close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY5479

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
7
(51) A 61K 31/136, 31/198,
(12)
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
(54)
31/282, 31/505,
31/664, 31/704, 35/14,
38/19, A 61P 35/00
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПРОГНОСТИЧЕСКИ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ
ВАРИАНТОВ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
(21) Номер заявки: a 19990396
(22) 1999.04.27
(46) 2003.09.30
(71) Заявитель: Лечебно-профилактическое учреждение "9-я городская клиническая больница" (BY)
BY 5479 C1
BY (11) 5479
(13) C1
(19)
(72) Авторы: Змачинский Владимир Арнольдович; Усс Анатолий Леонидович; Миланович Наталья Феодосьевна; Дзюба
Елена Владимировна; Скрягин Александр Егорович (BY)
(73) Патентообладатель: Лечебно-профилактическое учреждение "9-я городская
клиническая больница" (BY)
(57)
1. Способ лечения прогностически неблагоприятных форм рака молочной железы путем применения высокодозной полихимиотерапии, отличающийся тем, что пациенту
проводят однодневный курс полихимиотерапии по схеме FEC, после чего ежедневно подкожно вводят гранулоцитарный колониестимулирующий фактор в дозе 300 мкг/сутки до
восстановления кроветворения и прохождения нейтрофильного надира, затем осуществляют забор стволовых клеток периферической крови методом высокоскоростного лейкафереза большого объема, после этого проводят высокодозную полихимиотерапию, при
которой пациенту внутривенно вводят в первый день митоксантрон в дозе 45 мг/м2, во
второй и третий дни - циклофосфамид в дозе 60 мг/кг ежедневно и в четвертый день мелфалан в дозе 140 мг/м2, либо в первый, второй и третий дни вводят циклофосфамид в
дозе 1875 мг/м2 и цисплатин в дозе 55 мг/м2 ежедневно и в четвертый день - мелфалан в
дозе 140 мг/м2, и через шесть дней после начала полихимиотерапии осуществляют трансплантацию аутологичных стволовых клеток периферической крови путем струйного введения их через центральный венозный катетер.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что после забора стволовые клетки периферической крови сепарируют путем седиментации с использованием декстранов KES 6 % или
подиглюкина и замораживают в жидком азоте с использованием 10 % раствора диметилсульфоксида в качестве криопротектора.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что стволовые клетки размораживают на водяной бане при температуре 43 °С непосредственно перед введением пациенту.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что до начала лечения для профилактики кардиоплегии, острой правожелудочковой недостаточности и остановки сердца пациенту
проводят атропинизацию.
BY 5479 C1
(56)
Путырский Л.А. Рак молочной железы. Минск, Вышэйшая школа, 1998. - С. 77.
RU 2077268 C1, 1997.
RU 2012346 C1, 1994.
RU 2019170 C1, 1994.
Изобретение относится к медицине, в частности к способам лечения рака молочной
железы (РМЖ).
Известен способ лечения диссеминированных форм рака молочной железы, при котором разовые дозы химиопрепаратов растворяют в 40 мл физиологического раствора, смешивают с 150 мл одногруппной плазмы донора, инкубируют при 37-37,5 °С в течение 1 ч
и вводят внутривенно капельно 3 раза в неделю [1]. Недостаток этого способа в том, что
он эффективен только при химиочувствительных вариантах рака молочной железы.
Известен способ лечения рака молочной железы комбинированным методом, включающим короткий курс предоперационной лучевой терапии крупными фракциями и/или
неоадьювантную полихимиотерапию. После первого этапа лечения оценивают непосредственный эффект проведенного лечения по изменению контуров тени, уменьшению интенсивности тени опухолевого узла, динамики размера опухоли и при наличии хотя бы
одного из этих признаков опухоль признают чувствительной к проведенному методу лечения и в послеоперационном периоде продолжают лечение тем же методом, а при отсутствии всех признаков опухоль признают резистентной и в послеоперационном периоде
меняют лечение [2]. Недостаток этого способа в том, что он эффективен только при отсутствии отдаленных метастазов.
Известен способ лечения рака молочной железы с множественными метастазами с
помощью полихимиотерапевтического лечения стандартными дозами препаратов, не вызывающими аплазии кроветворной ткани (прототип) [3], [4]. Недостатком известного способа является то, что при наличии химиорезистентности результат лечения по этой
методике является неудовлетворительным. При применении даже самых эффективных
схем стандартной химиотерапии полной ремиссии удается достичь не более чем у 40 %
этой категории больных.
Задачей настоящего изобретения является создание такого способа, который бы позволил достигать полной ремиссии у больных с прогностически неблагоприятными формами рака молочной железы, при отсутствии каких-либо признаков активности опухолевого процесса в течение как минимум 4 недель после восстановления гемопоэза.
Поставленная задача решается за счет применения высоких доз химиопрепаратов с
последующей аутологичной трансплантацией стволовых гемопоэтических клеток (ТСГК),
которая осуществляется как трансплантация стволовых клеток периферической крови
(ТСКПК). Содержание в аутотрансплантате достаточного для восстановления гемопоэза
количества клеток-предшественников гемопоэза позволяет применять высокие дозы химиопрепаратов, органотоксичность которых будет снижена при проведении комплекса
профилактических мероприятий.
Способ осуществляется в два этапа следующим образом.
Вначале проводят отбор больных по следующим показаниям: наличие отдаленных метастазов; количество пораженных подмышечных лимфоузлов более 10; прогрессирование
заболевания после проведения стандартного комплекса лечения.
Критерии отбора больных: а) гистологическая верификация РМЖ; б) отсутствие поражения костного мозга на момент забора; в) статус Карновского >60 %; г) отсутствие выраженных изменений на ЭКГ и ЭхоКГ, фракция выброса > = 0,8; д) клиренс креатинина
> = 60 мл/мин; е) функциональные пробы легких без выраженных отклонений; ж) билирубин < = 2 мг %; з) возраст < 55 лет.
2
BY 5479 C1
Первым этапом является забор стволовых клеток периферической крови. Забор стволовых клеток периферической крови осуществляют с помощью сепаратора клеток крови
"Cobe Spectra" методом высокоскоростного лейкафереза большого объема, критериями
которого являются объем процессированной крови > 3,5 общих объемов крови пациента и
скорость процессирования крови > 100 мл/мин. Непосредственно перед забором СКПК
проводят режим мобилизации, состоящий из однодневного курса ПХТ по схеме FEC и последующего ежедневного введения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора
(Г-КСФ) в дозе 300 мкг в сутки.
Схема FEC
День
Препарат
Доза
Метод введения
применения
в/венно в течение 1 ч на 0,9 %
5-FU
1
600 мг/м2
раствора хлорида натрия
Эпирубицин
1
60 мг/м2
в/венно болюсно
в/венно в течение 1-2 ч в 5 %
Циклофосфамид
1
1200 мг/м2
растворе глюкозы
Лейкаферез начинается в день восстановления кроветворения сразу после прохождения нейтрофильного надира. После забора стволовые клетки периферической крови подвергают сепарации путем седиментации с использованием декстранов KES 6 % или
полиглюкина и замораживают в жидком азоте с использованием 10 % раствора диметилсульфоксида в качестве криопротектора.
На втором этапе проводится высокодозная полихимиотерапия по одной из следующих
схем.
Схема 1
День
Препарат
Доза
Метод введения
применения
Митоксантрон
-6
45 мг/м2
в/венно болюсно
Циклофосфамид
-5
60 мг/м2
в/венно в течение 1-2 ч в 5 %
-4
растворе глюкозы
2
Мелфалан
-2
140 мг/м
растворяется в прилагаемом
растворителе
в/венно медленно (> 30 мин)
Схема 2
День
Доза
Метод введения
применения
Кармустин
-7
450 мг/м2
в/венно со скоростью 5 мг/мин
2
Циклофосфамид
-6
1875 мг/м
в/венно в течение 1-2 ч в 5 %
-5
растворе глюкозы
-4
Цисплатин
-6
55 мг/м2
в/венно в течение 24 ч
-5
-4
Перед введением пациенту стволовые клетки периферической крови размораживают в
водяной бане при температуре 43 °С непосредственно перед трансплантацией и вводят
внутривенно струйно через центральный венозный катетер. С целью профилактики холодовой кардиоплегии, острой правожелудочковой недостаточности и остановки сердца
Препарат
3
BY 5479 C1
всем больным предварительно проводится антропинизация. Все компоненты крови перед
введением подвергаются гамма-облучению на установке ABL 437C "Bio International" в
дозе 30 Гр.
Предлагаемый способ лечения подтверждается следующими примерами.
Пример 1.
Больная Д., 47 лет.
Диагноз: Рак левой молочной железы рТ4bN2М0G2IIIb. Внутрикожные метастазы в
область послеоперационного рубца, множественные метастазы в кости.
Диагноз: Рак левой молочной железы pT4bN2M0G2IIIb; был поставлен больной Д. в
сентябре 1996 г. В октябре 1996 больной была проведена мастэктомия по Маддену. До и
после операции больная получила лучевую терапию на область молочной железы и зоны
регионального метастазирования. С декабря 1996 по июнь 1997 года больная получила
следующую адъювантную терапию: 8 инъекций золадекса, 3 курса ПХТ по схеме CMF. В
сентябре у больной зарегистрирован рецидив с метастазами в область послеоперационного рубца, множественными метастазами в кости. Больной была проведена стандартная
ПХТ по схеме: метотрексат 40 мг + 5-фторурацил 750 мг + циклофосфамид 600 мг. Эффекта получено не было. В сентябре 1997 года больная Д. поступила в отделение трансплантации костного мозга 9-й клинической больницы г. Минска, где был проверен режим
мобилизации FEC + Г-КСФ и забор стволовых клеток периферической крови. После чего
26.11.97 г. больной был проведен высокодозный курс полихимиотерапии с последующей
аутологичной трансплантацией СКПК. Посттрансплантационный период прошел без осложнений. Восстановление лейкоцитов до 1 × 109/л произошло на +8 день после ТКМ,
гранулоцитов до 0,5 × 109/л - на +8 день, тромбоцитов до 20 × 109 - на +7 день. На +14
день после трансплантации СКПК больная Д. была выписана в удовлетворительном состоянии. Зарегистрирована полная ремиссия, подтвержденная инструментальными методами исследований. Продолжительность ремиссии 6 месяцев.
Пример 2.
Больная П., 45 лет.
Диагноз: Рак левой молочной железы. Состояние после комплексного лечения. Прогрессирование процесса, множественые метастазы в кости скелета.
Раком молочной железы больная П. страдает с февраля 1995 года. После установления
диагноза ей было проведено следующее лечение: предоперационная лучевая терапия, операция Холстеда, послеоперационный курс лучевой терапии, 6 курсов CMF. В 1997 году
зарегистрирован рецидив со множественными метастазами в кости скелета. Было проведено лечение: 2 инъекции золадекса, лучевая терапия на левое подвздошно-крестцовое
сочленение в СОД 40 гр, 2 курса стандартной ПХТ по схеме FАС, но эффект не был достигнут. Поэтому в мае 1997 года больная была госпитализирована в ЦТКМ 9-й клинической больницы г. Минска, где был произведен протокол мобилизации периферических
стволовых клеток крови FEC-Г-КСФ и забор СКПК. Выполнено 3 сеанса лейкафереза.
Больную выписали в удовлетворительном состоянии. С 21.08.97 по 27.08.97 больной был
проведен курс высокодозной полихимиотерапии, а 28.08.97 была осуществлена трансплантация аутологичных СКПК. В посттрансплантационном периоде больной назначили
трансфузионую, антибактериальную и антивирусную терапию. Восстановление лейкоцитов до 1 × 109/л произошло на +10 день после ТКМ, гранулоцитов до 0,5 × 109/л - на +12
день, тромбоцитов до 20 × 109 - на +14 день.
По предлагаемому способу в период с августа 1997 по январь 1999 года проведено лечение 24 больным (табл. 1).
4
BY 5479 C1
Таблица 1
Характеристика больных, которым проведено лечение по предлагаемому способу
№ Код больп/п
ной
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
ДЛН
ГВМ
КНГ
БЛП
РЖВ
ТАП
ЩТС
ПИИ
ПЛН
КЛИ
ЛАВ
БЗП
РНП
ЖЕВ
ПЛГ
МОФ
КНК
ХТН
НЛИ
ЛВА
НЛА
РВИ
СТА
ДСЕ
Возраст
47
39
33
48
30
46
43
49
31
42
43
40
48
38
45
45
54
52
48
46
49
47
45
41
Данные по системе TNM на
момент постановки диагноза
Т
N
М
4
2
0
2
2
0
4
1
0
4
1
0
3
1
0
2
1
0
2
1
0
2
2
0
2
2
0
4
4
0
1
1
0
2
2
0
2
2
0
3
1
0
3
2
0
2
1
0
4
1
0
4
1
0
3
1
0
2
1
0
4
2
1
4
1
0
4
1
0
3
2
0
Степень дифференСторона
цировки опухоли
поражения
G
2
левая
2
правая
3
левая
2
правая
2
правая
3
правая
2
правая
2
левая
3
правая
3
левая
2
левая
2
правая
3
правая
2
левая
3
левая
3
левая
3
левая
3
правая
2
левая
2
правая
3
правил
2
левая
2
правая
3
правая
Показатели клеточности забранных стволовых гемопоэтических клеток представлены
в табл. 2, из которой следует, что клеточность забранных трансплантатов стволовых клеток периферической крови была достаточна для восстановления гемопоэза.
Таблица 2
Клеточность стволовых клеток периферической крови (СКПК)
Показатели клеточности трансплантатов
Среднее число ЯСК (ядросодержащие клетки, лейкоциты) × 108/кг
массы больного
Среднее число КОЕ-гм (колониеобразующие единицы гранулоцитарно-макрофагальных) × 104/кг массы больного
Среднее число мононуклеаров, × 108/кг массы больного
Среднее число CD34 + × 106/кг массы больного
СКПК
8,91 (4,41-15,10)
105,4 (4,00-238,0)
3,44 (1,40-6,20)
5,28 (2,63-13,00)
После проведенных ТСКПК у всех больных зарегистрировано восстановление гемопоэза.
5
BY 5479 C1
Скорость восстановления гемопоэза представлена в табл. 3.
Таблица 3
Скорость восстановления показателей кроветворения при трансплантации
стволовых клеток периферической крови
Гематологические показатели
Уровень лейкоцитов > 1,0 × 109/л
Уровень нейтрофилов > 0,5 × 109/л
Уровень тромбоцитов > 20 × 109/л
День после трансплантации
10,45 (8-13)
10,31 (8-13)
7,09 (0-14)
В табл. 4 предоставлены данные по трансфузионной терапии, которая проводилась
больным после трансплантации стволовых клеток периферической крови.
Таблица 4
Трансфузионная активность после трансплантации стволовых клеток
периферической крови
Трансфузионная среда
Тромбоцитарная масса
Эритроцитарная масса
Среднее число стандартных доз после
трансплантации
3,89 (1-6)
1,25 (0-4)
Как видно из таблицы, потребность в трансфузиях эритроцитарной массы была меньше, чем в тромбоцитарной массе.
Таким образом, заявляемый способ найдет широкое применение в клинической практике при лечении прогностически неблагоприятных вариантов лечения рака молочной
железы.
Источники информации:
1. Патент Российской Федерации 2012346 C1, МПК5 A 61К 35/78, 33/28.
2. Патент Российской Федерации 2077268 C1, МПК6 A 61В 6/00.
3. Путырский Л.А. Рак молочной железы. - Мн.: Вышейшая школа, 1998.
4. Bertheault - Cvitkovic F., Garbay J.R., Rouesse J. Breast Cancer, 1991.
Национальный центр интеллектуальной собственности.
220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
144 Кб
Теги
by5479, патент
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа