close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Патент BY5514

код для вставкиСкачать
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
РЕСПУБЛИКА БЕЛАРУСЬ
BY (11) 5514
(13) C1
(19)
7
(51) C 07D 221/10, 455/06
(12)
НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР
ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ
СОБСТВЕННОСТИ
ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗО[а]ХИНОЛИЗИНА И СПОСОБ
ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
(54)
(21) Номер заявки: 970409
(22) 1997.07.24
(46) 2003.09.30
(71) Заявитель: Государственное научное
учреждение "Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси" (BY)
(72) Авторы: Михальчук Александр Леонидович; Гулякевич Ольга Владимировна; Ахрем Афанасий Андреевич (BY)
(73) Патентообладатель: Государственное
научное учреждение "Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси" (BY)
(57)
1. Производные бензо[а]хинолизина общей формулы I
R1
N
R1
Z
R2
1
(I),
R3
где R - H или OCH3;
R2 - H или CH3;
R3 - COOCH3, COOC2H5 или CN;
Z - O или NH.
2. Способ получения соединений общей формулы I, заключающийся в том, что 1алкил-3,4-дигидроизохинолин общей формулы II
R1
N
R1
R2
1
BY 5514 C1
(II),
где R - H или OCH3;
R2 - H или CH3;
подвергают конденсации с соединением общей формулы III
COOR4
R3
3
(III),
NR5R6
где R - COOCH3, COOC2H5 или CN;
R4 - CH3 или C2H5;
R5, R6 - CH3, C2H5 или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены,
образуют пиперидиновый цикл;
BY 5514 C1
при повышенной температуре в присутствии, в случае необходимости, растворителя.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что конденсацию осуществляют при температуре 60-190 °С в течение 1,5-40 ч.
(56)
KAMETANI T. et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. - 1979. - № 5. - Р. 1211-1217.
KAMETANI T. et al. Heterocycles, 1977. - Vol. 6. - № 1. - Р. 37-41.
JP 57038780 A, 1982.
US 4108667, 1978.
SU 757534, 1980.
GB 2062630 A, 1981.
Изобретение относится к области органической химии, конкретно, к новым производным ряда бензо[а]хинолизина формулы I:
R1
N
R1
R2
3
Z
R3
где R1 - Н или ОСН3; R2 - Н или СН3; R - СООСН3, СООС2Н5 или CN; Z - О или NH,
которые предназначены в качестве интермедиатов синтеза конденсированных производных ряда бензо[а]хинолизина, а также к способу получения указанных соединений.
Целью настоящего изобретения являются производные бензо[а]хинолизина формулы
I, обладающие комплексом полезных свойств, а также технологически простой и экономически эффективный способ их получения из доступных химических субстратов: 1алкилзамещенных 3,4-дигидроизохинолинов II и 3-диалкиаминоакриловых(2-диалкиаминометиленмалоновый и 2-диалкиламинометиленциануксусный) эфиров III.
Поставленная цель решается новыми производными ряда бензо[а]хинолизина формулы I и способом их получения.
Трициклический бензо[а]хинолизиновый остов является ключевым структурным
фрагментом большого числа природных и синтетических, практически ценных соединений:
изохинолиновые алкалоиды, в частности, алкалоиды ипекакуана: эметин, тубилозин и
др.;
бербановые алкалоиды: берберин, тетрагидропальмитин, канадин, бхаратамин и др.;
8-азастероиды: дибензо[а,f]-, бензо[а]циклопентано[f]-, бензо[а]фуро[4,3-f]-, бензо[а]пирроло[4,3-f]хинолизины и многие др.
Заявляемые бензо[а]хинолизины являются ценными многоцелевыми субстратами синтеза известных и новых функционализированных и/или конденсированных производных
бензо[а]хинолизина, а также представляют интерес как потенциальные биологически активные вещества.
К настоящему времени разработано и внедрено в практику большое количество методов синтеза указанных соединений, однако разработка новых способов получения бензо[а]хинолизиновых производных продолжается, так как многие природные продукты
этого ряда ограниченно доступны и не могут удовлетворить потребности медицины, ветеринарии, биотехнологии в новых соединениях с заданным комплексом физико-химических и медико-биологических свойств за счет природных источников.
2
BY 5514 C1
Известные способы синтеза бензо[а]хинолизинов, основанные на наращивании (аннелировании) пиридинового цикла к бициклическому изохинолиновому остову, представляют три основные группы методов:
1) [2+4]-Циклоконденсации 3,4-дигидроизохинолинов и их производных с карбонильными, 1,3-дикарбонильными соединениями и их α,β-непредельными и енольными производными;
2) [3+3]-Циклоконденсации 1-метилзамещенных производных изохинолинов с енонами, 1,3-дикарбонильными соединениями и их енольными производными, а также 3галогензамещенными карбонильными соединениями и галоидангидридами ароматических
и алифатических карбоновых кислот;
3) различные би- и поликомпонентные, одно- и многостадийные процессы, основанные на превращениях изохинолинов в С- или N-функциональные производные, циклизуемые в целевые бензо[а]хинолизины.
Наиболее близкими к заявляемому способу являются методы, основанные [3+3] циклоконденсациях (2), среди которых можно выделить три основные группы:
а) реакции 1-функционализированных изохинолинов и их 3,4-дигидропроизводных с
α,β-непредельными карбонильными соединениями;
б) реакции 1-функционализированных изохинолинов и их 3,4-дигидропроизводных с
1,3-дикарбонильными, β-галогенкарбонильными или 1,3-дигалогеналифатическими производными;
в) реакции 1-алкилпроизводных изохинолинов и их 3,4-дигидропроизводных с галогенангидридами α,β-непредельных, гетероароматических или орто-галогензамещенных ароматических кислот и другие родственные реакции.
Ближайшим аналогом заявляемого способа является способ, основанный на [3+3]циклоконденсации (2а) 1-метил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолина с диэтил[α,γди(этоксикарбонил)]глутаконатом, приводящий к наращиванию пиридинового цикла к дигидроизохинолину [Kametani Т., Suzuki Y., Terasawa H., Ihаrа М. // J.Chem Soc. Perkin
Trans. 1. 1979, № 5, P. 2011-2017; Kametani Т., Terasawa H., Ihara M., Fukimoto K. // Heterocycles 1977, Vol. 6, № 1, P. 37-41].
В соответствии с изобретением предлагается способ получения производных бензо[а]хинолизина I, заключающийся в [3+3]-циклоконденсации 1-алкил-3,4-дигидроизохинолинов II с диалкиламиноакриловыми эфирами III:
COOR4
R1
N
R1
R1
R3
+
N
R1
Z
NR5R6
2
R2
R
R3
II/1-4
III/1-3
I/1-7
1
2
где R = H (I/1,3,5,6; II/1,3); R = ОСН3 (I/2,4,7; II/2,4); R = H (I/1,2,5-7; II/1,2);
R2 = CH3 (I/3,4; II/3,4); R3 = COOR4 (I/1-4,6; III/1-3); R3 = CN (I/5,7; III/3); R4 = CH3 (III/1,2);
R4 = C2H5 (III/3); R5 = R6 = CH3 (III/1); R5 = R6 = C2H5 (III/3); R5 + R6 = (CH2)5 (III/2).
Отличительной особенностью заявляемого способа является использование в качестве
аннелирующего агента 3-диалкиламинопроизводных акриловых эфиров III, что обеспечивает одностадийное присоединение трехуглеродной цепочки к алкилиминному фрагменту
1-алкил-3,4-дигидроизохинолинов с наращиванием пиридинового цикла и выходом к производным бензо[а]хинолизина I.
Заявляемый способ прост в исполнении, не требует сложного аппаратурного и технологического оформления, а ключевые реакционные субстраты (3,4-дигидроизохинолины,
β-аминоакрилаты) доступные соединения, используемые в современном органическом
синтезе.
1
3
BY 5514 C1
Общая методика: Смесь 1 экв. 1-алкил-3,4-дигидроизохинолина II и 1,1-1,3 экв. диалкиламиноакрилового эфира III нагревают в подходящем растворителе или в отсутствие
растворителя при температуре 60-190 °С в течение 1,5-40 ч. Затем реакционную смесь
упаривают, остаток подвергают флэш-хроматографии. Из собранных элюатов выделяют
целевое производное бензо[а]хинолизина I.
Для лучшего понимания сущности заявляемого способа приводятся примеры конкретного выполнения, не ограничивающие объема изобретения.
Пример 1.
4Н-3-Метоксикарбонил-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-4-он (I/1).
Смесь 1,1 г (7,5 ммоль) 3,4-дигидроизохинолина (II/1) и 1,5 г (8,0 ммоль) диметиламинометиленмалоната (III/1) в 3 мл ДМФ нагревают при температуре 150-160 °С в течение
6,5 ч в атмосфере аргона. Затем реакционную смесь упаривают, остаток подвергают
флэш-хроматографии на 10 г силикагеля 5/40 µ, элюируют хлороформом. Из собранных
элюатов выделяют 1,48 г (77,5 %) бензо[а]хинолизина (I/1).
Другие примеры конкретного выполнения представлены в таблице 1. В таблицах 2, 3
приведены физико-химические характеристики вновь полученных производных бензо[а]хинолизина I.
4
5
1
2
3
4
5
6
7
I/
Температуры плавления, молекулярные ионы и данные элементного анализа бензо[а]хинолизинов I/1-7
Найдено, ( %)
Вычислено, ( %)
Т.пл., ( °С)
Брутто-формула
[M]+
С
Н
N
С
Н
N
169-169,5
70,35
4,92
5,24
C15H13NO3
70,58
5,13
5,49
255
222-224
64,54
5,28
4,23
C17H17NO5
64,75
5,43
4,44
315
146,5-148
71,44
5,49
5,27
C16H15NO3
71,36
5,61
5,20
269
203-206
65,43
5,69
4,11
C18H19NO5
65,64
5,81
4,25
326
317,5-319 (разл.)
79,31
4,62
12,99
C14H10N2O
79,26
4,75
13,20
212
288-292 (разл.)
71,49
5,78
10,35
C16H16N2O2
71,62
6,01
10,49
268
209,5-205,5
67,96
5,08
9,78
C16H14N2O3
68,08
5,00
9,92
282
Субстраты
Температура,
Выход, (%)
Время, ч
Аминоакрилат Растворитель
Азометин (II)
°С
(III)
1
2
3
4
5
6
7
8
1
1
ДМФ
150-160
6,5
77,5
1
1
1
толуол
кипячение
21
71
2
1
ДМФ
150-160
4,5
69,1
2
2
1
АсОН
кипячение
14
58,2
3
2
ДМФ
180
13,5
73,5
3
3
1
170-190
1,5
51,4
4
4
2
ДМФ
180
19
71,6
1
3
EtOH
кипячение
40
29,3
5
1
3
ДМФ
150-160
9
38,1
1
3
EtOH
кипячение
40
25,2
6
1
3
ДМФ
150-160
9
13
7
2
3
ДМФ
160-180
6
33,7
Примечание: а - хроматографическое разделение; б - флэш-хроматография; ДМФ – диметилформамид
№ Соединения
п/п
I
Описание примеров выполнения заявляемого способа
Условия выполнения
255,57
315,33
269,30
329,36
212,17
268,31
282,30
Мол. вес.
Таблица 2
9
а
б
б
б
б
б
б
а
а
а
а
а
Примечания
Таблица 1
BY 5514 C1
263.1(3.96), 370(4.20)
382.8(4.43)
260.8(4.40), 307.7(4.11),
371.2(4.37)
246.9(4.15), 385.4(4.31)
263.1(4.11), 356.9(4.31)
265.4(3.89), 355.8(4.43)
248.1(4.04), 385(4.34),
397.7(4.34)
1722, 1634, 1569, 1146, 769
1727, 1638, 1611, 1550, 1514,
1375, 1282, 1263, 1120, 809,
791
1725, 1611, 1530, 1482, 1225
1737, 1640, 1610, 1508, 1279,
1218, 1156, 1138, 795
1660-1630, 1580, 1555, 1470,
1325, 772
1689, 1643, 1585, 1530, 1325,
1215-1190, 1082
2230, 1664, 1612, 1560, 1518,
1376, 1288, 1260, 1230, 1082
1
2
3
4
5
6
7
УФ спектр, λ, нм, lg ε, (ЕtOН)
3
ИК спектр, ν, см-1, КВr
2
I/...
1
Таблица 3
ПМР спектр, δ, м.д., J, Гц (CDCl3)
4
7
3.01 (2Н, t, C H2, 6.5); 3.94 (3Н, s, C3COOMe); 4.36 (2Н, t, C6H2,
6.5); 6.77 (1H, d, С1Н, 8.0); 7.32 (1Н, d, С8Н, 8.0); 7.48 (1H, t, C10H,
8.0); 8.25 (1H, d, C2H, 8.0).
2.94 (2Н, t, С7Н2, 6.0); 3.93 (3Н, s, С3СООМе); 3.97 (6Н, s, С9ОМе,
С10ОМе); 4.33 (2Н, t, С6Н2, 6.0); 6.63 (1H, d, С1Н, 8.0), 6.77 (1H, s,
С8Н); 7.20 (1H, s, С11Н); 8.24 (1H, d, C2H, 8.0)
2.42 (3Н, s, С1Ме); 2.90 (2Н, t, C7H2, 6.0), 3.94 (3Н, s, С3СООМе);
4.26 (2Н, t, С6Н2, 6.5); 7.28-7.48 (3Н, m, С8Н, С9Н, С10Н); 7.68 (1Н,
d, С11Н, 7.5), 8.16 (1H, s, C2H)
2.46 (3Н, s, C1Me); 2.85 (2Н, t, C7H2, 6.0); 3.92 (3Н, s, C3COOMe);
3.94 (3Н, s, С9ОМе); 3.97 (3Н, s, С10ОМе); 4.25 (2Н, t, С6Н2, 6.0);
6.82 (1Н, s, С8Н); 7.20 (1Н, s, С11Н); 8.17 (1H, s, C2H)
3.22 (2Н, t, С7Н2, 6.5); 4.25 (2Н, t, С6Н2, 6.5); 7.26 (1H, d, С1Н, 8.0);
7.39 (1Н, d, С8Н, 8.0); 7.46 (1Н, t, С9Н, 8.0); 7.54 (1Н, t, C10H, 8.0);
7.81 (1H, d, С4Н, 8.0); 8.61 (1H, d, C2H, 8.0)
1.44 (3Н, t, С3СООСН2СН3, 7.0); 3.31 (2Н, t, C7H2, 6.0); 4.47 (2Н, q,
С3СООСН2СН3, 7.0); 4.54 (2Н, t, С6Н2, 6.0); 7.31 (1H, d, C1H, 8.0);
7.43 (1Н, d, С8Н, 7.5); 7.48 (1H, t, С9Н, 7.5); 7.60 (1H, t, C10H, 2.5);
7.79 (1Н, d, С11Н, 7.5); 8.60 (1Н, d, С2Н, 8.0); 9.32 (1Н, s.b., NH)
2.98 (2Н, t, С7Н2, 6.5); 3.96 и 3.98 (3Н и 3Н, 2s, C9OMe, С10ОМе);
4.31 (2Н, t, С6Н2, 6.5); 6.64 (1H, d, C1H, 8.0); 6.78 (1Н, s, С8Н); 7.16
(1H, s, С11Н); 7.82 (1H, d, C2H, 8.0)
Спектральные характеристики бензо[а]хинолизинов I/1-7
BY 5514 C1
Национальный центр интеллектуальной собственности.
, г. Минск, лу. Козлова , 20.
220034
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
243 Кб
Теги
патент, by5514
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа