1,3]диоксол-5-ил-сульфанил)-2-(3,4,5-триметоксибензил)-1,1-диоксо-1,2дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновая кислота
Получают согласно методике примера 40 из метилового эфира 4-гидрокси-1,1-диоксо2-(3,4,5-триметоксибензил)-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновой кислоты и
омыляют по методике примера 42.
Анализ для C26H23NO9S2:
рассчитано, %
С 56,01
Н 4,16
N 2,51
найдено, %
55,97
4,47
2,36
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 557.
Пример 46
4-(Бензо[1,3]диоксол-5-ил-сульфанил)-2-(6-хлор-бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил)-1,1диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновая кислота
Получают согласно методике примера 40 из метилового эфира 2-(6-хлор-бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил)-4-гидрокси-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновой кислоты и омыляют по методике примера 42.
Анализ для C24H16NO8S2Cl;
рассчитано, %
С 52,80
Н 2,95
N 2,57
найдено, %
52,91
2,87
2,42
38
BY 5209 C1
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 544;
температура плавления от 203 до 204 °С.
Пример 47
4-(Бензо[1,3]диоксол-5-ил-сульфанил)-2-(7-метокси-бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил)1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновая кислота
Получают согласно методике примера 40 из метилового эфира 2-(7-метокси-бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил)-4-гидрокси-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3карбоновой кислоты и омыляют по методике примера 42.
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 541.
Пример 48
2-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил-4-(3,4-диметоксифенилсульфанил)-1,1-диоксо-1,2дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновая кислота
Получают согласно методике примера 40 из метилового эфира 4-гидрокси-2-(3,4диметоксибензил)-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновой кислоты
и омыляют по методике примера 42.
Анализ для C25H21NO8S2:
рассчитано, %
С 56,92
Н 4,01
N 2,65
найдено, %
57,02
4,10
2,59
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 527.
Пример 49
2-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил-4-(3-метоксифенилсульфанил)-1,1-диоксо-1,2-дигидро1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновая кислота
Получают согласно методике примера 40 из метилового эфира 2-бензо[1,3]диоксол-5ил-метил-4-гидрокси-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновой кислоты и омыляют по методике примера 42.
Анализ для C24H19NO7S2:
рассчитано, % С 57,93
Н 3,85
N 2,82
найдено, %
57,73
4,02
2,63
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 497.
Пример 50
2-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил-4-(бензо[1,3]диоксол-5-ил-сульфанил)-6,7-диметокси1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновая кислота
Получают согласно методике примера 40 из метилового эфира 2-бензо[1,3]диоксол-5ил-метил-4-гидрокси-6,7-диметокси-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3карбоновой кислоты и омыляют по методике примера 42.
Анализ для C27H19NO7S2:
рассчитано, %
С 54,64
Н 3,70
N 2,45
найдено, %
54,96
4,08
2,09
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 571.
39
BY 5209 C1
Пример 51
2-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил-4-(бензо[1,3]диоксол-5-ил-сульфанил)-6-метокси-1,1диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновая кислота
Получают согласно методике примера 40 из метилового эфира 2-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-4-гидрокси-6-метокси-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновой кислоты и омыляют по методике примера 42.
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 541.
Пример 52
6-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил-8-(бензо[1,3]диоксол-5-ил-сульфанил)-5,5-диоксо-5,6дигидро-1,3-диокса-5λ6-тиа-6-аза-циклопента[b]нафталин-7-карбоновая кислота
Получают согласно методике примера 40 из метилового эфира 6-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-8-гидрокси-5,5-диоксо-5,6-дигидро-1,3-диокса-5λ6-тиа-6-аза-циклопента[b]-нафталин-7карбоновой кислоты и омыление проводят по методике примера 42.
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 555.
Пример 53
4-(Бензо[1,3]диоксол-5-ил-сульфанил)-2-(2-хлорбензил)-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновая кислота
Получают согласно методике примера 40 из метилового эфира 2-(2-хлорбензил)-1,1диоксо-4-(трифторметансульфонилокси)-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновой кислоты и омыление проводят по методике примера 42.
Анализ для С23Н16NО6S2Сl:
рассчитано, %
С 55,03
Н 3,21
N 2,79
найдено, %
54,82
3,85
2,46
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 501.
Пример 54
2-(2-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил)-4-(бензо[1,3]диоксол-5-ил-сульфинил)-1,1-диоксо1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновая кислота
Путем добавления 1,1 эквивалента м-хлорнадбензойной кислоты к раствору метилового эфира 2-(2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-метил)-4-(бензо[1,3]диоксол-5-ил-сульфанил)-1,1диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновой кислоты в дихлорметане и перемешивания в течение десяти минут получают метиловый эфир 2-(2-бензо[1,3]диоксол5-ил-метил)-4-(бензо[1,3]диоксол-5-ил-сульфанил)-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ 6 -бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновой кислоты, который омыляют по методике примера 42.
Анализ для C24H17NO9S2:
рассчитано, % С 54,64
Н 3,25
N 2,66
найдено, %
54,75
3,38
2,61
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 527.
Пример 55
2-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[d]изотиазол-3-он
К раствору 9,5 г (36,5 ммоль) 3,4-метилендиоксианилина и 3,53 мл (43,6 ммоль) пиридина в 20 мл хлороформа при температуре 0 °С добавляют 9,5 г (36,5 ммоль) 90 %-ного
метил-2-(хлорсульфонил)бензоата порциями шесть раз в течение сорока пяти минут, затем
40
BY 5209 C1
перемешивают при комнатной температуре в течение трех дней. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают 1 н соляной кислотой. После высушивания над сульфатом магния и удаления растворителя неочищенный сульфонамид растворяют в 100 мл
смеси ксилолов и обрабатывают с помощью 0,61 мл (7,64 ммоль) пиридина и 0,93 г
(7,64 ммоль) диметиламинопропиламина и кипятят с обратным холодильником в течение
восемнадцати часов. Реакционную смесь выпаривают в вакууме и порошкуют с помощью
1 н соляной кислоты. Твердое вещество отделяют, промывают водой и высушивают, получая целевое соединение.
Анализ для C14H9NO5S:
рассчитано, %
С 55,44
Н 2,99
N 4,62
найдено, %
55,43
3,08
4,70
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 303.
Пример 56
Метиловый эфир 2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-4-гидрокси-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6-бензо[е][1,2]тиазин-3-карбоновой кислоты
К раствору 2 г (6,59 ммоль) 2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ6бензо[d]изотиазол-3-она в 11 мл диметилсульфоксида добавляют 1,16 мл (13,2 ммоль) метил-2-хлорацетата и смесь нагревают до температуры 40 °С, после чего в течение одного
часа порциями добавляют 1,05 г (26,4 ммоль) гидрида натрия (60 %-ная дисперсия в масле). Реакционную смесь выдерживают при температуре 40 °С в течение следующих трех
часов, подкисляют 1 н соляной кислотой, экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. Путем
хроматографии получают целевой продукт.
Анализ для C17H13NO7S:
рассчитано, %
С 54,40
Н 3,49
N 3,73
найдено, %
54,11
3,66
3,60
Масс-спектр (химическая ионизация): м/е 375.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
41
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
390 Кб
Теги
патент, by5209
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа