close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY5265

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 5265
(13) C1
(19)
7
(51) C 07D 451/10,
(12)
A 61K 31/46,
A 61P 11/06, 11/08
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
БРОМИД L-(-)-ЭНАНТИОМЕРА (ЭНДО, СИН)-(-)-(3-ОКСИ-1-ОКСО2-ФЕНИЛПРОПОКСИ)-8-МЕТИЛ-8-(1-МЕТИЛЭТИЛ)-8АЗОНИАБИЦИКЛО[3.2.1]ОКТАНА С ЧИСТОТОЙ 90-100% И
ИНГАЛЯЦИОННЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ
БРОНХОСПАЗМА, ВЫЗВАННОГО АЦЕТИЛХОЛИНОМ
(21) Номер заявки: a 19980196
(22) 1998.02.27
(86) PCT/EP96/03364, 1996.07.31
(31) 195 28 145.4 (32) 1995.08.01 (33) DE
(46) 2003.06.30
(71) Заявитель: Бёрингер Ингельхайм КГ
(DE)
(72) Авторы: БАНХОЛЬЦЕР Рольф; РЕЙХЛЬ
Рихард; ДИССЕ Бернд; ШПЕК Георг
(DE)
(73) Патентообладатель: Бёрингер Ингельхайм КГ (DE)
(57)
1. Бромид L-(-)-энантиомера (эндо,син)-(-)-3-(3-окси-1-оксо-2-фенилпропокси)-8-метил8-(1-метилэтил)-8-азониабицикло[3.2.1]октана с чистотой 90-100 %, предпочтительно 95100 %.
2. Ингаляционный препарат для ингибирования бронхоспазма, вызванного ацетилхолином, содержащий соль 3-(3-окси-1-оксо-2-фенилпропокси)-8-метил-8-(1-метилэтил)-8азониабицикло[3.2.1]октана в качестве активного вещества и вспомогательные вещества
и/или носители, отличающийся тем, что в качестве активного вещества содержит бромид
L-(-)-энантиомера (эндо,син)-(-)-3-(3-окси-1-оксо-2-фенилпропокси)-8-метил-8-(1-метилэтил)-8-азониабицикло[3.2.1]октана с чистотой 90-100 %, предпочтительно 95-100 %, в
эффективном количестве.
BY 5265 C1
(56)
DE 4140861 A1, 1993.
E. ARVIDSSON et al. Journal of Chromatography. - 1992. - V. 591. - P. 55–63.
WO 94/13262 A1.
US 3505337 A, 1970.
BY 5265 C1
Изобретение относится к средствам с бронхоспазмолитической активностью, в частности к бромиду L-(-)-энантиомера (эндо,син)-(-)-3-(3-окси-1-оксо-2-фенилпропокси)-8метил-8-(1-метилэтил)-8-азониабицикло[3.2.1]октана с чистотой 90-100 %, и ингаляционному препарату для ингибирования бронхоспазма, вызванного ацетилхолином.
Известно применение (эндо,син)-(-)-3-(3-окси-1-оксо-2-фенилпропокси)-8-(1-метилэтил)-8-азониабицикло[3.2.1]октана и его солей, в частности его бромида, известного под
названием ипратропиумбромид, в качестве активного вещества в лекарствах с антихолинергической активностью (см. заявку DE № 41 10 861, кл. В 65Н 3/08, опубл. 08.10.1992 г.).
Задачей изобретения является расширение ассортимента бронхоспазмолитических
средств.
Поставленная задача решается предлагаемым бромидом L-(-)-энантиомера (эндо,син)-(-)3-(3-окси-1-оксо-2-фенилпропокси)-8-метил-8-(1-метилэтил)-8-азониабицикло[3.2.1]октана
с чистотой 90-100 %, предпочтительно 95-100 %.
Поставленная задача также решается ингаляционным препаратом для ингибирования
бронхоспазма, вызванного ацетилхолином, содержащим соль L-(-)-энантиомера (эндо,син)-(-)-3-(3-окси-1-оксо-2-фенилпропокси)-8-метил-8-(1-метилэтил)-8-азониабицикло[3.2.1]октана в качестве активного вещества и, при необходимости, обычные вспомогательные вещества и/или носители, и/или другие лекарственные вещества, который в качестве активного вещества содержит бромид L-(-)-энантиомера (эндо,син)-(-)-3-(3-окси-1оксо-2-фенилпропокси)-8-метил-8-(1-метилэтил)-8-азониабицикло[3.2.1]октана с чистотой
90-100 %, предпочтительно 95-100 %, в эффективном количестве.
Получение бромида L-(-)-энантиомера вышеуказанного соединения, ипратропиума, поясняется следующим примером.
Пример 1
18 г бромида ипратропиума отделяют жидкостной хроматографией под давлением на
колонке типа Chiracel OD (250×20 мм) в подвижной фазе, содержащей гексан, метанол,
этанол и насыщенный раствор бромида натрия в среде спирта в соотношении
600:250:150:1 (скорость подачи: 6 мл/мин, длина волны 254 нм, чувствительность 0,5 абсорбционной единицы (A.U.F.S. = Absorbance Units Full Scale), исходный раствор: 1 г
бромида ипратропиума в среде 5 мл этанола + 5 мл подвижной фазы + 2,5 мл концентрированной уксусной кислоты).
Путем повторной хроматографии и перекристаллизации из этанола получают L-(-)энантиомер, белые кристаллы, т.п. 239-240 °С (разл.), удельное вращение [α]20D = -24,06°
(с = 1,014; Н2О), чистота энантиомера: 97,4 % (в результате жидкостной хроматографии
под давлением).
Элементарный анализ и спектр подтверждают наличие указанного энантиомера.
Предлагаемое активное вещество можно переводить в ингаляционные препараты, примеры которых приводятся ниже.
Примеры препаратов:
(данные по содержанию ингредиентов указаны в весовых процентах)
Пример 2
Аэрозоли
Предлагаемое активное вещество
0,005
Собитантриолеат
0,1
Монофтортрихлорметан и дифтордихлорметан в соотношении 2:3
до 100.
Полученную путем перемешивания ингредиентов суспензию помещают в обычный
баллон с клапанным устройством и распылительной головкой. При каждом нажатии выделяется, например, 50 мкл суспензии. Активное вещество может содержаться, при необходимости, и в более высоких дозах (например 0,02 мас.%).
Вместо хлорсодержащих пропеллентов можно также использовать альтернативные
пропелленты, такие как 1,1,1,2-тетрафторэтан и/или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан.
2
BY 5265 C1
Пример 3
Ингаляционные порошки
Микронизированные порошки с размером частиц 0,5-7 мкм смешивают с микронизированной лактозой и подают, при необходимости, вместе с другими добавками в твердые
желатиновые капсулы. В каждую капсулу подают, например, 0,01 мг активного вещества
и 5 мг лактозы. Для ингаляции можно использовать стандартные ингаляторы.
Пример 4
Ингаляционные растворы
Можно также использовать жидкие растворы активного вещества, причем для получения аэрозоли можно использовать, например, устройство, описанное в международной
опубликованной заявке WO 91/14468. При каждом нажатии выделяется, например, 0,005 мг
активного вещества.
Лучшая биологическая активность предлагаемого L-(-)энантиомера по сравнению с рацематом подтверждается результатами опытов на наркотизированных собаках, результаты
представлены на приложенном рисунке.
На рисунке показано %-ное ингибирование вызванного ацетилхолином бронхоспазма в
зависимости от времени. При этом пунктирная линия показывает ингибирование при использовании бромида L-(-)-энантиомера(эндо,син)-(-)-3-(3-окси-1-оксо-2-фенилпропокси)8-метил-8-(1-метилэтил)-8-азониабицикло-[3.2.1]октана, а сплошная линия - ингибирование при использовании соответствующего рацемата. Вводят 5 мкг чистого L-(-)-энантиомера и, соответственно, 10 мкг рацемата. Чистый L-(-)энантиомер вводят пяти экспериментальным животным, а рацемат - семи экспериментальным животным.
Рисунок показывает, что ингибирование вызванного ацетилхолином бронхоспазма у
собаки достигает своего пика (приблизительно 55 %) через 10 минут после введения аэрозоли, содержащей предлагаемый L-(-)энантиомер бромида ипратропиума (см. сплошную
кривую), а через 60 минут уже достигается исходный уровень. При использовании того же
количества L-(-)энантиомера, содержащегося в исследуемом рацемате, через 10 минут
достигается 60 %-ное ингибирование, и только через 180 минут достигается исходный
уровень.
Согласно измеряемым периодам полураспада, продолжительность активности предлагаемого L-(-)-энантиомера приблизительно в 4 раза дольше продолжительности активности рацемата.
Предлагаемое активное вещество можно также использовать в комбинации с другими
лекарственными веществами, например β2-миметическими средствами, причем по сравнению с раздельным применением используемые дозы β2-миметических средств составляют 50-100 %.
В качестве примера можно назвать бамбутерол, битолтерол, карбутерол, кленбутерол,
фенотерол, формотерол, гексопреналин, ибутерол, пирбутерол, прокатерол, репротерол,
зальбутамол, зальметерол, зульфонтерол, тербуталин, тулобутерол, 1-(2-фтор-4-оксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутил-амино]этанол, эритро-5'-окси-8'-(1-окси2-изопропиламинобутил)-2Н-1,4-бензоксазин-3-(4Н)-он, 1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет.-бутиламино)-этанол, 1-(4-этоксикарбониламино-3-циан-5-фторфенил)2-(трет.-бутиламино)-этанол.
Возможны комбинации с ингаляционно применяемыми стероидами, такими как будезонид, беклометазон (или 17,21-дипропионат), дексаметазон-21-изоникотинат, флунизолид, а также с противоаллергическими средствами, такими как динатрийкромогликат,
недокромил, эпинастин. Эти вещества можно также использовать в равных или меньших
дозах, чем при их раздельном применении.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
120 Кб
Теги
by5265, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа