close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY5275

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 5275
(13) C1
(19)
7
(51) G 21G 4/08
(12)
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМПРЕПАРАТА С ТЕХНЕЦИЕМ-99М
(21) Номер заявки: a 19990578
(22) 1999.06.09
(46) 2003.06.30
(71) Заявитель: Шитиков Борис Демьянович (BY)
(72) Авторы: Шитиков Борис Демьянович;
Савушкин Игорь Александрович; Кудряшов Владимир Петрович; Гурко Ольга Брониславовна (BY)
(73) Патентообладатель: Шитиков Борис
Демьянович (BY)
(57)
1. Способ получения фармпрепарата с технецием-99м, включающий
облучение потоком нейтронов природной трехокиси молибдена до содержания молибдена-98 не менее 90 мас. %,
приготовление геля молибдата натрия из трехокиси молибдена путем растворения последней в концентрированном растворе гидроокиси натрия,
осаждение цирконий-молибденового геля путем добавления при перемешивании к
молибдату натрия хлористого цирконила и доведения рН до величины 6,3-6,8,
получение гель-матрицы и ее последующую промывку при перемешивании последовательно порциями воды объемом, утроенным от объема геля, затем дважды объемами
воды, равными объему геля, и, наконец, 0,8 %-ным водным раствором хлорида натрия
объемом, равным объему геля.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что промывку гель-матрицы начинают с ее обработки 50-70 мл 0,8-1,2 %-ного водного раствора перекиси водорода.
BY 5275 C1
(56)
BY 2397 C1, 1998.
RU 2056657 C1, 1996.
AU 364752/78 B1, 1980.
US 4280053 A, 1981.
Изобретение относится к технологии получения радиофармпрепаратов, а конкретно к производству радиофармпрепарата с технецием - 99м (99мТс), применяемого для диагностики заболеваний головного мозга, печени, почек и т.п.
Известны различные способы производства технеция-99м, заключающиеся в отделении его от молибдена-99, дочерним нуклидом которого является технеций-99м: хроматографический, экстракционный, сублимационный и гель-генераторный [1].
Например, в книге [2] стр. 80-82, приведен способ получения технеция-99м из облученного молибдена, который заключается в растворении щелочью молибденового ангидрида.
BY 5275 C1
Однако известный способ имеет существенный недостаток, заключающийся в загрязнении конечного продукта токсичными веществами, в большой доле ручного труда, что
затрудняет использование его в фармакологии.
Известен также способ получения технеция-99м из цирконий - молибденового геля по
[3], при осуществлении которого получают матрицу генератора технеция-99м, а затем по
мере наработки нуклида проводят элюирование целевого продукта водой или изотоническим раствором хлористого натрия. В результате технеций-99м вымывается в виде раствора пертехнетата, а молибден и цирконий остаются в нерастворенном состоянии в
составе матрицы. Выход технеция-99м при элюировании составляет в среднем 85 % от
активности загруженного в генератор молибдена-99.
Однако этот способ имеет существенные недостатки, заключающиеся в том, что технологический процесс получения матрицы генератора многостадийный, требует значительного времени, что приводит к потере короткоживущего технеция-99м. Кроме того,
для получения геля в этом способе используют нитрат цирконила, что создает опасность
попадания в конечный продукт нитратов и возможность их радиационного восстановления до токсичных нитритов.
Известно также техническое решение по [4], в котором способ получения фармпрерарата с технецием-99м заключается в приготовлении геля из облученной потоком нейтронов трехокиси молибдена путем растворения последней в концентрированном растворе
гидроокиси натрия, осаждения цирконий-молибденового геля добавлением при перемешивании к молибдату натрия хлористого цирконила и доведения рН до 1,5...7, в созревании геля и получении гель-матрицы с последующей наработкой в матрице технеция-99м и
в его отделении один раз в сутки растворением четырехокиси технеция в воде.
Однако и этот способ имеет существенный недостаток, приводящий к уменьшению
выхода фармпрепарата, заключающийся в том, что полученная по этому способу гельматрица имеет структуру, затрудняющую вымывание технеция-99м. Полученная гельматрица представляет собой нестехиометрическое соединение в основном с неизвестной
полимерной структурой, которая в значительной степени подвержена изменениям в зависимости от условий синтеза, что требует для улучшения характеристик генератора оптимизации всех стадий получения геля с точной регулировкой условий.
Из известных технических решений наиболее близким объектом к заявляемому является
"Способ получения фармпрепарата с технеция-99м", по [5], принятый авторами за прототип.
Принятый за прототип способ получения фармпрепарата с технецием-99м заключается в облучении потоком нейтронов природной трехокиси молибдена, в приготовлении геля из трехокиси молибдена путем растворения последней в концентрированном растворе
гидроокиси натрия, осаждения цирконий-молибденового геля добавлением при перемешивании к молибдату натрия хлористого цирконила и доведения рН до величины 6,3-6,8,
а после получения гель-матрицы ее промывают при перемешивании последовательно
порциями воды объемом, утроенным от объема геля, затем дважды объемами воды, равными объему геля, и, наконец, 0,8 %-ным раствором хлорида натрия в воде объемом, равным объему геля.
Однако принятый за прототип способ имеет существенный недостаток, заключающийся в недостаточном выходе фармпрепарата, так как при его осуществлении не используют все возможности для увеличения объемной активности технеция-99м в элюате. При
использовании способа, принятого за прототип, часть образовавшегося 99мTc(VII) в результате взаимодействия с продуктами радиолиза мишени (сольватированные электроны,
Н-атомы) подвергается восстановлению до 99мTc(IV). 99мTc(IV) образует окисел 99мТсО2,
который не вымывается из гель-матрицы при элюировании.
Задачей, решаемой изобретением, является увеличение выхода фармпрепарата путем
повышения удельной массовой активности исходного нуклида молибдена-99, усовершен-
2
BY 5275 C1
ствования технологии получения гель-матрицы и наработки в ней технеция-99м, путем
улучшения условий вымывания технеция-99м из матрицы.
Для решения поставленной задачи при осуществлении способа получения фармпрепарата с технецием-99м, заключающегося в облучении потоком нейтронов трехокиси молибдена, предварительно обогащенной до содержания молибдена-98 не менее 90 %, в
приготовлении геля из трехокиси молибдена путем растворения последней в концентрированном растворе гидроокиси натрия, осаждения цирконий-молибденового геля добавлением при перемешивании к молибдату натрия хлористого цирконила и доведения рН до
величины 6,3-6,8, а после получения гель-матрицы ее промывают при перемешивании последовательно порциями 0,8-1,2 %-ной перекиси водорода, равными объему геля, объемом воды, утроенным от объема геля, затем дважды объемами воды, равными объему
геля, и, наконец, 0,8 %-ным раствором хлорида натрия в воде объемом, равным объему
геля.
Отличительной особенностью заявляемого способа получения фармпрепарата является то, что природную трехокись молибдена предварительно обогащают до содержания
молибдена-98 не менее 90 % и в процессе приготовления геля из МоО3 его обрабатывают
водным раствором перекиси водорода.
Состав естественной смеси изотопов молибдена следующий: 92Мо - 14,8 %; 94Мо - 9,3 %;
95
Мо - 15,9 %; 96Мо - 16,7 %; 97Мо - 9,6 %; 98Мо - 24,1 %; 100Мо - 9,6 % [6], стр. 252,
табл. 16.9.
При использовании для приготовления радиофармпрепарата 99мТс технологии обработки геля с обогащением природной трехокиси молибдена до содержания молибдена-98
не менее 90 % значительно увеличивается активность полезного продукта. Использование
обогащенной мишени при прочих равных условиях облучения увеличивает активность
полученного 99Мо почти в три раза. Активность 99мТс, вымываемая из гель-генератора,
приготовленного из обогащенной мишени, также возрастает в три раза по сравнению с
активностью, получаемой из гель-генератора на основе необогащенной мишени. Кроме
того, количество циклов вымывания гель-генератора во втором случае возрастает на
треть.
Обогащение природной трехокиси молибдена производят любым из известных способов
[7,8], при этом обогащение до содержания молибдена-98 свыше 90 % экономически невыгодно и не приводит к существенному увеличению выхода фармпрепарата с технецием-99м.
Пример конкретного выполнения способа получения фармпрепарата с технецием-99м.
Навеску трехокиси молибдена, обогащенную по молибдену-98 до 90 %, массой 12 г
помещали в кварцевую ампулу и запаивали. Запаянную ампулу проверяли на герметичность путем погружения ее в воду. При отсутствии пузырьков в воде ампула считалась
герметичной. В случае негерметичной запайки готовили новую ампулу. Запаянную ампулу заворачивали в алюминиевую фольгу, помещали в алюминиевый блок-контейнер и облучали в (n, γ) - поле активной зоны реактора ВВР-М (г. Киев) потоком тепловых
нейтронов 5⋅1013 нейтр/см2с при жесткости спектра нейтронов 0,1 в течение 70 ч. Активность мишени на момент выгрузки из реактора составляла 219.0 ГБк. Доставка мишени на
технологический участок заняла 69 ч, активность мишени на момент доставки в лабораторию составила 106,2 ГБк.
После доставки на технологический участок облученную мишень подвергали химической переработке для приготовления цирконий-молибденового геля. Мишень помещали в
горячую камеру, где смонтирована установка для получения натрия пертехнетата. После
замера исходной активности производили ее вскрытие. Содержимое ампулы переносили в
загрузочное окно фильтратора, где находился концентрированный раствор едкого натра.
Содержащиеся в упаковке 12 г МоО3, облученные в потоке нейтронов 5⋅1013 нейтр/см2с в
течение 70 ч, растворяли в 36 мл 5М NaOH. К полученному раствору добавляли 4 мл НСl
1:1 (d = l,185), при этом рН раствора молибдата натрия после перемешивания становится
3
BY 5275 C1
равным 6,3-6,8. В раствор молибдата натрия при постоянном перемешивании для осаждения геля приливали раствор хлористого цирконила (24 г ZrOCl2 в 16 мл Н2О). В результате
образовывался Zr-Mo-гель сложного состава объемом примерно 50 мл. Окончательное созревание геля происходило при периодическом перемешивании (через каждые 15 мин в
течение 1 мин) в течение 2 часов с момента введения в раствор ZrOCl2. Затем производили
промывку геля последовательно порциями: 50-70 мл 0,8-1,2 %-ой перекиси водорода, 150
мл воды для инъекций, 50 мл воды для инъекций, 50 мл 0,8 %-ного раствора хлорида натрия в воде. Затем из гель-матрицы с помощью вакуума откачивали жидкую фазу. После
окончания формирования геля его промывали водой, при этом раствор образующегося натрия пертехнетата 99мТс отделялся от геля.
Первый полный смыв шел в отходы из-за высокой концентрации хлористого натрия.
После промывки матрицу сушили вакуумом в течение 30 мин, и на этом зарядка генератора заканчивалась. Затем гель выдерживали в течение суток, происходило вторичное накопление радионуклида 99мТс за счет распада изотопа 99Мо, достаточное для приготовления
фармпрепарата.
Технеций-99м, образующийся в гель-матрице, по реакции
99
MoO
−2
4
β


→
99m
TcO −4
отделяли раз в сутки путем заливки каждые сутки в гель-матрицу 50 мл воды для инъекций и элюирования этого же количества раствора пертехнетата натрия (технеция-99м) в
течение 10 дней.
Готовый фармпрепарат расфасовывали в завальцованные пенициллиновые флаконы и
направляли на стерилизацию. Ее проводили при температуре 110-120 °С в течение 20 мин.
Далее, после паспортизации и соответствующей требованиям упаковки, препарат был готов к употреблению. Из первой фасовки проводили анализ препарата согласно ВФС-421732-87.
Описанный выше генератор позволяет многократно получать короткоживущий изотоп
99м
Тс при распаде материнского изотопа 99Мо. По мере отделения 99мТс объемная активность получаемого препарата падает, когда она уже не отвечает требованиям ВФС-421732-87 (менее 74 МБк/мл или 2 мКи), процесс заканчивается.
В табл. 1 приведены характеристики гель-генераторов, полученные при облучении необогащенной и обогащенной по изотопу 98Мо мишеней потоком тепловых нейтронов,
равным Фт = 5⋅1013нейтр/(см2с), при жесткости спектра нейтронов γ = 0,1.
Таким образом, можно получить весьма высокую активность мишени из МоО3 при
различных режимах облучения, что приводит к высокой активности 99мТс в элюате.
При использовании при приготовлении радиофармпрепарата 99мТс технологии обработки геля с предварительной промывкой гель-матрицы 50-70 мл раствора 0,8-1,2 % перекиси водорода в структуру гель-матрицы включаются оксигруппы, которые окисляют
99м
Tc(IV) до 99мTc(VII), что позволяет увеличить выход 99мТс при элюировании целевого
продукта с радиофармпрепаратом 99мТс.
Экспериментально установлено, что при использовании большего количества перекиси водорода происходит образование "молибденовой сини" - низкоокислительных форм
молибдена, которые переходят в элюат радиофармпрепарата. Более низкое количество перекиси водорода (при концентрации менее 0,8 %) не дает максимального выхода 99мТс.
В табл. 2 представлены экспериментальные результаты по выходу технеций-99м в зависимости от объема перекиси водорода, используемой для промывки геля.
Из представленных в табл. 2 примеров следует, что оптимальным является объем перекиси
водорода для промывки 50-70 мл, где наблюдается максимальный выход 99мТс, а качество радиофармпрепарата соответствует требованиям фармстатьи (количество 99Мо < 0,2 %).
4
BY 5275 C1
Таблица 1
Стадия процесса
Облучение
мишени
Доставка
Приготовление геля
Элюация
Активность мишени(99Мо), ГБк
Обогащение мишени 98Мо, %
24
90
Параметр
Фт = 5 1013н⋅см-2⋅с-1
Т1 = 70 ч,
γ = 0,1
Т2 = 69 ч
Т3 = 3ч
219,0
669,9
106.2
324,4
102.7
314,3
Т4 = 23 ч
Элюация
Актив- Удельная активАктивУдельная акНомер цикВыход 99мТс, %
ность
ность 99мТс,
ность 99Мо, тивность 99мТс,
ла элюации
99
Мо, ГБк
МБк/мл
ГБк
МБк/мл
1
74
102.7
Первый смыв
314,3
Первый смыв
2
73
81,5
856.1
249.4
2560,0
3
63
64,7
664,0
197,9
1782.0
4
75
51,3
462.3
157,0
1648,6
5
78
40.7
427.5
124.6
1362.0
6
79
32,3
352,1
98,9
1928,0
7
80
25.7
283,4
78,5
877,2
8
86
20,4
228.0
62,3
743,2
9
88
16,2
192,2
49.4
600.3
10
88
12,8
156,3
39,2
478,4
11
88
10.2
124.1
31,1
363,8
12
88
24,7
301.2
13
88
19.6
239,0
14
88
15.6
189.7
15
88
12,3
150,5
16
88
9,8
119.6
17
88
7.8
94.8
18
88
6,2
75,2
Примечание: Фт - поток тепловых нейтронов, Т1 - время проведения i-той стадии процесса, γ - жесткость спектра нейтронов.
Таблица 2
№ опыта
1
2
3
4
7
8
Объем перекиси водорода для промывки геля, мл
0
40
50
60
70
80
5
99м
Тс
90
93
99
99
100
100
Выход в элюат, %
99
Мо
0,020
0,021
0,043
0,061
0,14
0,25
BY 5275 C1
В табл. 3 приведены результаты опытов по оптимизации концентрации перекиси водорода, используемой для промывки геля.
Таблица 3
№ примера
1
2
3
4
5
Концентрация перекиси водорода для промывки Zr-Mo геля
0,6
0,8
1
1,2
1,4
Выход 99мТс
92
95
100
100
100
Содержание 99Мо в элюате
(% от активности 99мТс)
0,020
0,021
0,048
0,094
0,29
Из представленных в табл. 3 примеров следует, что оптимальной является концентрация перекиси водорода для промывки 0,8-1,2 %, где наблюдается максимальный выход
99м
Тс, а качество радиофармпрепарата соответствует требованиям фармстатьи (количество
99
Мо<0,1 %). По требованиям фармакопейной статьи ВФС 42-1783-88 в фармпрепарате с
технецием-99м количество 99Мо не должно превышать величины 0,2 %.
Таким образом, в сравнении с прототипом, заявляемый способ получения фармпрепарата с технецием-99м обеспечивает получение высокой активности мишени из МоО3 при
различных режимах облучения, что приводит к высокой активности технеция-99м в элюате и одновременно обеспечивает увеличение выхода полезного продукта. Заявляемый
способ имеет также следующие технико-экономические преимущества:
исключается загрязнение целевого продукта посторонними примесями, что повышает
его качество как фармпрепарата, делает ненужным дополнительный контроль на примеси;
обеспечивается безопасность эксплуатации генератора технеция-99м за счет того, что
все операции по промывке полученного геля, а также корректировка рН геля, выполняются без извлечения гель-матрицы из генератора, дистанционно, с использованием имеющегося в прототипе оборудования.
Источники информации:
1. Генераторная технология получения технеция-99м (аналитический обзор). - Отчет
инв. № 1244 ИЯЭ АН БССР. - Мн., 1987, № гос. регистрации 0186-0062394.
2. Котегов К.В. и др. Технеций. - М.: Атомиздат, 1965.
3. Патент Австралии 515808, МПК G 21G 1/00, 1978.
4. Патент США 4280053, МПК G 21G 1/04, 1981.
5. Патент РБ 2397, МПК G 21G 4/08, 1998 (прототип).
6. Герасимов А.С., Зарицкая Т.С., Рудик А.П. Справочник по образованию нуклидов в
ядерных реакторах. - М.: Энергоатомиздат, 1989.
7. 4-th European Symposium on Radiopharmacy and Radiopharmaceuticals. Baden, Switherland, May 1-4, 1991. Develop of the technetium-99м production and industrial manufacture
method for radioactive diagnostic using and centralized extraction generators. G.I. Vereschagin,
V.M. Prasakov, M.A. Lebedev and other. Kurchatov Institute of Atomic Energy. - P. 77-78.
8. 5th International Symposium on the syntesis and application of isotopes and isotopic labeled compound. June 20-24, 1994. Progress in isotope separation. V.N. Prusakov, A.A. Sazykin.
Institute of molecular physic, Russian research Kurchatov Institute. - P. 1-8.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
6
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
1
Размер файла
150 Кб
Теги
патент, by5275
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа